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Timbro Approvato Verde

Beriplast p, combi set 0,5 ml, 1 ml, 3 ml polveri e solventi per
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA DEL FARMACO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

BERIPLAST P, COMBI SET 0,5 ML, 1 ML, 3 ML POLVERI E SOLVENTI PER ADESIVO TISSUTALE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Composizione qualitativa

Combi–Set I

Principi attivi:

Fibrinogeno umano, fattore XIII della coagulazione (umano), aprotinina (bovina)

Combi–Set II

Principi attivi:

Trombina umana, calcio cloruro

Composizione quantitativa

Combi–Set Iper 1 ml
Flaconcino 1 – Concentrato di Fibrinogeno:
totale sostanza secca174 mg
fibrinogeno (frazione proteica del plasma umano)90 mg
fattore XIII della coagulazione (frazione proteica del plasma umano)60 UI
Flaconcino 2 – Soluzione di Aprotinina:
volume1,0 ml
aprotinina da polmone bovino1.000 KIU*
corrispondenti a: 0,56 PEU**

* KIU = Unità di Inattivatore della Callicreina

** PEU = Unità della Farmacopea Europea (1 PEU = 1800 KIU)

Combi–Set IIper 1 ml
Flaconcino 3 – Trombina:
totale sostanza secca7,6 mg
con attività di trombina, frazione proteica del plasma umano500 UI
Flaconcino 4 – soluzione di Calcio Cloruro:
Volume1,0 ml
calcio cloruro diidrato5,9 mg

Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Polvere e solvente per adesivo tissutale.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento di supporto dove le tecniche chirurgiche standard siano insufficienti:

• per il miglioramento dell’emostasi (incluso in caso di trattamento endoscopico dell’ulcera gastroduodenale emorragica).

• come colla tissutale per supportare l’adesione/sigillamento tissutale o come supporto alla sutura.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

L’impiego di Beriplast è limitato a medici esperti e/o chirurghi.

Posologia:

Il volume di Beriplast da applicare e la frequenza di applicazione devono sempre essere stabiliti in base alle effettive necessità cliniche del paziente.

La dose da applicare dipende da alcune variabili, tra le quali figurano – anche se non esclusivamente – il tipo di intervento chirurgico, l’estensione della superficie da trattare e la modalità di applicazione prevista, ed il numero delle applicazioni.

L’applicazione del prodotto deve sempre essere decisa caso per caso dal medico curante. Nel corso di sperimentazioni cliniche è risultato che le dosi singole di Beriplast utilizzate si attestavano in un ambito di dosaggio compreso fra 0,5 e 4 ml. Per taluni interventi (ad esempio in presenza di traumi a carico del fegato, o per sigillare aree ustionate estese) potevano essere richieste dosi superiori (pari o superiori a 10 ml).

Il volume iniziale di prodotto da applicare in una determinata zona corporea o in una determinata area deve essere sufficiente a ricoprire l’intera superficie che necessita di questo trattamento. Se necessario, l’applicazione può essere ripetuta.

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l’efficacia di Beriplast nei bambini ed adolescenti non è stata ancora stabilita attraverso studi clinici controllati.

Modo di somministrazione:

Per impiego epilesionale.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Le soluzioni ricostituite (dei flaconcini 1 e 3) devono essere applicate localmente sulla superficie tessutale (in successione o in combinazione). A differenza di quanto avviene con altre sostanze ad azione emostatica, che devono essere rimosse una volta conseguita l’emostasi, Beriplast viene lasciato in situ, in quanto viene degradato nel corso del normale processo fisiologico di lisi del coagulo.

Prima di applicare Beriplast provvedere ad asciugare quanto più possibile la superficie della ferita mediante tecniche standard (ad esempio, l’applicazione intermittente di impacchi, tamponi, uso di dispositivi di aspirazione).

Beriplast deve essere ricostituito e somministrato soltanto in base alle istruzioni e con i dispositivi previsti con questo prodotto. Vedere paragrafo 6.6 per istruzioni più dettagliate.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Beriplast non deve essere impiegato per via intravasale.

Emorragie arteriose e gravi emorragie venose.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Solo per applicazione epilesionale. Non impiegare per via intravasale.

Se la preparazione viene inavvertitamente somministrata per via intravasale possono insorgere complicanze tromboemboliche che possono mettere in pericolo la vita.

Prima della somministrazione di Beriplast occorre prestare attenzione al fatto che le zone corporee al di fuori dell’area interessata all’applicazione siano sufficientemente protette (coperte) per prevenire un’adesione tissutale in siti dove ciò non è desiderato.

Come per qualsiasi prodotto proteico, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I segni di reazioni di ipersensibilità comprendono orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. Se si verificano questi sintomi, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.

Beriplast contiene una proteina bovina (aprotinina). Anche in caso di una ristretta applicazione locale, vi è il rischio di reazioni anafilattiche, legato alla presenza di aprotinina bovina. Il rischio sembra più elevato in caso di una precedente esposizione, anche se è stata ben tollerata. Pertanto, qualsiasi uso di aprotinina o di prodotti contenenti aprotinina deve essere documentato nel registro dei pazienti.

In caso di shock, deve essere attuato il trattamento medico standard per lo shock.

Avvertenza specifica per l’iniezione locale:

La somministrazione di Beriplast nel trattamento endoscopico dei sanguinamenti gastrointestinali può causare danni ai tessuti, tali lesioni tessutali possono determinare la formazione di ematomi intramurali, i cui sintomi possono consistere nell’insorgenza di dolori addominali, nausea o vomito entro 1–3 giorni dal trattamento endoscopico. La letteratura specialistica riporta singoli casi di pazienti nei quali, a seguito di ematomi intramurali a carico della parete duodenale, è insorta pancreatite, patologia che comunque richiede accurata diagnosi differenziale.

Sicurezza virale:

Le misure standard per prevenire infezioni conseguenti all’uso di prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori di infezione e l’adozione di procedure di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Ciò nonostante, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Tale concetto si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV). Le misure adottate possono essere di limitato valore verso virus non–capsulati quali il virus dell’epatite A e il parvovirus B19.

Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata produzione di globuli rossi (per esempio anemia emolitica).

Si raccomanda vivamente che ogni volta che Beriplast è somministrato a un paziente sia registrato il nome e il numero di lotto del prodotto allo scopo di mantenere una correlazione tra il paziente ed il lotto del prodotto.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con altri prodotti. Similmente a quanto avviene con altri prodotti paragonabili o con soluzioni di trombina, Beriplast può essere denaturato se esposto a soluzioni contenenti alcoli, ioduri o metalli pesanti (ad es. soluzioni antisettiche). Le suddette sostanze devono essere quanto più possibile rimosse prima di applicare Beriplast.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza e allattamento al seno:

La sicurezza degli adesivi/emostatici a base di fibrina per l’uso in donne durante la gravidanza o durante l’allattamento al seno non è stata stabilita in studi clinici controllati. Gli studi sperimentali disponibili condotti sull’animale sono insufficienti a stabilire la sicurezza del prodotto nei riguardi di riproduzione, sviluppo dell’embrione e del feto, decorso della gravidanza e sviluppo peri– e post–natale.

Esistono soltanto limitate esperienze in merito all’impiego di Beriplast in donne in stato di gravidanza. Perciò il medicinale deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza e donne che allattano solo se chiaramente indicato.

Fertilità:

Non sono disponibili dati sulla fertilità.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non pertinente.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Vengono utilizzate le seguenti categorie standard di frequenza: molto comune ≥1/10; comune ≥1/100 e <1/10; non comune ≥1/1.000 e <1/100; raro ≥1/10.000 e <1/1.000; molto raro <1/10.000.

Disturbi gastrointestinali:

La somministrazione nel trattamento endoscopico del sanguinamento gastrointestinale può causare danno tissutale, che può portare alla formazione di ematoma intramurale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie vascolari:

L’iniezione intravascolare accidentale potrebbe portare ad eventi tromboembolici e DIC, con il rischio di reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario:

Ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, bruciore e dolore nel sito di applicazione, broncospasmo, brividi, vampate, orticaria generalizzata, mal di testa, eruzioni cutanee, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di oppressione al petto, formicolio, vomito, dispnea) può verificarsi in rari casi in pazienti trattati con sigillanti/emostatici a base di fibrina. In casi isolati, queste reazioni sono sfociate in gravi anafilassi. Tali reazioni possono essere riscontrate in particolare, se il preparato viene applicato ripetutamente, o somministrato a pazienti notoriamente ipersensibili all’aprotinina (vedere paragrafo 4.4) o ad altri componenti del prodotto.

Anticorpi contro i componenti dei prodotti sigillanti/emostatici a base di fibrina possono formarsi raramente.

Per informazioni sulla sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4.

Segnalazione di sospette reazioni avverse:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: emostatici locali. Codice ATC: B02BC.

Il sistema di adesione fibrinica avvia l’ultima fase del processo fisiologico della coagulazione del sangue. La conversione del fibrinogeno in fibrina si verifica attraverso la scissione del fibrinogeno in monomeri di fibrina e fibrinopeptidi. I monomeri di fibrina si aggregano formando un coagulo di fibrina. Il fattore XIIIa, che è attivato dalla trombina a partire dal fattore XIII, crea legami crociati con la fibrina. Gli ioni di calcio sono necessari sia per la conversione del fibrinogeno che per la reticolazione della fibrina.

Con il progredire della guarigione delle ferite, è indotta dalla plasmina un’aumentata attività fibrinolitica e viene avviata la decomposizione della fibrina a prodotti di degradazione della fibrina.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Beriplast è inteso solo per impiego epilesionale. La somministrazione intravascolare è controindicata e pertanto non sono stati condotti studi di farmacocinetica intravascolare nell’uomo.

Gli adesivi/emostatici a base di fibrina sono metabolizzati nello stesso modo della fibrina endogena attraverso fibrinolisi e fagocitosi.

Beriplast si applica solo localmente e pertanto è immediatamente disponibile.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Studi di tossicità in dose singola non hanno evidenziato particolari pericoli per l’uomo al di là delle informazioni riportate in altre parti del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Per la sua natura come pure per lo speciale metodo di applicazione non sono stati condotti studi di genotossicità o cancerogenicità.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Combi–Set I

Flaconcino 1 – polvere:

albumina umana; L–arginina cloridrato; L–isoleucina; sodio cloruro; sodio citrato diidrato; sodio L–glutammato monoidrato.

Flaconcino 2 – solvente:

sodio cloruro; acqua per preparazioni iniettabili.

Combi–Set II

Flaconcino 3 – polvere:

sodio cloruro; sodio citrato diidrato.

Flaconcino 4 – solvente:

acqua per preparazioni iniettabili.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Beriplast non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.

La stabilità è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (fino ad un massimo di +25 °C), comunque, dal punto di vista microbiologico, sebbene il metodo di ricostituzione escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigo (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno in modo da proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Contenitori primari

Flaconcini per preparazioni iniettabili:

Flaconcini di vetro incolore,

– Tipo I, conforme alla Farmacopea Europea per il Concentrato di Fibrinogeno da 0,5 ed 1 ml, per la Soluzione di Aprotinina, di Trombina e di Cloruro di Calcio

– Tipo II, conforme alla Farmacopea Europea per il Concentrato di Fibrinogeno da 3 ml, ognuno chiuso con tappo di gomma e ghiera in alluminio.

Presentazioni

Confezione per Beriplast P 0,5 ml

Combi–Set I per la preparazione della soluzione di fibrinogeno, consistente nei flaconcini 1 e 2 interconnessi da un dispositivo di trasferimento:

– Flaconcino 1, contenente polvere di fibrinogeno e fattore XIII della coagulazione

– Flaconcino 2, contenente soluzione di aprotinina

Combi–Set II per la preparazione della soluzione di trombina, consistente nei flaconcini 3 e 4 interconnessi da un dispositivo di trasferimento:

– Flaconcino 3, contenente polvere di trombina

– Flaconcino 4, contenente soluzione di calcio cloruro

Set per la applicazione, composto da:

– 2 siringhe per tubercolina, sterili, monouso

– kit di applicazione Pantaject

– 2 punte spray, sterili, monouso

– 4 cannule sterili, monouso

Confezione per Beriplast P 1 ml

Combi–Set I per la preparazione della soluzione di fibrinogeno, consistente nei flaconcini 1 e 2 connessi da un dispositivo di trasferimento:

– Flaconcino 1, contenente polvere di fibrinogeno e fattore XIII della coagulazione

– Flaconcino 2, contenente soluzione di aprotinina

Combi–Set II per la preparazione della soluzione di trombina, consistente nei flaconcini 3 e 4 connessi da un dispositivo di trasferimento:

– Flaconcino 3, contenente polvere di trombina

– Flaconcino 4, contenente soluzione di calcio cloruro

Set per la applicazione, composto da:

– 2 siringhe per tubercolina, sterili, monouso

– kit di applicazione Pantaject

– 2 punte spray, sterili, monouso

– 4 cannule sterili, monouso

Confezione per Beriplast P 3 ml

Combi–Set I per la preparazione della soluzione di fibrinogeno, consistente nei flaconcini 1 e 2 connessi da un dispositivo di trasferimento:

– Flaconcino 1, contenente polvere di fibrinogeno e fattore XIII della coagulazione

– Flaconcino 2, contenente soluzione di aprotinina

Combi–Set II per la preparazione della soluzione di trombina, consistente nei flaconcini 3 e 4 connessi da un dispositivo di trasferimento:

– Flaconcino 3, contenente polvere di trombina

– Flaconcino 4, contenente soluzione di calcio cloruro

Set per la applicazione, composto da:

– 2 siringhe da 3 ml sterili monouso

– kit di applicazione Pantaject

– 3 punte spray, sterili, monouso

– 4 cannule, sterili, monouso

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Beriplast non deve essere utilizzato dopo la data di scadenza indicata sia sulla confezione che sul contenitore. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o che presentano depositi. Le soluzioni ricostituite, prima della somministrazione, devono essere controllate visivamente al fine di notare l’eventuale presenza di particelle e decolorazione.

Preparazione e prelievo delle soluzioni (vedere le figure da 1 a 4 sul coperchio dell’imballaggio esterno):

– Prima della ricostituzione portare tutti i componenti di Beriplast a temperatura ambiente (non oltre +25 °C).

– Estrarre il supporto di cartone (contenente Combi–Set I e II) dall’imballaggio esterno e metterlo in posizione verticale.

– Non aprire il confezionamento sterile del blister e mantenere i Combi–Set I e II nel supporto di cartone.

– Ricostituire ciascun set separatamente.

– Esercitare una forte pressione sulla parte superiore dei Combi–Set mantenuti verticalmente in modo da determinare il trasferimento dei solventi dai rispettivi flaconcini (il 2 e il 4) nei flaconcini contenenti le polveri (l’1 e il 3 rispettivamente).

– Per effetto del vuoto esistente all’interno dei flaconcini, il solvente viene aspirato attraverso il dispositivo di trasferimento (vedere fig. 1).

– Successivamente lasciare riposare a temperatura ambiente. Il processo di ricostituzione si completa, al massimo, nell’arco di 5–10 minuti. Si otterrà una soluzione chiara e leggermente opalescente. Eventuali bolle d’aria possono fare apparire torbida la soluzione viscosa, ma questo intorbidamento non interferisce con l’efficacia o non ne compromette l’impiego.

– Annotare la data e l’ora della ricostituzione nello spazio libero disponibile sul lato destro del supporto di cartone.

– Accertarsi che, dopo la ricostituzione, i Combi–Set I e II siano conservati in posizione verticale.

– Prima dell’uso, aprire a strappo la confezione sterile del blister (vedere fig. 2) ed estrarre i Combi–Set I e II in condizioni sterili. Disconnettere i flaconcini vuoti (rispettivamente il 2 e il 4) insieme al dispositivo di trasferimento (vedere fig. 3).

– Inclinare il flaconcino 1 (soluzione di fibrinogeno/contrassegno blu) e aspirarne il contenuto nella siringa contrassegnata in blu. Aspirare completamente il contenuto del flaconcino 3 (soluzione di trombina/contrassegno rosso) nella siringa contrassegnata in rosso (vedere fig. 4).

Utilizzare le soluzioni ricostituite immediatamente dopo l’aspirazione nelle siringhe.

Qualsiasi medicinale non utilizzato ed i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Applicazione:

Prima di applicare Beriplast provvedere ad asciugare quanto più possibile la superficie della ferita mediante tecniche standard (ad esempio, l’applicazione intermittente di impacchi, tamponi, uso di dispositivi di aspirazione).

Applicazione separata della soluzione di fibrinogeno e di trombina:

a) Applicare la soluzione di fibrinogeno sul distretto tissutale in cui si vuole ottenere l’effetto di adesione; immediatamente dopo trattare la stessa zona con la soluzione di trombina.

b) I tessuti che si vuole far aderire devono essere fissati in sede per alcuni minuti fino al raggiungimento di un provvisorio effetto adesivo.

Applicazione contemporanea con il kit Pantaject®:

Per applicare contemporaneamente le soluzioni di fibrinogeno e di trombina, è possibile impiegare il kit di applicazione.

Modo di impiego del kit di applicazione per Beriplast (si veda il diagramma riportato sul kit di applicazione):

Togliere gli aghi dalle siringhe riempite con la soluzione di fibrinogeno (marcata in blu) e con la soluzione di trombina (marcata in rosso).

(A) Inserire l’elemento ad Y (3) nell’attacco conico del porta–siringa (4).

(B) Fissare sull’elemento ad Y (3) le siringhe riempite con la soluzione di fibrinogeno (1/marcata in blu) e con la soluzione di trombina (2/marcata in rosso)

(C) Incastrare entrambe le siringhe nel porta–siringa (4).

(D) Connettere la piastrina di impugnatura (5) agli stantuffi delle siringhe in modo da prevenire inceppamenti degli stessi e da assicurarne lo scorrevole avanzamento.

(E) Infine, avvitare a fondo la punta per applicazione spray (6) o la cannula di applicazione (7) (entrambe corredate di raccordo Luer–Lock).

Per trattare ferite molto estese è possibile sia applicare a spruzzo la colla di fibrina, servendosi allo scopo delle punte per applicazione spray accluse alla confezione, sia usarla in combinazione con spugnette, ad esempio, di acido poliglicolico o di collagene.

Prima di usare il sistema sul sito della ferita, deve essere controllato che esso non abbia a bloccarsi. Non insistere a spingere gli stantuffi delle siringhe se questi, nella loro corsa, oppongono resistenza! Ogni interruzione nell’erogazione del prodotto, anche se di breve durata, può determinare il blocco della punta spray o della cannula di applicazione. Qualora ciò si verificasse, né la punta, né la cannula possono essere ulteriormente impiegate e devono essere sostituite. A questo scopo le confezioni di Beriplast da 0,5 ml e da 1 ml contengono 2 punte spray, mentre la confezione da 3 ml ne contiene 3; inoltre, ad ogni confezione sono accluse 4 cannule da applicazione smussate.

Esercitando una pressione uniforme sulla piastrina dell’impugnatura – come si fa per effettuare un’iniezione – la colla di fibrina viene irrorata dalla punta spray sotto forma di uno spruzzo simile ad un aerosol fine ed uniforme. La distanza migliore è di circa 10 cm. Sul tessuto da ricoprire si forma una sottile pellicola di colla di fibrina.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

CSL Behring GmbH – Emil–von–Behring–Str. 76, 35041 Marburg – Germania


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

0,5 ml polveri e solventi per adesivo tissutale polveri (1 e 3) + solventi (2 e 4) + set di ricostituzione ed applicazione – 035941018

1 ml polveri e solventi per adesivo tissutale polveri (1 e 3) + solventi (2 e 4) + set di ricostituzione ed applicazione – 035941020

3 ml polveri e solventi per adesivo tissutale polveri (1 e 3) + solventi (2 e 4) + set di ricostituzione ed applicazione – 035941032


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Prima Autorizzazione: 11 Maggio 2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

25 novembre 2013

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