Docetaxel Teva 80 Mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

DOCETAXEL TEVA 80 MG

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni flaconcino monodose di Docetaxel Teva concentrato contiene 80 mg di docetaxel (anidro). Ogni ml di concentrato contiene 27,73 mg di docetaxel.

Eccipienti:

Ogni flaconcino di concentrato contiene 25,1% (p/p) di etanolo anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Concentrato e solvente per soluzione per infusione.

Il concentrato è una soluzione viscosa limpida, di colore da giallo a giallo-bruno.

Il solvente è una soluzione incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Tumore della Mammella

Docetaxel Teva in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo positivo.

Docetaxel Teva in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.

Docetaxel Teva in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia dovrebbe aver compreso una antraciclina o un agente alchilante.

Docetaxel Teva in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia chemioterapica per malattia metastatica.

Docetaxel Teva in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia dovrebbe aver compreso una antraciclina.

Tumore non a piccole cellule del polmone

Docetaxel Teva è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.

Docetaxel Teva in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone non operabile, localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa condizione.

Carcinoma prostatico

Docetaxel Teva in associazione con prednisone o prednisolone è indicato nella terapia dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario.

Adenocarcinoma gastrico

Docetaxel Teva in associazione con cisplatino e 5–fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

Tumore della testa e del collo

Docetaxel Teva in associazione con cisplatino e 5–fluorouracile è indicato per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo.

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

L’utilizzo di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un medico specializzato nell’utilizzo di chemioterapia antitumorale (vedere paragrafo 6.6).

Dose raccomandata

Per il tumore della mammella, il tumore del polmone non a piccole cellule, l’adenocarcinoma gastrico e tumore della testa e del collo, può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4). La profilassi con G–CSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica.

Per il carcinoma della prostata, dato l’utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, la premedicazione raccomandata è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Docetaxel viene somministrato in infusione della durata di un’ora ogni tre settimane.

Tumore della mammella

Per la terapia adiuvante del tumore della mammella operabile linfonodo positivo la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m² somministrata 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli (vedere anche Adattamento della dose durante il trattamento).

Per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/m². Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m² è somministrato in associazione con doxorubicina (50 mg/m²).

In associazione con trastuzumab la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m² ogni 3 settimane, con trastuzumab somministrato settimanalmente. Nello studio registrativo l’infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo l’infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata. Per la dose e la somministrazione di trastuzumab vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del trastuzumab.

In associazione con capecitabina il dosaggio raccomandato di docetaxel è di 75 mg/m² ogni tre settimane, in associazione con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina secondo la superficie corporea, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina.

Tumore del polmone non a piccole cellule

In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il carcinoma del polmone non a piccole cellule, la dose raccomandata è docetaxel 75 mg/m² seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² in 30-60 minuti. Per il trattamento dopo fallimento di precedente chemioterapia contenente platino la dose raccomandata è di 75 mg/m² in monoterapia.

Carcinoma prostatico

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno viene somministrato per tutta la durata del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Adenocarcinoma gastrico

La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m², in infusione della durata di 1 - 3 ore (entrambe al giorno 1), seguita da 5–fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni, a partire dalla fine dell’infusione di cisplatino. Il trattamento è ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici ed un’adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino. Deve essere fatta la profilassi con G–CSF in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche (vedere anche Adattamento della dose durante il trattamento).

Tumore della testa e del collo

I pazienti devono ricevere antiemetici come premedicazione ed un’idratazione adeguata (prima e dopo la somministrazione del cisplatino). La profilassi con G–CSF può essere fatta in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche. Tutti i pazienti trattati con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 hanno ricevuto una profilassi antibiotica.

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose consigliata di docetaxel è di 75 mg/m² come infusione di 1 ora seguita dal cisplatino 75 mg/m²per oltre 1 ora, il giorno 1, seguito da 5–fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. A seguito della chemioterapia, i pazienti dovrebbero ricevere la radioterapia.

Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma localmente avanzato della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) (tecnicamente inoperabile, con una bassa probabilità di riuscita chirurgica, e nell’ottica di una conservazione dell’organo) la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione della durata di 1 ora, il giorno 1, seguito dal cisplatino 100 mg/m² somministrato in infusione della durata di 30 minuti fino a tre ore, seguito da 5–fluorouracile 1000 mg/m² al giorno, somministrato in infusione continua di 1–4 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per tre cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti dovrebbero ricevere la chemio-radioterapia.

Per le modifiche della dose di 5–fluorouracile e cisplatino, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Adattamento della posologia durante il trattamento

Generale

Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥1500 cellule/mm³.

In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, conta dei neutrofili < 500/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m² a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se, a 60 mg/m², il paziente continua a manifestare queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto.

Terapia adiuvante per il tumore della mammella

Nello studio registrativo in pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante per il tumore della mammella e che hanno manifestato neutropenia complicata (che comprendeva neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) è stato raccomandato di utilizzare G–CSF per garantire una copertura profilattica (ad es. dal giorno 4 al giorno 11) in tutti i cicli successivi. Le pazienti che hanno continuato a presentare tali reazioni devono continuare il trattamento con G–CSF e devono ridurre la dose di docetaxel a 60 mg/m².

Tuttavia, nella pratica clinica la neutropenia potrebbe manifestarsi precocemente. Pertanto, l’uso di G-CSF deve essere considerato in funzione del rischio neutropenico per la paziente e deve essere sempre raccomandato. Nelle pazienti che manifestano una stomatite di Grado 3 o 4 la dose deve essere ridotta a 60 mg/m².

In associazione con cisplatino

Per i pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m² in associazione con cisplatino ed il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato <25000 cellule/mm³, o in pazienti che manifestano neutropenia febbrile, o in pazienti con grave tossicità non ematologica, la dose di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotto a 65 mg/m². Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

In associazione con capecitabina

Per l’adattamento della dose di capecitabina, vedere il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di capecitabina.

Nei pazienti che sviluppano la prima comparsa di tossicità di Grado 2 che permane al momento della somministrazione successiva di docetaxel/capecitabina, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0–1 e successivamente ripreso con il 100% della dose iniziale.

Nei pazienti che sviluppano la seconda comparsa di tossicità di Grado 2, oppure la prima comparsa di una tossicità di Grado 3 in qualsiasi momento del ciclo di terapia, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0–1 e successivamente ripreso con docetaxel 55 mg/m².

Per una qualsiasi comparsa successiva di tossicità o per una qualsiasi tossicità di Grado 4 terapia con docetaxel.

Per le modifiche della dose di trastuzumab, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

In associazione con cisplatino e 5–fluorouracile

Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica malgrado l’uso di G–CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m². Nel caso di trombocitopenia di Grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili non ritornino ad un livello >1.500 cellule/mm³ e le piastrine non ritornino ad un livello >100.000 cellule/mm³.

Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere paragrafo 4.4).

Modifiche della dose raccomandata a causa della tossicità in pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5–fluorouracile (5–FU):

Tossicità	Aggiustamento della dose
Diarrea di grado 3	Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%
	Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%
Diarrea di grado 4	Primo episodio: ridurre le dosi di docetaxel e del 5-FU del 20%
	Secondo episodio: interrompere il trattamento
Stomatiti/mucositi di grado 3	Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%
	Secondo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi
	Terzo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%
Stomatiti/mucositi di grado 4	Primo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i clicli successivi
	Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%

Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5–fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche dei Prodotti.

Nello studio registrativo SCCHN in pazienti che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile, o infezione), è stato suggerito l’uso di G–CSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6-15) in tutti i cicli successivi.

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza epatica

Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m² somministrato come unico trattamento, nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m² (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST >3,5 volte il limite superiore normale associati con fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e docetaxel non deve essere somministrato se non nei casi in cui sia strettamente indicato.

In associazione con cisplatino e 5–fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST >1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina >2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere consigliata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati in pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Bambini e adolescenti

L’esperienza sull’uso di docetaxel nei bambini è limitata.

Anziani

Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l’uso negli anziani. In associazione con capecitabina per i pazienti di età di 60 anni e oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% (vedere il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di capecitabina).

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il docetaxel non deve essere usato nei pazienti con una conta iniziale di neutrofili <1.500 cellule/mm³.

Il docetaxel non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave, in mancanza di dati disponibili (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Le controindicazioni per gli altri farmaci valgono anche quando utilizzati in associazione con docetaxel.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule la premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone 16 mg al dì (es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Per il carcinoma della prostata, la premedicazione è costituita da desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 7 giorni (valore mediano) ma nei pazienti pesantemente pretrattati questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell’emocromo completo. I pazienti non devono essere trattati di nuovo con docetaxel finché il valore dei neutrofili non ritorni a ≥1.500 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2).

Nel caso di neutropenia grave (<500 cellule/mm³ per sette o più giorni) durante il trattamento con docetaxel si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l’uso di appropriate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5–fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G–CSF in profilassi. I pazienti trattati con TCF dovrebbero ricevere il G–CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TCF devono essere monitorati molto attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e del broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità con sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l’immediata sospensione dell’infusione di docetaxel ed un trattamento appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel.

Reazioni cutanee

Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla sospensione momentanea o definitiva del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.

Pazienti con disfunzioni epatiche

In pazienti trattati con docetaxel a 100 mg/m² somministrato in monoterapia che hanno livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, c’è un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi come morte tossica comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Perciò, in pazienti con test di funzionalità epatica elevati, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina maggiori del limite superiore normale e/o valori di ALT e AST superiori di 3,5 volte il limite superiore normale con fosfatasi alcalina superiore di 6 volte il limite superiore normale non si può raccomandare una riduzione di dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.

In associazione con cisplatino e 5–fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST >1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina >2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere consigliata ed il docetaxel non dovrebbe essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale sottoposti a terapia con docetaxel.

Sistema nervoso

La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità cardiaca

Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a severa ed è stata associata a decessi (vedere paragrafo 4.8).

Quando le pazienti sono candidate al trattamento di docetaxel in associazione con trastuzumab devono essere sottoposte ad una valutazione cardiaca di base. La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (es. ogni tre mesi) per identificare le pazienti che potrebbero sviluppare alterazioni cardiache. Per maggiori dettagli vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

Altro

Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento sia per gli uomini sia per le donne e per gli uomini per almeno 6 mesi dopo la sua sospensione (vedere paragrafo 4.6).

Ulteriori precauzioni per il trattamento adiuvante del tumore della mammella

Neutropenia complicata

Per le pazienti che presentano una neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) si deve considerare la terapia con G–CSF e riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Eventi avversi gastrointestinali

Sintomi come dolore addominale e malessere, febbre, diarrea con o senza neutropenia, potrebbero essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente.

Insufficienza cardiaca congestizia

Le pazienti, durante la terapia ed il periodo di follow-up, devono essere seguite per sintomi che possono ricondurre a insufficienza cardiaca congestizia.

Leucemia

In pazienti trattate con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) il rischio di mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide richiede un follow–up ematologico.

Pazienti con 4 o più linfonodi positivi

Il rapporto rischio beneficio della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è completamente stabilito con l’analisi ad interim (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Non sono disponibili i dati su pazienti di età superiore a 70 anni trattate con docetaxel in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide.

In uno studio sul carcinoma della prostata dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, 209 avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti superiore ai 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l’incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco, nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti più giovani. L’incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5–fluorouracile nello studio del carcinoma gastrico, 74 avevano 65 o più anni e 4 avevano 75 o più anni. L’incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani. L’incidenza degli eventi avversi è stata più elevata nei pazienti anziani rispetto a quelli giovani. L’incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si è verificata con una frequenza >10% nei pazienti con 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani.

I pazienti anziani trattati con TCF devono essere monitorati molto attentamente.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo P450–3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano perciò inibire competitivamente l’enzima), quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali medicinali per il rischio potenziale di interazioni importanti.

Il docetaxel è altamente legato alle proteine (>del 95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il legame della digitossina.

La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non ha manifestato interferenze durante la loro co-somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato sembrano indicare un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in associazione con docetaxel, la clearance di carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l’utilizzo in monoterapia.

La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 ed il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Il docetaxel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo contemporaneamente un potente inibitore del CYP3A4(ad es. Inibitori della proteasi come il ritonavir, azolo antifungini come ketoconazolo o itraconazolo). Uno studio di interazione farmacologica condotto in pazienti che assumevano ketoconazolo e docetaxel ha evidenziato che la clearance di docetaxel si riduce della metà a causa del ketoconazolo, probabilmente perchè il metabolismo di docetaxel coinvolge il CYP3A4 come prevalente via metabolica. Può verificarsi una tolleranza ridotta al docetaxel, anche a basse dosi.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non ci sono informazioni sull’uso di docetaxel nella donna in gravidanza. In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri medicinali citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide, a meno che non sia chiaramente indicato.

Donne in età fertile/contraccezione:

Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico nel caso in cui ciò avvenga.

Durante il trattamento deve essere usato un efficace metodo contraccettivo.

In studi non clinici, docetaxel ha effetti genotossici e può alterare la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, agli uomini in trattamento con docetaxel si raccomanda di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

Allattamento:

Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se sia escreto nel latte materno.

Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel sono state ottenute in:

•  1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel rispettivamente come monoterapia,

•  258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con doxorubicina,

•  406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con cisplatino,

•  92 pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab,

•  255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con capecitabina,

•  332 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti),

•  744 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti),

•  300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5–fluorouracile (si sono verificati degli effetti indesiderati clinicamente importanti legati al trattamento).

•  174 e 251 pazienti con tumore della testa e del collo trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5–fluorouracile (si sono verificati degli effetti indesiderati clinicamente importanti legati al trattamento).

Tali reazioni sono state descritte con i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3= G3; grado 3–4 =G3/4; grado 4= G4) ed i termini COSTART. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rari (≥1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse riportate più di frequente durante l’uso del solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir era il giorno 7 e la durata media della neutropenia grave (<500 cellule/mm³) era di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatiti, diarrea ed astenia. La gravità degli eventi avversi di docetaxel può essere aumentata quando docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.

Per l’associazione con trastuzumab sono stati riportati gli eventi avversi (tutti i gradi) in percentuale ≥10%. Vi è stato un aumento dell’incidenza di eventi avversi seri (40% vs 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs 23%) nel gruppo trattato in associazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.

Per l’associazione con capecitabina, vengono riportati gli effetti indesiderati correlati al trattamento più frequenti (≥ 5%) osservati in uno studio clinico di fase III in pazienti con tumore della mammella dopo fallimento di una terapia con antracicline (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina).

Con docetaxel sono state osservate frequentemente le seguenti reazioni avverse:

Patologie del sistema immunitario

Reazioni da ipersensibilizzazione si sono manifestate di solito entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel e sono state generalmente di grado da lieve a moderato. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore, rash con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre da farmaco o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema generalizzato (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso

Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore. Eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato. Le reazioni sono state caratterizzate da rash, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano-piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel.

Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto la sospensione temporanea o definitiva del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono state riportate gravi alterazioni a carico dell’unghia caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione, talvolta dolore e onicolisi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi ed erano caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento e secchezza della pelle, flebite o stravaso, “aumento della permeabilità” della vena.

Ritenzione di liquidi che comprende casi di edema periferico e meno frequentemente casi di versamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso. L’edema periferico di solito si manifesta iniziando alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 o più kg. La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e intensità (vedere paragrafo 4.4).

Docetaxel 100 mg/m² in monoterapia

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni	Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 5,7% comprese sepsi e polmonite letali 1,7%)	Infezioni associate a G4 neutropenia (G3/4: 4,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 76,4%); Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febbrile	Trombocitopenia (G4: 0.2%)
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 5,3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%) Disgeusia (grave 0,07%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,7%)	Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari		Ipotensione; Ipertensione; Emorragie
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea (grave: 2,7%)
Patologie gastrointestinali	Stomatite (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%); Nausea (G3/4: 4%); Vomito (G3/4: 3%)	Costipazione (grave: 0,2%); Dolore addominale (grave: 1%); Emorragia gastrointestinale (grave: 0,3%)	Esofagite (grave: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); Alterazioni ungueali (gravi: 2,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (grave: 1,4%)	Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Ritenzione di liquidi (grave: 6,5%); Astenia (grave: 11,2%); Dolore	Reazioni al sito di infusione; Dolore al petto di tipo non cardiaco (grave 0,4%)
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<5%); Aumento della fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<4%); Aumento di AST G3/4 (<3%); Aumento di ALT G3/4 (<2%)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4

Patologie del sistema nervoso

Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea entro i 3 mesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee sono state reversibili entro 21 giorni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La dose cumulativa media alla sospensione del trattamento è stata di più di 1.000 mg/m² e il tempo mediano di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione di grado da moderato a grave (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose media cumulativa: 489,7 mg/m²); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia.

Docetaxel 75 mg/m² in monoterapia

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 5%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 54,2%); Anemia (G3/4: 10,8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%)	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (non grave)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%)
Patologie cardiache		Aritmia (non grave)
Patologie vascolari		Ipotensione
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 3,3%); Stomatite (G3/4: 1,7%); Vomito (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Reazioni cutanee (G3/4: 0,8%)	Alterazioni ungueali (grave 0,8%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave: 12,4%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,8%); Dolore
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<2%);

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a doxorubicina

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni	Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 7.8%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 91,7%); Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febbrile; Trombocitopenia (G4: 0,8%)
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (G3/4: 1,2%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca; Aritmia (non grave)
Patologie vascolari			Ipotensione
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 5%); Stomatite (G3/4: 7,8%); Diarrea (G3/4: 6,2%); Vomito (G3/4: 5%); Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Alterazioni ungueali (grave 0,4%); Reazioni cutanee (non grave)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave: 8,1%); Ritenzione di liquidi (grave: 1,2%); Dolore	Reazioni al sito di infusione
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<2,5%); Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<2,5%)	Aumento di AST G3/4 (<1%); Aumento di ALT G3/4 (<1%)

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a cisplatino

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni	Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 5,7%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 51,5%); Anemia (G3/4: 6,9%); Trombocitopenia (G4: 0,5%)	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 2,5%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,7%)	Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari		Ipotensione (G3/4: 0,7%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 9,6%); Vomito (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%); Stomatite (G3/4: 2%)	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Alterazioni ungueali (grave 0,7%); Reazioni cutanee (G3/4: 0,2%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (grave: 0,5%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave: 9,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,7%); Febbre (G3/4: 1,2%)	Reazioni al sito di infusione; Dolore
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (2,1%); Aumento di ALT G3/4 (1,3%)	Aumento di AST G3/4 (0,5%); Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (0,3%)

Docetaxel 100 mg/m² in associazione a trastuzumab

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 32%); Neutropenia febbrile (che include neutropenia associata a febbre e uso di antibiotico) o sepsi neutropenica;
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Disturbi psichiatrici	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Parestesia; cefalea; disgeusia; ipoestesia
Patologie dell’occhio	Aumento della lacrimazione; congiuntivite
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari	Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi; dolore faringolaringeo; rinofaringite; Dispnea; tosse; rinorrea
Patologie gastrointestinali	Nausea; diarrea; vomito; stipsi; Stomatite; dispepsia; dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; eritema; rash; alterazioni ungueali
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia; artralgia; dolore alle estremità; dolore osseo; dolore alla schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede somministrazione	Astenia; edema periferico; piressia; fatica; infiammazione delle mucose; dolore; sindrome parainfluenzale; dolore al petto; brividi	Letargia
Esami diagnostici	Aumento di peso

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con trastuzumab, rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia. Nel gruppo docetaxel e trastuzumab il 64% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente antracicline come terapia adiuvante rispetto al 55% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: la tossicità ematologica era aumentata nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel rispetto a quelli trattati con il solo docetaxel (neutropenia di grado 3/4 32% verso 22%, secondo i criteri NCI-CTC). Si noti che questo è probabilmente una sottovalutazione poiché è risaputo che docetaxel, da solo, ad una dose di 100 mg/m² porta a neutropenia nel 97% dei pazienti, di grado 4 nel 76%, basato sul nadir della conta dei neutrofili. L’incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica era anche aumentata nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (23% verso 17% dei pazienti trattati con solo docetaxel).

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a capecitabina

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni
Infezioni ed infestazioni		Candidasi orale (G3/4: <1%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)	Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 1%); Diminuzione dell’appetito	Disidratazione (G3/4: 2%)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia (G3/4: <1%); Parestesia (G3/4: <1%)	Capogiri; Cefalea (G3/4: <1%); Neuropatia periferica
Patologie dell’occhio	Aumento della lacrimazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dolore faringolaringeo (G3/4: 2%)	Dispnea (G3/4: 1%); Tosse (G3/4: <1%); Epistassi (G3/4: <1%)
Patologie gastrointestinali	Stomatite (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Nausea (G3/4: 6%); Vomito (G3/4: 4%); Stipsi (G3/4: 1%); Dolore addominale (G3/4: 2%); Dispepsia	Dolore all’addome superiore; Secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome mano-piede (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alterazioni ungueali (G3/4: 2%)	Dermatite; Rash eritematoso (G3/4: <1%); Scolorimento delle unghie; Onicolisi (G3/4: 1%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (G3/4: 2%); Artalgia (G3/4: 1%)	Dolore alle estremità corporee (G3/4: <1%); Dolore alla schiena (G3/4: 1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede somministrazione	Astenia (G3/4: 3%); Piressia (G3/4: 1%); Fatica/debolezza (G3/4: 5%); Edema periferico (G3/4: 1%)	Letargia; Dolore
Esami diagnostici		Aumento di peso G3/4 Aumento di bilirubina ematica (9%)

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a prednisone o prednisolone

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni
Infezioni e infestazioni	Infezione (G3/4: 3,3%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia (G3/4: 4,9%)	Trombocitopenia (G3/4: 0,6%); Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione (G3/4: 0,6%)
Patologie cardiache		Disfunzione della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra (G3/4: 0,3%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi (G3/4: 0%); Dispnea (G3/4: 0,6%); Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Stomatite/Faringite (G3/4: 0,9%); Vomito (G3/4: 1,2%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Alterazioni ungueali (non grave)	Rash esfoliativo (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede somministrazione	Fatica (G3/4: 3,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,6%)

Docetaxel 75 mg/m²in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni	Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 3,2%); Infezione neutropenica. Non ci sono state morti da setticemia.
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia (G3/4: 4,3%); Neutropenia (G3/4: 65,5%); Trombocitopenia (G3/4: 2,0%); Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 1,1%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 2,2%)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia (G3/4: 0,7%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%); Neuropatia corticale (G3/4: 0,3 %); Neuropatia cerebellare (G3/4: 0,1%)	Sincope (G3/4: 0%);
Patologie dell’occhio		Alterazione della lacrimazione (G3/4: 0,1%); Congiuntivite (G3/4: 0,3%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,1%); insufficienza cardiaca congestizia
Patologie vascolari	Vasodilatazione (G3/4: 0,9%)	Ipotensione (G3/4: 0%)	Flebite (G3/4: 0%); Linfoedema (G3/4: 0%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 5,1%); Stomatite (G3/4: 7,1%); Vomito (G3/4: 4,3%); Diarrea (G3/4: 3,2%); Stipsi (G3/4: 0,4%)	Dolore addominale (G3/4: 0,5%)	Colite/enterite/perforazione intestinale diffusa
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Tossicità cutanea (G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali (G3/4: 0,4%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (G3/4: 0,8%); Artralgia (G3/4: 0,4%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Amenorrea
Condizioni relative alla sede somministrazione	Astenia (G3/4: 11%); Febbre (G3/4: 1,2%); Edema periferico (G3/4:0,4%)
Esami diagnostici	Aumento o diminuzione di peso (G3/4: 0,3%)

Patologie cardiache

È stata riportata anche insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (2,3% a 70 mesi di follow-up mediano). Un paziente per ciascun gruppo di trattamento è deceduto per insufficienza cardiaca.

Patologie del sistema nervoso

Ad un follow-up medio di 55 mesi, 9 dei 73 pazienti che avevano manifestato neuropatia sensoriale periferica alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di neuropatia sensoriale periferica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Ad un follow-up medio di 55 mesi, 22 dei 687 pazienti che avevano manifestato alopecia alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di alopecia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Ad un follow-up medio di 55 mesi, 18 dei 112 pazienti che avevano manifestato edema periferico alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di edema periferico.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Ad un follow-up medio di 55 mesi, 133 dei 233 pazienti che avevano manifestato amenorrea alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di amenorrea.

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5–fluorouracile per l’adenocarcinoma gastrico

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni neutropeniche; Infezioni (G3/4: 11,7%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febbrile.
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4:1,7%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 11,7%)
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7%)	Capogiri (G3/4:2,3%); Neuropatia periferica motoria (G3/4:1,3%)
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione (G3/4: 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Alterazione dell’udito (G3/4: 0%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 1,0%)
Patologie gastrointestinali	Diarrea (G3/4: 19,7%); Nausea (G3/4: 16%); Stomatite (G3/4: 23,7%); Vomito (G3/4: 14,3%)	Stipsi (G3/4: 1,0%); Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%); Esofagiti/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 4,0%)	Rash prurito (G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali (G3/4: 0,7%); Esfoliazione cutanea (G3/4: 0%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 19,0%); Febbre (G3/4: 2,3%); Ritenzione di liquidi (grave/pericolo di vita: 1%)

Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 17,2% e nel 13,5% dei pazienti, a prescindere dall’uso del G-CSF. G-CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti che hanno ricevuto G-CSF come profilassi, nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti senza la profilassi con G-CSF (vedere paragrafo 4.2).

Docetaxel 75 mg/m² in associazione con cisplatino e 5–fluoruracile per tumori della testa e del collo

•  Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni	Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 6,3%); Neutropenia
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Dolore dovuto al tumore (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anemia (G3/4: 9,2%); Trombocitopenia (G3/4: 5,2%)	Neutropenia Febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (non grave)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia/Parosmia Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6%);	Capogiri
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione Congiuntiviti
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Alterazione dell’udito
Patologie cardiache		Ischemia del miocardio (G3/4: 1,7%)	Aritmia (G3/4: 0,6%)
Patologie vascolari		Alterazioni alle vene (G3/4: 0,6%)
Patologie gastrointestinali.	Nausea (G3/4: 0,6%); Stomatiti (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vomito (G3/4: 0,6%)	Stipsi; Esofagiti/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6%); Dolore addominale; Dispepsia; Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,6%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.	Alopecia (G3/4: 10,9%)	Rash eritematoso; Pelle secca; Esfoliazione della pelle (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia (G3/4:0.6%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 3,4%); Piressia (G3/4: 0,6%); Ritenzione di fluidi ; Edema
Esami diagnostici		Aumento di peso

•  Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324).

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni	Effetti indesiderati comuni	Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 3,6%)	Infezione neutropenica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Dolore dovuto al tumore (G3/4: 1,2%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anemia (G3/4: 12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia Febbrile
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 12,0%)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia/Parosmia (G3/4: 0,4%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%).	Capogiri (G3/4: 2,0%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione	Congiuntiviti
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Alterazione dell’udito (G3/4: 1,2%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 2,0%)	Ischemia del miocardio
Patologie vascolari			Alterazioni alle vene
Patologie gastrointestinali.	Nausea (G3/4: 13,9%); Stomatiti (G3/4: 20,7%); Vomito (G3/4: 8,4%); Diarrea (G3/4: 6,8%); Esofagiti/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0%); Stipsi (G3/4: 0,4%)	Dispepsia (G3/4: 0,8%); Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,2%); Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 4,0%) Rash eritematoso	Pelle secca Esfoliazione della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia (G3/4:0,4%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 4,0%); Piressia (G3/4: 3,6%); Ritenzione di fluidi (G3/4: 1,2%); Edema (G3/4: 1,2%)
Esami diagnostici	Diminuzione di peso		Aumento di peso

Esperienza post-marketing

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Sono stati riportati casi molto rari di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica quando il docetaxel è utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapici.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico. È stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Disturbi del sistema immunitario

Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, alcuni fatali.

Patologie del sistema nervoso

Dopo somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvolta compaiono durante l’infusione.

Patologie dell’occhio

Si sono manifestati tipicamente durante l’infusione del medicinale casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) e in associazione con reazioni di ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili dopo interruzione dell’infusione. Raramente sono stati riportati casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di una eccessiva lacrimazione.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Sono stati segnalati casi rari di ototossicità, insufficienza dell’udito e/o perdita dell’udito.

Patologie cardiache

Sono stati riportati casi rari di infarto del miocardio.

Patologie vascolari

Sono stati segnalati raramente eventi tromboembolici venosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti anche a radioterapia.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati rari episodi di disidratazione in conseguenza di disturbi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite e enterocolite neutropenica. Sono stati riportati casi rari di occlusione ileale ed intestinale.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati con docetaxel casi di lupus eritematosus cutaneo e di eruzioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate manifestazioni simili alla sclerodermia di solito precedute da linfo-edema periferico.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di iniezione

Raramente sono stati riportati fenomeni di “recall” da radiazione.

La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio. Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente dovrebbe essere tenuto in un’unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un’esacerbazione degli eventi avversi. Le complicazioni principali che si aspettano in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G-CSF terapeutico al più presto dopo evidenza di sovradosaggio. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: taxani. Codice ATC: L01CD 02

Dati preclinici

Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l’aggregazione di tubulina in microtubili stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero di protofilamenti.

Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per le funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l’interfase.

Il docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee di cellule tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Il docetaxel raggiunge concentrazioni intracellulari elevate e durature. Inoltre il docetaxel è attivo su alcune delle linee cellulari, ma non tutte, che esprimono un eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di resistenza a molti farmaci. In vivo, il docetaxel è indipendente dallo schema posologico e ha sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati.

Dati clinici

Tumore della mammella

Docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide: trattamento adiuvante

I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto sostengono l’impiego di docetaxel come trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo operabile e KPS 80%, in età compresa tra 18 e 70 anni. In seguito alla stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1-3, 4+), 1491 pazienti sono state randomizzate a ricevere docetaxel 75 mg/m² somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (braccio TAC), o doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclosfosfamide 500 mg/m² (braccio FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Il docetaxel veniva somministrato mediante infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali venivano somministrati in bolo endovenoso al giorno 1. G-CSF veniva somministrato come profilassi secondaria alle pazienti che presentavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). Le pazienti del braccio TAC ricevevano una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale o antibiotici equivalenti due volte al giorno per 10 giorni partendo dal giorno 5 di ciascun ciclo. In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia le pazienti positive per i recettori estrogenici e/o progestinici ricevevano tamoxifene 20 mg/die per 5 anni. Terapia radiante adiuvante veniva prescritta in accordo alle linee guida valide in ciascun centro partecipante ed è stata somministrata al 69% delle pazienti che hanno ricevuto TAC e al 72% delle pazienti che hanno ricevuto FAC.

È stata condotta un’analisi ad interim ad un follow-up mediano di 55 mesi. La sopravvievenza libera da malattia è risultata significativamente aumentata nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L’incidenza di recidiva a 5 anni è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelle che avevano ricevuto FAC (25% vs 32%, rispettivamente) cioè con un riduzione del rischio assoluto del 7% (p=0,001). La sopravvivenza globale a 5 anni è risultata anch’essa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (87% vs 81%, rispettivamente) cioè, con una riduzione del rischio di morte assoluto del 6% (p=0,008). I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in accordo con i principali fattori prognostici definiti a priori sono stati analizzati:

		Sopravvivenza libera da malattia			Sopravvivenza globale
Sottogruppi di pazienti	Numero di pazienti	Rapporto di rischio*	95% IC	p=	Rapporto di rischio*	95% IC	p=
n. di linfonodi positivi
globali	745	0,72	0,59-0,88	0,001	0,70	0,53-0,91	0,008
1-3	467	0,61	0,46-0,82	0,0009	0,45	0,29-0,70	0,0002
4+	278	0,83	0,63-1,08	0,17	0,94	0,66-1,33	0,72

* un rapporto di rischio inferiore a 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori rispetto a FAC

All’analisi ad interim il vantaggio terapeutico di TAC nelle pazienti con 4 o più linfonodi (37% della popolazione) non è stato dimostrato. Il vantaggio terapeutico di TAC sembra essere meno evidente rispetto a quello osservato nelle pazienti con 1-3 linfonodi positivi. Il rapporto rischio/beneficio, dunque, nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato completamente definito a questo stadio di analisi.

Docetaxel in monoterapia

Sono stati condotti due studi compartivi randomizzati di fase III con docetaxel alle dosi raccomandate e con un regime di 100 mg/m² ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% versi 37%, p=0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane verso 23 settimane, p = 0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza globale (15 mesi per docetaxel verso 14 mesi per doxorubicina, p = 0,38) o il tempo di progressione (27 settimane per docetaxel verso 23 settimane per doxorubicina, p = 0,54). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di ritenzione di fluidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%) hanno dovuto sospendere a causa di tossicità a livello cardiaco (tre decessi per insufficienza cardiaco congestizia).

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con antracicline era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la combinazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% vs. 12%, p<0,0001), ha aumentato il tempo di progressione della malattia (19 settimane vs. 11 settimane, p=0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza globale (11 mesi vs. 9 mesi, p=0,01).

Il profilo di sicurezza di docetaxel nel corso di questi due studi di fase III era in linea con il profilo di sicurezza riscontrato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).

È stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del carcinoma della mammella avanzato in pazienti nelle quali la terapia precedente aveva già compreso un’antraciclina. Sono state randomizzate complessivamente 449 pazienti a ricevere o docetaxel in monoterapia 100 mg/m² in infusione di 1 ora oppure paclitaxel 175 mg/m² in infusione di 3 ore. I due trattamenti sono stati somministrati ogni 3 settimane.

Docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione mediano  (24,6 settimane vs 15,6 settimane; p < 0,01) e la sopravvivenza mediana (15.3 mesi vs 12.7 mesi; p=0,03) senza aver dimostrato un effetto sul tasso di risposta globale, endpoint primario dello studio (32% vs 25%, p=0,10).

Sono stati osservati più eventi avversi di grado 3/4 con docetaxel in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).

Docetaxel in combinazione con doxorubicina

È stato condotto un ampio studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattate, che confrontava doxorubicina (50 mg/m²) in combinazione con docetaxel (75 mg/m²) (braccio AT) a doxorubicina (60 mg/m²) in combinazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 ogni tre settimane.

•  il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente aumentato nel braccio AT rispetto a quello del braccio AC, p=0,0138. Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (95%IC :33,4 - 42,1) nel braccio AT e di 31,9 settimane (95%IC : 27,4 - 36,0) nel braccio AC.

•  la percentuale di risposta globale (ORR) osservata è risultata significativamente più elevata nel braccio AT rispetto al braccio AC, p=0,009. La ORR è risultata del 59,3% (95%IC : 52,8 - 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (95%IC : 39,8 - 53,2) nel braccio AC.

In questo studio, il braccio AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al braccio AC, di neutropenia grave (90% contro 68,6%), di neutropenia febbrile (33,3% contro 10%), di infezioni (8% contro 2,4%), di diarrea (7,5% contro 1,4%), di astenia (8,5% contro 2,4%), e di dolore (2,8% contro 0%). D’altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al braccio AT (15,8% contro 8,5%) e, in aggiunta, una maggiore incidenza di grave tossicità cardiaca; insufficienza cardiaca congestizia (3,8% contro 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF 20% (13,1 % contro 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF 30% (6,2% contro 1,1%). La morte tossica si è verificata in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia).

In entrambi i bracci la qualità della vita, misurata con il questionario dell’EORTC è risultata paragonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.

Docetaxel in combinaztione con trastuzumab

Docetaxel in combinazione con trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico con iperspressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici per malattia metastatica. Sono state randomizzate 186 pazienti a docetaxel (100 mg/m²) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline. Il docetaxel con trastuzumab era efficace nelle pazienti che avevano o non avevano ricevuto precedentemente terapia adiuvante con antracicline. Il test maggiormente utilizzato per determinare la positività di HER2 in questo studio cardine è stato la immunoistochimica (IHC). Per un numero minore di pazienti è stato utilizzato il test della ibridazione in situ in fluorescenza (FISH). In questo studio l’87% delle pazienti presentava una malattia che era IHC 3+, e il 95% delle pazienti arruolate aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati di efficacia sono riepilogati nella seguente tabella:

Parametri	Docetaxel più trastuzumab¹	Docetaxel¹
	n=92	n=94
Percentuale di risposta (95% IC)	61% (50-71)	34% (25-45)
Durata della risposta mediana (in mesi) (95% IC)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
TTP mediano (in mesi) (95% IC)	10,6 (7,6-12,9)	5,7 (5,0-6,5)
Sopravvivenza mediana (in mesi) (95% IC)	30,5² (26,8-ne)	22,1² (17,6-28,9)

TTP = tempo alla progressione; “ne” indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto.

¹ Popolazione intent-to-treat

² sopravvivenza mediana stimata

Docetaxel in combinazione con capecitabina

I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l’utilizzo di docetaxel in combinazione con capecitabina per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia citotossica che ha incluso un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). 256 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di combinazione docetaxel + capecitabina (p=0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di combinazione docetaxel + capecitabina (p<0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).

Tumore del polmone non a piccole cellule

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia

In uno studio clinico di fase III, in pazienti pre-trattati, il tempo di progressione (12,3 settimane contro 7 settimane) e la sopravvivenza globale sono significativamente aumentati con  docetaxel a 75 mg/m² rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (Best Supportive Care - BSC). La percentuale di sopravvivenza ad un anno è risultata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a BSC (16%).

In pazienti trattati con docetaxel a 75 mg/m² è stato fatto minore uso di analgesici a base di morfina (p<0,01), di analgesici non a base di morfina (p<0,01), di altri trattamenti correlati alla malattia (p=0,06) e radioterapia (p<0,01) rispetto a quelli trattati con BSC.

Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8% e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.

Docetaxel in combinazione con derivati del platino in pazienti mai trattati con chemioterapia

In uno studio di fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV con Karnofski Performance Status (KPS) di 70% e oltre, che non avevano rivevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati a docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione di un’ora seguita immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² in 30-60 minuti ogni tre settimane,  docetaxel 75 mg/m² in infusione di un’ora in combinazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml·min) in 30-60 minuti ogni tre settimane, oppure di vinorelbina (V) 25 mg/m² somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/m² somministrato il primo giorno del ciclo ripetuto ogni 4 settimane.

Nella tabella sotto riportata sono illustrati i dati di sopravvivenza, tempo medio alla progressione e tasso di risposta per due bracci dello studio:

	TCis (n=408)	VCis (N=404)	Analisi statistica
Sopravvivenza globale (endpoint primario)
Sopravvivenza mediana (mesi)	11,3	10,1	Rapporto di rischio: 1,122 [97,2% IC: 0,937; 1,342]*
Sopravvivenza a un anno (%)	46	41	Differenza tra i trattamenti: 5,4% [95% IC: -1,1; 12,0]
Sopravvivenza a due anni (%)	21	14	Differenza tra i trattamenti: 6,2% [95% IC: 0.2; 12,3]
Tempo mediano alla progressione (settimane):	22,0	23,0	Rapporto di rischio: 1,032 [95% IC: 0,876; 1,216]
Percentuale globale di risposta (%):	31,6	24,5	Differenza tra i trattamenti: 7,1% [95% IC: 0,7; 13,5]

* Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione di trattamento) sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.

Gli enpoint secondari comprendevano variazione nel dolore, valutazione globale della qualità della vita tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare (LCSS: Lung Cancer Symptom Scale) e cambiamento nel Karnofsky performance status. I risultati di questi endpoint hanno confermato i risultati degli endpoint primari.

Per la combinazione docetaxel/carboplatino, non è stato possibile dimostrare nè equivalenza nè non-inferiorità di efficacia nei confronti del trattamento di riferimento: la combinazione VCis.

Carcinoma della prostata

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di fase III. Sono stati randomizzati complessivamente 1006 pazienti con KPS60 nei seguenti gruppi terapeutici:

•  docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.

•  docetaxel 30 mg/m² somministrato ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per un totale di 5 cicli.

•  Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.

Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in combinazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno, di continuo.

I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più prolungata rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L’aumento della sopravvivenza osservato nel gruppo trattato con docetaxel ogni settimana non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo trattato con mitoxantrone. I parametri di efficacia ottenuti nei gruppi trattati con docetaxel rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella seguente tabella:

Endpoint	Docetaxel ogni 3 settimane	Docetaxel ogni settimana	Mitoxantrone ogni 3 settimane
Numero dei pazienti	335	334	337
Sopravvivenza mediana (mesi)	18,9	17,4	16.5
95% IC	(17,0-21,2)	(15,7-19,0)	(14,4-18,6)
Rapporto di rischio	0,761	0,912	--
95% IC	(0,619-0,936)	(0,747-1,113)	--
p-value† *	0,0094	0,3624	--
Numero dei pazienti	291	282	300
Tasso di risposta del PSA** (%)	45,4	47,9	31,7
95% IC	(39,5-51,3)	(41,9-53,9)	(26,4-37,3)
Valore di p*	0,0005	< 0.0001	--
Numero dei pazienti	153	154	157
Tasso di risposta del dolore (%)	34,6	31,2	21,7
95% IC	(27,1-42,7)	(24,0-39,1)	(15,5-28,9)
Valore di p*	0,0107	0,0798	--
Numero di pazienti	141	134	137
Tasso di risposta del tumore (%)	12,1	8.2	6,6
95% IC	(7,2-18,6)	(4.2-14.2)	(3,0-12,1)
Valore di p*	0,1112	0,5853	--

† log rank teststratificato

* Limite per la significatività statistica = 0,0175

** PSA: Prostata-Specific Antigen (Antigene specifico prostatico)

Dato che docetaxel ogni settimana ha presentato un profilo di sicurezza leggermente migliore rispetto a docetaxel ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano beneficiare della terapia settimanale con docetaxel.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per la Qualità della Vita Globale tra i gruppi di trattamento.

Adenocarcinoma gastrico

Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Un totale di 445 pazienti con KPS>70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m² il giorno 1) in combinazione con cisplatino (C) (75 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m² al giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giorno per 5 giorni). La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF. Il numero mediano di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1-16) per il braccio TCF rispetto a 4 (con un intervallo di 1-12) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) era l’endpoint primario. La riduzione di rischio di progressione è stata del 32,1% ed è stata associata con un TTP (p=0,0004) significativamente più lungo per il braccio TCF. La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga (p=0,0201) per il braccio TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%. I risultati di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico

Endpoint	TCF (N=221)	CF (N=224)
TTP mediano (mesi)	5.6	3.7
(95% IC)	(4,86-5,91)	(3,45-4,47)
Rapporto di rischio	1,473
(95% IC)	(1,189-1,825)
Valore di *p	0,0004
Sopravvivenza mediana (mesi)	9,2	8,6
(95% IC)	(8,38-10,58)	(7,16-9,46)
Valutazione a 2 anni (%)	18,4	8,8
Rapporto di rischio	1,293
(95% IC)	(1,041-1,606)
Valore di *p	0,0201
Percentuale di risposta globale (CR+PR) (%)	36,7	25,4
Valore di p	0,0106
Progressione come migliore risposta globale (%)	16,7	25,9

* log rank test non stratificato

Le analisi dei sottogruppi per età, sesso e razza hanno favorito in maniera consistente il braccio TCF rispetto al braccio CF.

Un’analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo mediano di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa, anche se sempre in favore del regime TCF ed ha evidenziato che il beneficio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow up.

In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui benefici hanno costantemente indicato un miglioramento in favore del braccio TCF. I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo al peggioramento dello stato della salute del 5% sul questionario QLQ-C30 (p=0,0121) ed un tempo più lungo al peggiormamento definitivo del Karnofsky performance status (p=0,0088) a confronto con i pazienti trattati con CF.

Tumore della testa e del collo

•  Chemioterapia da induzione seguita da radioterapia (TAX323)

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, multicentrico di fase III (TAX323). In questo studio, 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile con WHO performance status 0 - 1, sono stati trattati o con docetaxel 75 mg/m² seguito da cisplatino 75 mg/m² seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno come infusione continua per 5 giorni (TPF) oppure con cisplatino 100 mg/m² seguito da 5-fluorouracile 1000 mg/m² (PF) al giorno per 5 giorni. Questi schemi posologici venivano somministrati ogni tre settimane per 4 cicli nel caso in cui si osservava anche una minima risposta (25 % riduzione nella dimensione del tumore misurata bidimensionalmente) osservata dopo 2 cicli di terapia. Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di sette settimane, i pazienti per i quali la patologia non progrediva ricevevano la radioterapia (RT) in accordo con le linee guida istituzionali per 7 settimane. La terapia locoregionale con radiazioni è stata applicata ad una frazione convenzionale (1,8 Gy-2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana per un totale da 66 a 70 Gy), o a regimi accelerati/iperfrazionati della radioterapia (due volte al giorno, con un intervallo minimo di frazioni di 6 ore, 5 giorni per settimana). Un totale di 70 Gy è stato raccomandato per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati. La resezione chirurgica è permessa dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del braccio TPF hanno ricevuto per via orale come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno per 10 giorni iniziando il giorno 5 di ogni ciclo, o equivalente. L’endpoint primario in questo studio, la sopravvivenza libera alla progressione (progression-free survival -PFS), è risultata significativamente più lunga nel braccio TPF rispetto al braccio PF, p=0,0042 (PFS mediano: rispettivamente, 11,4 vs. 8,3 mesi) con un tempo mediano di 33,7 mesi. La sopravvivenza mediana era inoltre significativamente più lunga per il braccio TPF rispetto al PF (OS mediano: rispettivamente, 18,6 vs. 14,5 mesi) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p=0,0128. I risultati di efficacia sono presentati nella tabella che segue:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti SCCHN localmente avanzato inoperabile (Intent-to-Treat Analysis)

Endpoint	Docetaxel+Cis+5-FU	Cis+5-FU
	n=177	n=181
Sopravvivenza libera alla progressione mediana (mesi)	11,4	8,3
(95% IC)	(10,1-14,0)	(7,4-9,1)
Rapporto di rischio modificato	0,70
(95% IC)	(0,55-0,89)
Valore di *p	0,0042
Sopravvivenza mediana (mesi)	18,6	14,5
(95% IC)	(15,7-24,0)	(11,6-18,7)
Rapporto di rischio	0,72
(95% IC)	(0,56-0,93)
Valore di **p	0,0128
Migliore risposta globale alla chemioterapia (%)	67,8	53,6
(95% IC)	(60,4-74,6)	(46,0-61,0)
Valore di ***p	0,006
Migliore risposta globale al trattamento di studio [chemioterapia ± radioterapia] (%)	72,3	58,6
(95% IC)	(65,1-78,8)	(51,0-65,8)
Valore di ***p	0,006
	n=128	n=106
Durata mediana della risposta alla chemioterapia ± radioterapia (mesi)	15,7	11,7
(95% IC)	(13,4-24,6)	(10,2-17,4)
Rapporto di rischio	0,72
(95% IC)	(0,52-0,99)
Valore di **p	0,0457

Un rapporto di rischio inferiore a 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5 -FU

* Modello Cox (aggiustamento per sito del tumore primario, stadiazione su T e N e PS- WHO)

** Logrank test

*** Chi-square test

Parametri per definire la qualità della vita

I pazienti trattati con TPF manifestavano significativamente una diminuzione del deterioramento della loro salute globale in confronto a quelli trattati con PF (p=0,01, impiegando la scala EORTC QLQ-C30).

Parametri per definire i benefici clinici

La scala dello stato di performance, per testa e collo (PSS-HN) che ha inteso misurare la comprensione della parola, la possibilità di mangiare in pubblico e la normalità della dieta, è risultata signficativamente a favore del braccio TPF rispetto al braccio PF.

Il tempo mediano al primo deterioramento della condizione dello stato di performance del WHO era signficativamente più lungo nel braccio TPF in confronto al braccio PF. La scala di intensità del dolore segna un miglioramento durante il trattamento in entrambi i gruppi, questo sta ad indicare che la gestione del dolore è adeguata.

•  Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX324)

La sicurezza e l’efficacia del docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato in aperto, di fase III (TAX324). In questo studio, 501 pazienti, con SCCHN localmente avanzato con stato di performance della WHO 0 - 1, sono stati randomizzati ad uno dei due bracci. La popolazione in studio ha compreso anche pazienti tecnicamente inoperabili, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica, e pazienti che ambivano ad una conservazione dell’organo. La valutazione del profilo di sicurezza e di efficacia ha considerato solamente gli endpoints di sopravvivenza e la riuscita nella conservazione dell’organo non è stata formalmente considerata. I pazienti trattati con docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione endovenosa il giorno 1 seguito dal cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a tre ore, seguita da infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la chemioradioterapia (CRT) come da protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione di durata da 30 minuti a tre ore il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/day dal giorno 1 al giorno 5. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere CRT come da protocollo (PF/CRT).

I pazienti in entrambi i bracci di trattamento, hanno ricevuto 7 settimane di CRT dopo chemioterapia di induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non più lungo di 8 settimane dopo l’inizio dell’ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1,5) è stato somministrato settimanalmente in infusione endovenosa di un’ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con uno strumento ad alto voltaggio utilizzando il frazionamento giornaliero (2 Gy per giorno, 5 giorni per settimana per 7 settimane, per una dose cumulativa di 70-72 Gy). La chirurgia nel sito primario del tumore e/o del collo poteva essere presa in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti in studio nel braccio con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. L’endopoint primario di efficacia di questo studio, la sopravvivenza globale (OS) è stata significativamente più lunga (log-rank test, p = 0,0058) con il regime contenente docetaxel rispetto al PF (mediana OS: 70,6 rispetto a 30,1 mesi rispettivamente) con un 30% di riduzione del rischio di morte rispetto a PF (rapporto di rischio (HR) = 0,70, 95% intervallo di confidenza (IC) = 0,54-0,90) ad un follow-up mediano di 41,9 mesi. L’endopoint secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% ed un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35,5 mesi per TPF e 13,1 per PF). Questo è stato anche statisticamente significativo con un HR di 0,71, 95% IC 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. I risultati sull’efficacia sono presentati nella tabella seguente:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato (Analisi Intent-to-Treat)

Endpoint	Docetaxel + Cis + 5-FU	Cis + 5-FU
	n = 255	n = 246
Sopravvivenza globale mediana (mesi)	70,6	30,1
(95% IC)	(49,0-NA)	(20,9-51,5)
Rapporto di rischio:	0,70
(95% IC)	(0,54-0,90)
Valore di *p	0,0058
PFS mediana (mesi)	35,5	13,1
(95% IC)	(19,3-NA)	(10,6 - 20,2)
Rapporto di rischio:	0,71
(95% IC)	(0,56 - 0,90)
Valore di **p	0,004
Migliore risposta globale alla chemioterapia (CR + PR) (%)	71,8	64,2
(95% IC)	(65,8-77,2)	(57,9-70,2)
Valore di ***p	0,070
Migliore risposta globale al trattamento (CR + PR) [chemioterapia ± chemioradioterapia] (%)	76,5	71,5
(95%IC)	(70,8-81,5)	(65,5-77,1)
Valore di ***p	0,209

Un rapporto di rischio inferiore a 1 è a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + fluorouracile

* aggiustamento del log-rank test

** aggiustamento del log-rank test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

*** Chi square test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

NA = non applicabile

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20–115 mg/m² in studi di Fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi α, β e γ rispettivamente di 4 min., 36 min. e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta al ritorno relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. Dopo la somministrazione di 100 mg/m² per infusione di un’ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 mcg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h.mcg/ml. Valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 1/h/m² e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Uno studio con ¹⁴C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere tert-butilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l’80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole del medicinale immodificato.

Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di Fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall’età o dal sesso del paziente. In un piccolo numero di pazienti (n=23) con risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica (ALAT, ASAT ≥ 1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina ≥ 2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere paragrafo 4.2). La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave.

Quando usato in associazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è influenzata dalla loro co-somministrazione.

Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (C_max e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, 5’–DFUR.

La clearance di docetaxel nella terapia in associazione con cisplatino è stata simile a quella osservata durante la monoterapia. Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato poco dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5–fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica di ogni singolo medicinale.

L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

La potenzialità cancerogenica di docetaxel non è stata studiata.

Il docetaxel si è dimostrato mutageno nel test in vitro di aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non è mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono consistenti con l’attività farmacologica di docetaxel.

Effetti indesiderati sugli organi genitali maschili, osservate nel corso di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può danneggiare la fertilità maschile.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Concentrato:

Polisorbato 80, etanolo, anidro.

Solvente:

acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

18 mesi.

Soluzione premiscelata: la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 8 ore se conservata tra 2 °C e 8 °C o a temperatura ambiente (inferiore ai 25 °C).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima del suo impiego sono sotto la responsabilità dell’operatore e non dovrebbero superare di norma le 24 ore a 2 °C-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Soluzione per infusione: la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 4 ore a temperatura ambiente (inferiore ai 25 °C). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima del suo impiego sono sotto la responsabilità dell’operatore e non dovrebbero superare di norma le 24 ore a 2 °C-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Non congelare.

Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dalla luce

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Ogni confezione contiene:

Un flaconcino di concentrato e,

Un flaconcino di solvente.

Flaconcino di Docetaxel Teva 80 mg

Flaconcino in vetro chiaro Tipo I da 15 ml con tappo di gomma bromobutilica e capsula rimovibile.

Il flaconcino contiene 2,88 ml di una soluzione 27,73 mg/ml di docetaxel in polisorbato 80 (volume di riempimento: 94,4 mg/3,40 ml. Questo volume di riempimento è stato stabilito durante lo sviluppo di docetaxel per compensare la perdita di liquido durante la preparazione della soluzione prediluita dovuta alla formazione di schiuma, all’adesione alle pareti del flaconcino ed allo “spazio morto”. Il sovrariempimento assicura che dopo la diluizione con l’intero contenuto del flaconcino di solvente accluso a docetaxel, il volume minimo estraibile di soluzione prediluita sia di 8 ml, contenenti 10 mg/ml di docetaxel che corrisponde al contenuto dichiarato in etichetta di 80 mg per flaconcino.

Flaconcino di solvente per Docetaxel Teva 80 mg

Flaconcino in vetro chiaro Tipo I da 15 ml con tappo di gomma bromobutilica e capsula rimovibile.

Il flaconcino di solvente contiene 5,12 ml di acqua per preparazioni iniettabili (volume di riempimento: 6,29 ml). L’aggiunta dell’intero contenuto del flaconcino di solvente a quello di Docetaxel Teva 80 mg, concentrato per soluzione per infusione assicura l’ottenimento di una soluzione premiscelata con una concentrazione di 10 mg/ml di docetaxel.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Docetaxel Teva è un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel prepararne soluzioni. Si raccomanda l’uso di guanti.

Se Docetaxel Teva in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se docetaxel in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e perfettamente con acqua.

Preparazione per la somministrazione endovenosa

a)  Preparazione della soluzione pronta per l’uso di Docetaxel Teva (10 mg docetaxel/ml)

Se i flaconcini sono conservati in frigorifero, lasciare a temperatura ambiente (inferiore ai 25 °C) per 5 minuti il numero richiesto di scatole di Docetaxel Teva.

Usando una siringa graduata con ago aspirare l’intero contenuto del flaconcino di solvente per Docetaxel Teva capovolgendo parzialmente il flaconcino.

Iniettare l’intero contenuto della siringa nel corrispondente flaconcino di Docetaxel Teva.

Rimuovere la siringa e l’ago e mescolare la soluzione manualmente capovolgendo ripetutamente per 45 secondi. Non agitare.

Lasciare riposare il flaconcino di soluzione prediluita per 5 minuti a temperatura ambiente (inferiore ai 25 °C) e quindi controllare che la soluzione risulti chiara e omogenea. (La formazione di schiuma è normale anche dopo 5 minuti a causa del contenuto di polisorbato 80 nella formulazione).

La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione, anche se è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica di detta soluzione per un periodo di 8 ore se conservata tra +2 °C e +8 °C o a temperatura ambiente (inferiore ai 25 °C).

b)  Preparazione della soluzione per infusione

Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere necessari più flaconcini di soluzione prediluita. Sulla base della dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml di docetaxel da un numero appropriato di flaconcini di soluzione prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago. Ad esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14 ml di soluzione prediluita di docetaxel.

Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca non–PVC di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al 5% o soluzione per infusione con 9 mg/ml di sodio cloruro (0,9%).

Nel caso in cui sia necessaria una dose di docetaxel superiore a 200 mg, utilizzare un volume maggiore di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74 mg/ml.

Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio.

La soluzione per infusione di Docetaxel Teva deve essere utilizzata entro 4 ore e deve essere somministrata sotto forma di infusione della durata di 1 ora, in asepsi, a temperatura ambiente (inferiore ai 25 °C) ed in normali condizioni di luce.

Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione prediluita e la soluzione perfusionale di Docetaxel Teva deve essere esaminata visivamente prima dell’uso, le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/09/611/002 – AIC n. 039718022/E

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

26 Gennaio 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

26 Agosto 2010