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Ceftriaxone Winthrop
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina
CEFTRIAXONE WINTHROP
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina
Ceftriaxone Winthrop 250 mg / 2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare
Un flacone di polvere contiene:
Principio attivo: ceftriaxone bisodico 3,5 H2O 298,2 mg pari a ceftriaxone 250 mg;
Ceftriaxone Winthrop 500 mg / 2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare
Un flacone di polvere contiene:
Principio attivo: ceftriaxone bisodico 3,5 H2O 596,5 mg pari a ceftriaxone 500 mg;
Ceftriaxone Winthrop 1 g / 3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare
Un flacone di polvere contiene:
Principio attivo: ceftriaxone bisodico 3,5 H2O 1,193 g pari a ceftriaxone 1 g;
Ceftriaxone Winthrop 1 g / 10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso
Un flacone di polvere contiene:
Principio attivo:ceftriaxone bisodico 3,5 H2O 1,193 g pari a ceftriaxone 1 g;
Ceftriaxone Winthrop 2 g polvere per soluzione per infusione
Un flacone di polvere contiene:
Principio attivo:ceftriaxone bisodico 3,5 H2O 2,386 g pari a ceftriaxone 2 g.
Per gli eccipienti, vedere 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina
Polvere e solvente per soluzione iniettabile
Polvere per soluzione per infusione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina
Di uso elettivo e specifico in infezioni batteriche gravi di accertata o presunta origine da Gram-negativi "difficili" o da flora mista con presenza di Gram-negativi resistenti ai più comuni antibiotici.
In particolare il medicinale trova indicazione, nelle suddette infezioni, in pazienti defedati e/o immunodepressi.
Profilassi delle infezioni chirurgiche.
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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina
Non devono essere utilizzati diluenti contenenti calcio (ad es. soluzione di Ringer o di Hartmann) per ricostituire i flaconi di ceftriaxone o per diluire ulteriormente i flaconi ricostituite per la somministrazione ev, dato che può formarsi un precipitato. La precipitazione del ceftriaxone con il calcio può anche avvenire quando il ceftriaxone è mescolato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione ev.
Pertanto, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio non devono essere mescolate insieme o somministrate contemporaneamente (vedere sez. 4.3, 4.4 e 6.2).
Schema posologico generale
Adulti e bambini oltre 12 anni: la dose consigliata è di 1 g di Ceftriaxone Winthrop una volta al giorno (ogni 24 ore). Nei casi più gravi o in infezioni causate da microrganismi moderatamente sensibili, la dose può raggiungere i 4 g somministrati in un'unica soluzione.
Neonati (fino a 2 settimane): la dose giornaliera è di 20-50 mg/Kg di peso corporeo in monosomministrazione; a causa della immaturità dei loro sistemi enzimatici non bisognerebbe superare i 50 mg/Kg (vedere sez.4.4).
Bambini (da 3 settimane a 12 anni): la dose giornaliera può variare tra 20 e 80 mg/Kg. Per dosi endovenose pari o superiori a 50 mg/Kg si consiglia di utilizzare una perfusione della durata di almeno 30 minuti.
Per i bambini di peso superiore a 50 Kg andrà usato il dosaggio proprio degli adulti.
Anziani: lo schema posologico degli adulti non richiede modificazioni nel caso di pazienti anziani.
La durata della terapia è in funzione del decorso dell'infezione.
Come tutte le terapie a base di antibiotici, in generale la somministrazione di Ceftriaxone Winthrop va protratta per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramento o dopo la dimostrazione di completa eradicazione batterica.
Profilassi delle infezioni chirurgiche
Per la prevenzione delle infezioni post-operatorie verranno somministrati, in relazione a tipo e rischio di contaminazione dell'intervento, 1 g i.m. o 1-2 g e.v. in dose singola, un'ora prima dell'intervento.
Posologia in particolari condizioni
Insufficienza renale: in soggetti con clearance della creatinina maggiore di 10 ml/min la posologia resta inalterata. In caso di clearance della creatinina uguale o minore di 10 ml/min si può somministrare fino ad un massimo di 2 g una volta al giorno.
Insufficienza epatica: posologia normale.
Insufficienza renale ed epatica associate: controllare le concentrazioni plasmatiche del ceftriaxone.
Prematuri: dose massima 50 mg/Kg una volta al giorno.
Modo di somministrazione
Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica del prodotto dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25°C.
Possono variare nella colorazione da giallo pallido ad ambra in funzione della concentrazione e del periodo di conservazione; tale caratteristica non ha influenza sull'efficacia o sulle tollerabilità del farmaco.
Soluzione per uso intramuscolare
Per praticare l'iniezione intramuscolare, sciogliere Ceftriaxone Winthrop i.m. con l'apposito solvente (soluzione di lidocaina 1%) che è di 2 ml per Ceftriaxone Winthrop 250 mg e 500 mg, e di 3,5 ml per Ceftriaxone Winthrop 1 g: iniettare profondamente la soluzione estemporanea così ottenuta nel gluteo, alternando i glutei nelle successive iniezioni.
La soluzione di lidocaina non deve essere somministrata endovena.
Soluzione per uso endovenoso
Per praticare l'iniezione e.v., sciogliere Ceftriaxone Winthrop con l'apposito solvente (acqua per preparazioni iniettabili) che è di 10 ml per Ceftriaxone Winthrop 1 g, e iniettare direttamente in vena nel tempo di 2-4 minuti.
Soluzione per infusione
Per praticare la perfusione endovenosa sciogliere Ceftriaxone Winthrop in ragione di 2 g in 40 ml di liquido di perfusione privo di ioni di calcio (soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5% o al 10%, soluzione di levulosio al 5%, soluzione glucosata di destrano al 6%).
La perfusione avrà una durata di almeno 30 minuti.
Le soluzioni di Ceftriaxone Winthrop non dovrebbero essere mescolate in soluzioni contenenti altri farmaci antimicrobici o con soluzioni diluenti diverse da quelle sopra elencate per possibile incompatibilità.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina
Ceftriaxone Winthrop è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota agli antibiotici betalattamici. Ipersensibilità alle cefalosporine o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Nei pazienti ipersensibili alla penicillina deve essere presa in considerazione la possibilità di reazioni allergiche crociate.
Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia (ad esclusione dei neonati) il medicinale va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico.
I neonati iperbilirubinemici e i prematuri non devono essere trattati con ceftriaxone. Studi in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina.
Il ceftriaxone è inoltre controindicato nei:
• neonati prematuri fino a un’età corretta di 41 settimane (settimane di gestazione + settimane di vita);
• neonati a termine (fino a 28 giorni di età):
- con ittero o presenza di ipoalbuminemia o acidosi dato che queste sono condizioni nelle
quali la bilirubina potrebbe essere alterata
- se dovessero richiedere (o si pensa che possano richiedere) un trattamento ev con calcio o
con infusioni che contengono calcio a causa del rischio di precipitazione del ceftriaxone
con il calcio (vedere sez. 4.4, 4.8 e 6.2).
Quando si utilizza la lidocaina come solvente, se ne devono escludere le controindicazioni prima di somministrare l’iniezione intramuscolare di ceftriaxone.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina
Come con altre cefalosporine, non deve può essere escluso lo shock anafilattico, medicinale anche in presenza di un’accurata anamnesi del paziente.
Ogni grammo di ceftriaxone contiene 3,6 mmol di sodio. Da tenere in considerazione nei pazienti che osservano una dieta a basso contenuto di sodio.
Con l’uso di quasi tutti gli antibatterici compreso il Ceftriaxone Winthrop, è stata riportta diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da una lieve diarrea a una colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon anteriore provocando la crescita eccessiva di C. difficile.
C. difficile produce tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. I ceppi di C. difficile produttori di ipertossina provocano un aumento di morbidità e mortalità, poichè queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antibiotica e potrebbero richiedere una colectomia.
La CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea seguito dopo l’uso di antibiotici. E’ necessaria un’accurata anamnesi medica, poichè sono stati riportati casi di CDAD verificatisi dopo oltre 2 mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.
Se la CDAD è sospettata o confermata potrebbe essere necessario interrompere l’uso di antibiotici con direttamente in opposizione a C. difficile. A seconda delle indicazioni cliniche, devono essere istituiti una gestione adeguata dei liquidi e degli elettroliti, l’integrazione di proteine, il trattamento antibiotico di C. difficile e la valutazione chirurgica.
Come con altri agenti antibatterici, potrebbero verificarsi superinfezioni con microrganismi non sensibili.
Nelle ecografie della cistifellea sono state individuate ombre che sono state scambiate per calcioli biliari, in genere in seguito alla somministrazione di dosi superiori a quelle standard raccomandate. Queste ombre sono, tuttavia, precipitati di calcio-ceftriaxone, che scompaiono al termine o con la sospensione della terapia con Ceftriaxone Winthrop. Raramente questi risultati sono stati associati a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica.
Nei casi sintomatici l’interruzione del trattamento con Ceftriaxone Winthrop deve essere a discrezione del medico.
Ceftriaxone Winthrop viene eliminato per il 56% circa attraverso le urine e per il restante 44% attraverso la bile in forma microbiologicamente attiva. Nelle feci è presente prevalentemente in forma inattiva. In caso di ridotta funzionalità renale è eliminato in quota più elevata per via biliare, con le feci. Poiché anche in tale circostanza il tempo di emivita risulta solo leggermente aumentato, nella maggior parte dei casi non è necessario ridurre la posologia di Ceftriaxone Winthrop, a condizione che la funzionalità epatica sia normale. Solo in presenza di una gravissima insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 10 ml/min) la dose di mantenimento ogni 24 ore dovrà essere ridotta alla metà rispetto alla dose abituale.
Al pari di altre cefalosporine, è stato dimostrato che il ceftriaxone può parzialmente interferire con i siti di legame della bilirubina con l’albumina plasmatica. Le cefalosporine di terza generazione, come altre betalattamine, possono indurre resistenza microbica e tale evenienza è maggiore verso organismi opportunisti specialmente Enterobacteriaceae e Pseudomonas, in soggetti immunodepressi e probabilmente, associando tra loro più betalattamine.
Come per qualsiasi terapia antibiotica, in caso di trattamenti prolungati si dovranno effettuare regolari controlli della crasi ematica.
In casi estremamente rari, in pazienti trattati con dosi elevate, l’ultrasuonografia della cistifellea ha messo in evidenza reperti interpretabili come ispessimento della bile. Tale condizione è prontamente regredita all’interruzione o al termine della terapia. Anche se questi riscontri dovessero essere sintomatici, si raccomanda un trattamento puramente conservativo.
Sono state segnalate in corso di trattamento con cefalosporine, positività dei test di Coombs (talora false).
Prima di iniziare la terapia con ceftriaxone Winthrop, dovrebbe essere svolta un’indagine accurata per stabilire se il paziente ha manifestato in passato fenomeni di ipersensibilità alle cefalosporine, penicilline ed altri farmaci.
Il prodotto deve essere somministrato con cautela in pazienti allergici alla penicillina poiché sono descritti casi di ipersensibilità crociata fra penicilline e cefalosporine. A causa dell’immaturità delle funzioni organiche, i prematuri don dovrebbero essere trattati con dosi di Ceftrioaxone Winthrop superiori a 50/Kg/die.
Come per altri antibiotici l’impiego protratto può favorire lo sviluppo di batteri resistenti ed in caso di superinfezione occorre adottare le misure più appropriate.
Reazioni acute di ipersensibilità possono richiedere l'uso di adrenalina ed altre misure di emergenza. Le preparazioni contenenti lidocaina non devono essere somministrate per via endovenosa ed a pazienti allergici a questo anestetico locale.
Se si evidenziano segni di infezione, il microrganismo responsabile dovrebbe essere isolato ed una opportuna terapia, basata sui test di sensibilità, dovrebbe venire adottata.
Analisi su campioni raccolti prima dell'inizio della terapia dovrebbero venire effettuate per determinare la sensibilità a ceftriaxone del microrganismo responsabile. La terapia con Ceftriaxone Winthrop può essere comunque iniziata in attesa dei risultati di queste analisi, ed il trattamento dovrebbe comunque essere, se il caso, successivamente modificato secondo i risultati delle analisi. Prima di impiegare Ceftriaxone Winthrop in associazione ad altri antibiotici dovrebbero essere attentamente rilette le istruzioni per l'uso degli altri farmaci per conoscerne eventuali controindicazioni, avvertenze, precauzioni e reazioni indesiderate.
La funzionalità renale dovrebbe essere controllata attentamente.
Coliti pseudomembranose sono state riportate a seguito dell'uso di cefalosporine (o altri antibiotici a largo spettro); è importante considerare questa diagnosi in pazienti che manifestino diarrea dopo l'uso di antibiotico.
Interazioni con prodotti contenenti calcio
Sono stati descritti casi di reazione fatale con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni dei nati prematuri e dei neonati a termine di età inferiore ad 1 mese. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in differenti tempi diversi e e attraverso linee differentidi somministrazione endovenosa. tra i dati scientifici disponibili non esistono segnalazioni di precipitazioni intravascolari confermate nei pazienti, che non fossero neonati trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di precipitazione di calcio-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età.
Nei pazienti di qualsiasi età Ceftriaxone Winthrop non deve comunque essere miscelato o somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, anche attraverso diverse linee di infusione differenti o in differenti siti di infusione.
Tuttavia, nei pazienti di età di superiore a 28 giorni, ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza uno dopo l’altro, purchè vengano utilizzate linee di infusione in siti diversi oppure se tra un’infusione e l’altra, le linee di infusione vengono sostituite o lavate a fondo con una soluzione fisiologica salina per evitare precipitazioni. Nei pazienti che richiedono l’infusione continua con soluzioni per TNP contenenti calcio, gli operatori sanitari dover possono prendere in considerazione l’uso di trattamenti antibatterici alternativi, che non comportano un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è considerato necessario nei pazienti che necessitano di alimentazione continua, le soluzioni per TNP e ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, purchè attraverso linee di infusione diverse e in siti differenti. In alternativa, e possibile interrompere l’infusione di soluzione per TNP per il periodo di infusione di ceftriaxone, considerazione osservando l’accorgimento di lavare le linee di infusione tra una somministrazione e l’altra (vedere sez. 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2).
Nei pazienti trattati con ceftriaxone sono stati raramente osservati casi di pancreatite, forse dovuti a ostruzione biliare ostruzione biliare. La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare,terapie per esempio prima della terapia principale, di una malattia grave e della nutrizione parenterale totale. Non può essere escluso il ruolo scatenante o concomitante della precipitazione biliare correlata a Ceftriaxone Winthrop.
Nei casi di insufficienza renale ed epatica grave, il dosaggio deve essere ridotto in base alle raccomandazioni fornite.
La sicurezza e l’efficacia di Ceftriaxone Winthrop nei neonati e negli infanti e nei bambini sono statie stabilite per dosaggi descritti alla sez. 4.2.
Gli studi clinici hanno dimostrato che il ceftriaxone, come altre cefalosporine, può spostare la bilirubina dai siti di legame con l’albumina sierica.
Ceftriaxione Winthrop non deve essere usato nei neonati (in particolare quelli prematuri) a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina.
Durante il trattamento prolungato deve essere eseguita ad intervalli regolari la conta ematica completa.
Se lidocaina viene usata come diluente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate solo per iniezione intramuscolare.
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04.5 Interazioni - Inizio Pagina
La contemporanea somministrazione di alte dosi di Ceftriaxone Winthrop con diuretici ad elevata attività (es. furosemide) a forti dosaggi non ha sinora evidenziato disturbi della funzionalità renale. Non c'è alcuna evidenza che Ceftriaxone Winthrop aumenti la tossicità renale degli aminoglicosidi. L'ingestione di alcool successiva alla somministrazione di Ceftriaxone Winthrop non dà effetti simili a quelli del disulfiram; il ceftriaxone, infatti, non contiene il gruppo N-metiltiotetrazolico ritenuto responsabile sia della possibile intolleranza all'alcool sia delle manifestazioni emorragiche verificatesi con altre cefalosporine. L'eliminazione di Ceftriaxone Winthrop non è modificata dal probenecid.
In uno studio in vitro la combinazione di cloranfenicolo e ceftriaxone sono stati osservati effetti antagonisti.
E’ stato dimostrato in condizionji sperimentali sinergismo d’azione tra ceftriaxone e aminoglicosidi nei confronti di molti Gram –negativi. Il potenziamento di attività di tali associazioni, sebbene non sempre predicibile, dovrà essere tenuto in considerazione in tutte quelle infezioni gravi, resistenti ad altri trattamenti, dovute ad organismi quali Pseudomonas aeruginosa. A causa di incompatibilità fisiche i due farmaci vanno somministrati separatamente alle dosi raccomandate.
Sulla base dei rapporti presenti in letteratura, ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.
Ceftriaxone Winthrop non deve essere aggiunto a soluzioni che contengono calcio, quali le soluzioni Hartmann e Ringer (vedere sez. 4.3, 4.4 e 4.8).
Non utilizzare diluenti contenenti calcio come la soluzioni Ringer o la soluzione Hartmann, per ricostituire Ceftriaxone Winthrop fiale o per diluire ulteriormente una fiala ricostituita per somministrazione ev poichè può formarsi del precipitato.
La precipitazione di calcio –ceftriaxone può verificarsi anche quando Ceftriaxone Winthrop viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione ev.
Ceftriaxone Winthrop non deve essere somministrato contemporaneamente con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni continue contenenti calcio, come quelle usate per la nutrizione parenterale attraverso una linea a Y.
Tuttavia, nei pazienti che non siano ai neonati, Ceftriaxone Winthrop e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza, uno dopo l’altro, purchè tra un’infusione e l’altra le linee vengono lavate a fondo con un liquido compatibile. Studi invitro, utilizzato effettuati con plasma di adulti e plasma di neonati proveniente dal cordone ombelicale, hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di precipitati precipitazione di calcio –ceftriaxone..
In rari casi nei pazienti trattati con Ceftriaxone Winthrop il test di Coombs può produrre falsi positivi.ù
Ceftriaxone Winthrop come altri antibiotici può causare falsi positivi nei test per la galattosemia.
È stato dimostrato in condizioni sperimentali sinergismo d'azione tra Ceftriaxone Winthrop e aminoglicosidi nei confronti di molti germi Gram- negativi. Il potenziamento di attività di tali associazioni, sebbene non sempre predicibile, dovrà essere tenuto in considerazione in tutte quelle infezioni gravi, resistenti ad altri trattamenti, dovute ad organismi quali Pseudomonas aeruginosa. A causa di incompatibilità fisiche i due farmaci vanno somministrati separatamente alle dosi raccomandate.
Parimenti, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono produrre risultati falsi positivi. Per questo motivo la determinazione dei livelli di glucosio nelle urine durante la terapia con Ceftriaxone Winthrop deve essere effettuata in modo enzimatico.
Ceftriaxone può compromettere l’efficacia dei contraccettivi ormonali orali. conseguenza Durante il trattamento e nel mese successivo al trattamento è pertanto consigliabile adottare misure contraccettive supplementari (non ormonali).
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina
Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. La sua sicurezza durante la gravidanza umana non è stata stabilita. Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato alcuna prova di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità, né effetti negativi sulla fertilità maschile o femminile sul parto, o sviluppo perinatale e post-natale.
Nei primati non è stata osservata embriotossicità o teratogenicità.
Basse concentrazioni di ceftriaxone vengono escrete nel latte materno. Si deve pertanto procedere con cautela quando si somministra Ceftriaxone Winthrop a donne che allattano al seno.
Nelle donne in stato di gravidanza, durante l'allattamento e nella primissima infanzia, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina
Poichè talvolta Ceftriaxone Winthrop induce capogiri, la capacità di guidare veicolo e usare macchinari può essere compromessa.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina
Gli effetti indesiderati sono generalmente lievi e di breve durata.
Similmente a quanto avviene con altre cefalosporine, durante la terapia con Ceftriaxone Winthrop possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:
Effetti indesiderati sistemici
Disturbi gastrointestinali (circa il 2% dei casi): feci molli o diarrea, nausea, vomito, stomatite e glossite, raramente ispessimento della bile.
Alterazioni ematologiche (circa 2%): eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia.
Frequenza non nota: sono stati segnalati casi di agranulocitosi (< 500/mm³) la maggior parte dei quali dopo 10 giorni di trattamento e dopo dosi totali di 20 g o più.
Reazioni cutanee (circa 1%): esantema, dermatite allergica, prurito, orticaria, edema.
Frequenza non nota: sono stati segnalati casi di gravi reazioni avverse cutanee (eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica).
Altri effetti indesiderati rari: cefalea, vertigini e capogiri, precipitazione sintomatica di sali di calcio - ceftriaxone nella cistifellea,aumento degli enzimi epatici, glicosuria, ematuria, oliguria, aumento della creatinina sierica, micosi genitale, febbre, brividi, e reazioni anafilattiche o anafilattoidi come broncospasmi. La comparsa di shock anafilattico è estremamente rara e richiede immediate contromisure quali la somministrazione endovena di adrenalina seguita da un glucocorticoide.
Ceftriaxone non deve essere miscelato o somministrato in concomitanza con soluzioni o prodotti contenenti calcio, anche attraverso le linee di infusioni diverse.
Raramente sono state riportate reazioni avverse gravi, e in alcuni casi a esito fatale nei nati prematuri e nei neonati a termine (età <28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa.
Nei polmoni e nei reni verificata sono state osservate post-mortem precipitazioni di Sali di calcio-ceftriaxone.
L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è dovuto al loro ridotto volume plasmatico e alla più lunga emivita del ceftriaxone, gli rispetto agli adulti (vedere sez. 4.3, 4.4 e 5.2).
Possono svilupparsi superinfezioni causate da microorganismi non sensibili al ceftriaxone (candida, funghi o altri microorganismi resistenti). Un raro effetto indesiderato causato dall’infezione da Clostridium difficile in corso di trattamento con Ceftriaxone Winthrop è la colite pseudomembranosa. Pertanto nei pazienti che presentano diarrea in seguito all’uso di un agente antibatterico è necessario considerare la possibilità di sviluppo di questa patologia.
Sono sati segnalati casi molto rari di precipitazione renale, in particolare nei bambini di età superiore ai 3 anni e che erano stati trattati con elevate dosi giornaliere (es. ≥ 80 mg/Kg/die) o con dosi totali superiori a 10 grammi e che presentavano elevati fattori di rischio (per esempio restrizione di liquidi, allettati). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti disidratati o immobilizzati. Questo evento che può essere sintomatico o asintomatico, può provocare insufficienza renale e anuria ed è reversibile sospende con l’interruzione di Ceftriaxone Winthrop.
E’ stata riportata precipitazione di sali di calcio - ceftriaxone nella cistifellea in prevalenza nei in pazienti trattati con dosi superiori a quella standard raccomandata. Nei bambini gli studi prospettici hanno mostrato una incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa, che in alcuni studi è risultata superiore al 30%. L’incidenza sembra essere inferiore con l’infusione lenta (20-30 minuti). Questo effetto è in genere asintomatico, ma in rari casi le precipitazioni sono sate accompagnate da sintomi clinici, come dolore, nausea e vomito. In questi casi si raccomanda il trattamento sintomatico. Le precipitazioni sono generalmente reversibili dopo la sospensione di ceftriaxone.
Sono stati riportati casi isolati di pancreatite.
Sono stati segnalati disturbi della coagulazione come effetti indesiderati molto rari
Effetti indesiderati locali
In rari casi dopo la somministrazione e.v. si sono verificate reazioni flebitiche. Queste possono essere ridotte al minimo praticando un’iniezione lenta (2-4 minuti).
L'iniezione intramuscolare senza soluzione di lidocaina è dolorosa.
In soggetti predisposti possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità.
Influenza sui test diagnostici
Nei pazienti trattati con Ceftriaxone Winthrop il test di Coombs può raramente produrre risultati falsi positivi.. Come altri antibiotici Ceftriaxone Winthrop può produrre risultati falsi positivi nei test per la galattosemia.
Parimenti, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono produrre risultati falsi positivi. Per questo motivo la determinazione dei livelli di glucosio nelle urine, durante la terapia con Ceftriaxone Winthrop, deve essere fatta in modo enzimatico.
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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina
In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotta mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina
Categoria farmacoterapeutica: antibatterico betalattamico per uso sistemico.
Codice ATC: J01DD04
Il ceftriaxone eserciata la sua azione antibatterica tramite il blocco di enzimi batterici specifici (PBP) deputati alla sintesi della parete cellulare.
Il ceftriaxone si presenta sotto forma di cristalli giallastri, facilmente solubili in acqua, relativamente solubili in metanolo e scarsamente solubili in etanolo; il pH di una soluzione al 12% varia tra 6,0 e 8,0. I valori di pKa si situano tra 2,0 e 4,5.
La confezione da 1 g contiene 82,91 mg di sodio.
Il ceftriaxone è un antibiotico derivato dall'acido cefalosporanico, caratterizzato da un residuo metossiminico che gli conferisce stabilità nei confronti delle Beta-lattamasi batteriche, nonché da una funzione triazinica responsabile delle proprietà farmacocinetiche. Presenta in vitro uno spettro d'azione molto ampio, sia su Gram + che Gram - aerobi, ed è dotato di un'attività battericida che si esplica a concentrazioni inferiori ai 0,1 μg/ml per la maggior parte dei batteri sensibili.
Nell'impiego clinico trova indicazione solo in infezioni gravi (vedere sez. 4.2) dovute ai seguenti germi Gram negativi: Enterobacter, Serratia marcescens, Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa. Il ceftriaxone mostra inoltre una buona attività nei confronti dei batteri anaerobi. Tale attività, unitamente alla lunga emivita, consente di ottenere, con un'unica somministrazione giornaliera, concentrazioni di antibiotico superiori alla concentrazione minima inibente.
Test di sensibilità in vitro.
La sensibilità a Ceftriaxone Winthrop dei patogeni Gram-positivi e Gram-negativi può essere valutata sia mediante il test di diffusione con dischi, sia con il metodo della diluizione negli usuali terreni di coltura. Si consiglia in ogni caso di utilizzare dischi contenenti ceftriaxone, poiché alcuni ceppi batterici sensibili quando valutati con disco specifico del ceftriaxone, risultano invece resistenti se valutati con dischi standard per la classe delle cefalosporine.
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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina
Iniettato per via i.m. o e.v. il ceftriaxone diffonde rapidamente dal plasma ai tessuti, raggiungendo picchi plasmatici pari a circa 150 mcg/ml dopo 1 g e.v. e a 100 mcg/ml dopo 1 g i.m. Il tempo di emivita è pari a 6-11 ore nel plasma e a 10-11 ore nei tessuti.
Il ceftriaxone diffonde facilmente nei seguenti fluidi o tessuti: mucosa dell’orecchio medio, liquido dell’orecchio medio nei bambini, mucosa nasale, tonsilla, polmone e secreto bronchiale, liquido pleurico, liquido ascitico, liquido sinoviale, tessuto osseo spongioso e compatto, liquido periprotesico nel tessuto osseo, muscolo scheletrico, miocardio, pericardio, tessuto adiposo,bile e parete della colecisti, rene corticale e midollare, urina, prostata, utero, ovaio, tuba, vagina.
Penetra anche attraverso la barriera ematoencefalica, raggiungendo concentrazioni multiple delle CMI per i batteri più frequentemente isolati dal liquor di pazienti con meningi infiammate. Le concentrazioni medie di distribuzione di Ceftriaxone dopo una dose parenterale singola in questi distretti sono mostrati nella Tabella 1.
Tabella 1
| Tessuto | Dose di Ceftriaxone | Tempo di prelievo dopo la somministrazione (h) e concentrazioni tissutali medie in mcg/ml, mg/l o mcg/g | ||||
| Liquor | 50-100 mg/kg e.v. | 4h | 12h | 24h | ||
| 18,3 | 8,5 | 2,8 | ||||
| Orecchio medio | 1 g i.m. | mucosa | 3-4h | 6h | 12h | 24h |
| 5,6 | 4,2 | 3,3 | 0,7 | |||
| 50 mg/kg i.m. | liquido (bambini) | 1,5h | 5,4 h | 15.6 h | 24h | |
| 5,6 | 12,7 | 33,3 | 35,0 | |||
| Mucosa nasale | 1 g i.m. | 3-4h | 6h | 12h | 24h | |
| 19,7 | 15,3 | 8,0 | 3,6 | |||
| Tonsilla | 1 g i.m. | 3-4h | 6h | 12h | 24h | |
| 9,2 | 6,3 | 3,8 | 3,3 | |||
| Cuore | 2 g e.v. | miocardio | 1-4h | 5-12h | 13-16h | 17-24h |
| 34,3 | 10,8 | 4,4 | 6.8 | |||
| pericardio | 21,4 | 13,6 | 2,2 | 5,0 | ||
| Polmone | 1 g i.m. | 3-3,5h | 4,5-5h | 12h | 24h | |
| 11,6 | 8,1 | 6,6 | 2,1 | |||
| Secreto bronchiale | 1 g i.m. | 1° giorno | 2h | 6h | 12h | 24h |
| 1,65 | 1 | 0,51 | 0,18 | |||
| 7° giorno | 2 | 1,5 | 0,80 | 0,35 | ||
| Liquido Pleurico | 1 g e.v. | 1h | 4h | 8h | 24h | |
| 1,76 | 7,88 | 7,15 | 5,84 | |||
| Liquido ascitico | 1 g e.v. | 2h | 4h | 12h | 24h | |
| 20 | 22 | 26 | 12 | |||
| Liquido sinoviale | 1 g e.v. | 2h | 8h | 12h | 24h | |
| 98,7 | 53 | 40 | 14 | |||
| Tessuto osseo | 2 g e.v. | in toto | 2h | 4h | 12h | 24h |
| 35,8 | 36,2 | 8,3 | ||||
| spongioso | 19,3 | 16,9 | 11,2 | 5,6 | ||
| compatto | 6,5 | 3,1 | 3,3 | 2,2 | ||
| Liquido periprotesico | 66,1 | 26,7 | ||||
| Muscolo scheletrico | 2 g e.v. | 1-4h | 5-12h | 13-16h | 17-24h | |
| 21,7 | 5,2 | 3,8 | 2,9 | |||
| Tessuto adiposo | 2 g e.v. | 1-4h | 5-12h | 13-16h | 17-24h | |
| 39 | 7,5 | 3,9 | 7,6 | |||
| Rene | 2 g e.v. | Corticale | 1h | 12h | 24h | |
| 78,8 | 38,5 | 12,3 | ||||
| midollare | 91 | 42 | 10,8 | |||
| Urina | 1 g e.v. | 0-2h | 4-8h | 8-12h | 12-24 | |
| 855,5 | 508,3 | 356,9 | 151,5 | |||
| 1 g i.m. | 486,9 | 743,1 | 419,9 | 202,1 | ||
| Prostata | 2 g e.v. | 1h | 4-5h | 16h | 24h | |
| 28,6 | 45,9 | 12,2 | 6,9 | |||
| Apparato Genitale femminile | 1 g i.m. | Vagina | 1h | 4h | 12h | 24h |
| 39,7 | 14,7 | 0,9 | ||||
| Utero | 42,8 | 18,3 | 3,6 | 1,2 | ||
| Tuba | 39,2 | 20,4 | 2,4 | 0,7 | ||
| Ovaio | 38,4 | 15,9 | 2,2 | 0,7 | ||
Il farmaco non viene metabolizzato nell'organismo e viene quindi eliminato in forma attiva dal rene e dal fegato nella misura del 56% e 44% circa rispettivamente. L'eliminazione renale del ceftriaxone avviene per filtrazione glomerulare, mentre la secrezione tubulare non sembra avere rilevanza. Nelle feci è presente prevalentemente in forma inattiva.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari
Nella prima settimana di vita, l’80% della dose è escreta nelle urine; nel primo mese, l’escrezione renale ritorna ai livelli simili a quelli degli adulti. Nei neonati di età inferiore agli 8 giorni l’emivita di eliminazione media è generalmente due o tre volte più lunga rispetto a quella di giovani adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina
Gli studi tossicologici hanno evidenziato una DL50 pari a 1840-3000 mg/kg (dopo somministrazione e.v.) nel ratto.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina
Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:
la fiala solvente contiene lidocaina cloridrato
Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso:
la fiala solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina
Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate o aggiunte ad altri agenti. In particolare, i diluenti che contengono calcio (per esempio la soluzioni Ringer o la soluzione Hartmann) non devono essere usate per ricostituire ceftriaxone flacone o per diluire ulteriormente un flacone ricostituito per la somministrazione ev poichè può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato o somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio (vedere sez. 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8).
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina
Scadenza della confezione integra correttamente conservata: 3 anni.
Da un punto di vista microbiologico il medicinale dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25°C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina
Flacone in vetro (più eventuale fiala in vetro per i liquidi di ricostituzione) con tappo perforabile in gomma, fissato con ghiera metallica, e sovratappo in materiale plastico. Il flacone è racchiuso in astuccio di cartone assieme al foglio illustrativo.
Ceftriaxone Winthrop 250 mg / 2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:
1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 2 ml.
Ceftriaxone Winthrop 500 mg / 2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:
1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 2 ml.
Ceftriaxone Winthrop 1 g / 3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:
1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 3,5 ml.
Ceftriaxone Winthrop 1 g / 10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso:
1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 10 ml.
Ceftriaxone Winthrop 2 g polvere per soluzione per infusione: 1 flacone di polvere
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina
Nessuna istruzione particolare.
Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
Winthrop Pharmaceuticals Italia S.r.l. – Viale Bodio, 37/b – 20158 Milano
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
Ceftriaxone Winthrop 250 mg / 2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:
1 flacone di polvere + 1 fiala solvente: AIC n° 035887013
Ceftriaxone Winthrop 500 mg / 2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:
1 flacone di polvere + 1 fiala solvente: AIC n° 035887025
Ceftriaxone Winthrop 1 g / 3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:
1 flacone di polvere + 1 fiala solvente AIC n° 035887037
Ceftriaxone Winthrop 1 g / 10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso:
1 flacone di polvere + 1 fiala solvente AIC n°035887049
Ceftriaxone Winthrop 2 g polvere per soluzione per infusione:
1 flacone di polvere AIC n° 035887052
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina
Data prima autorizzazione: 14/10/2004
Data ultimo rinnovo: 14/10/2009
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina
Determinazione AIFA di Aprile 2010
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