Kaletra 80 Mg/Ml + 20 Mg/ Ml Soluzione Orale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

KALETRA 80 MG/ML + 20 MG/ ML SOLUZIONE ORALE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni 1 ml di Kaletra soluzione orale contiene 80 mg di lopinavir co-formulato con 20 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Eccipienti:

Ogni 1 ml contiene 356.3 mg di alcool (42.4% v/v), 168.6 mg di sciroppo di mais ad elevato contenuto di fruttosio, 152.7 mg di glicole propilenico (15.3% p/v) (vedere paragrafo 4.3), 10.2 di olio di ricino idrogenato poliossile 40 e 4.1 mg di acesulfame potassio (vedere paragrafo 4.4)

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione orale

La soluzione è di un leggero color giallo oro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Kaletra è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Posologia

Uso negli adulti e negli adolescenti: Il dosaggio consigliato di Kaletra è di 5 ml di soluzione orale (400/100 mg) due volte al giorno per via orale preferibilmente con i pasti.

Uso pediatrico (2 anni di età o superiore): il dosaggio raccomandato di Kaletra è di 230/57,5 mg/m² due volte al giorno da assumersi con i pasti, fino a un massimo di 400/100 mg due volte al giorno. Il dosaggio di 230/57,5 mg/m² può essere insufficiente quando somministrato in associazione con nevirapina o efavirenz. Per questi pazienti si può considerare un aumento della dose di Kaletra fino a 300/75 mg/m². La dose deve essere somministrata usando una siringa-dosatore orale calibrata.

L’utilizzo della soluzione orale è raccomandato nei bambini, poichè consente di adeguare la dose alla estensione della superficie corporea.

Comunque, qualora venisse ritenuto opportuno ricorrere all’utilizzo di forme solide orali nei bambini di peso inferiore a 40 kg, o con SC compresa tra 0.5 e 1.4 m² ed in grado di deglutire le compresse, è possibile impiegare Kaletra 100 mg/25 mg compresse. La dose di Kaletra per gli adulti (400/100 mg due volte al giorno) può essere impiegata nei bambini di peso pari o superiore a 40 kg o con Superficie Corporea (SC)* maggiore di 1.4 m². Le compresse di Kaletra sono somministrate per via orale e devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film.

Schema di dosaggio pediatrico per la dose 230/57,2 mg/m²
Superficie Corporea* (m²)	Dose soluzione orale due volte al giorno (dose in mg)
0,25	0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40	1,2 ml (96/24 mg)
0,50	1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75	2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80	2,3 ml (184/46 mg)
1,00	2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25	3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3	3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4	4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5	4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7	5 ml (402,5/100,6 mg)

* la superficie corporea viene calcolata con la seguente equazione:

SC (m²) = √(Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)

Bambini di età inferiore ai 2 anni: La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non sono ancora state stabilite nei bambini di età inferiore ai 2 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.2 ma nessuna raccomandazione su una posologia può essere fatta. I quantitativi totali di alcool e glicole propilenico derivanti da tutti i farmaci, incluso Kaletra soluzione orale, che devono essere somministrati ai bambini devono essere presi in considerazione in modo da evitare la tossicità dovuta a questi eccipienti (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica: Nei pazienti HIV positivi che presentano una insufficienza epatica di grado medio o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da insufficienza epatica grave. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale: dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Modo di somministrazione:

Kaletra è somministrato per via orale e deve essere sempre assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2)

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Grave insufficienza epatica

Kaletra è una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A.

Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a gravi effetti indesiderati. Questi farmaci comprendono:

Classe del medicinale	Medicinale all’interno della classe	Razionale
Concomitante incremento dei livelli del medicinale
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1	Alfuzosina	Aumento delle concentraizoni plasmatiche di alfuzosina che possono portare a grave ipotensione. La somministrazione concomitante di alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Antiaritmici	Amiodarone	Aumento delle concentraizoni plasmatiche di amiodarone. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o altre gravi reazioni avverse.
Antibiotici	Acido Fusidico	Aumento delle concentraizoni plasmatiche di acido flusidico. La somministrazione concomitante di acido flusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche (vedere paragrafo 4.5).
Antistaminici	Astemizolo, terfenadina	Aumento delle concentraizoni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questi farmaci.
Antipsicotici/ Neurolettici	Pimozide	Aumento delle concentraizoni plasmatiche di pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti avversi da parte di questo farmaco.
Alcaloidi dell’Ergot	Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Aumento delle concentraizoni plasmatiche dei derivati dell’ergot che portano a tossicità acuta da ergot, incluso vasospasmo ed ischemia.
Medicinali per la motilità gastrointestinale	Cisapride	Aumento delle concentraizoni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questo farmaco.
Inibitorei della HMG Co-A Reduttasi	Lovastatina, simvastatina	Aumento delle concentraizoni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)	Sildenafil,	Controindicato solamente quando impiegato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento delle concentraizoni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento della possibilità di reazioni avverse associate a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5 per la co-somministrazione di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile.
	Vardenafil	Aumento delle concentraizoni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
Sedativi/Ipnotici	Midazolam orale, triazolam	Aumento delle concentraizoni plasmatiche di midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di estrema sedazione e di depressione respiratoria da parte di questi medicinali. Per le precauzioni nella somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5.
Diminuzione del livello di lopinavir/ritonavir
Preparazioni a base di erbe	Erba di S. Giovanni	Preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Kaletra soluzione orale è controindicato in bambini di età inferiore ai 2 anni, nelle donne in stato di gravidanza, nei pazienti con malattia epatica o renale ed in pazienti trattati con disulfiram e metronidazole a causa del possibile rischio di tossicità dell’eccipienti glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Pazienti con condizioni coesistenti

Insufficienza epatica: la sicurezza e l’efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significative e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con danno epatico di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di associazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di farmaci.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati seguendo le paratiche standard. Se si evidenzia un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve considerare l’interruzione del trattamento.

Elevati livelli delle transaminasi con o senza elevati livelli di bilirubina sono stati riportati in soggetti HIV-1 monoinfetti ed in individui trattati per profilassi post esposizione già da 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave.

Prima di iniziare la terapia con lopinavir/ritonavir si devono condurre appropriati test di laboratorio e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento.

Insufficienza renale: dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’ azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici.

Aumento dei livelli lipidici

Il trattamento con Kaletra ha prodotto aumenti, a volte rilevanti, nella concentrazione del colesterolo totale e dei trigliceridi. Prima dell’inizio della terapia con Kaletra deve essere eseguito un esame di laboratorio che verifichi i livelli di colesterolo e trigliceridi e in seguito ad intervalli periodici durante la terapia. Particolare cautela deve essere usata in pazienti con elevati valori basali e con storia di alterazioni lipidiche. Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in maniera clinicamente adeguata (per informazioni supplementari sulle potenziali interazioni con inibitori della reduttasi HMG-CoA, vedere paragrafo 4.5).

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.

Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o concomitante terapia con altri farmaci associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.

Una pancreatite deve essere presa in cosiderazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).

Iperglicemia

Sono stati riportati casi iniziali di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente in pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi. In alcuni di questi l’iperglicemia è stata grave ed in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano quadri clinici di difficile diagnosi differenziale, alcuni dei quali hanno richiesto terapie con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Ridistribuzione dei grassi e alterazioni metaboliche

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia).

Le conseguenze a lungo termine di questi eventi al momento sono sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta.

È stata ipotizzata una connessione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs), lipoatrofia e inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTIs).

Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato a fattori individuali come l’età avanzata, e a fattori farmaco-correlati come un prolungato trattamento con antiretrovirali associato a disturbi metabolici. L’esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici per la ridistribuzione del grasso. Si deve prestare attenzione alla misurazione della riduzione dei lipidi sierici e della glicemia. I disturbi lipidici devono essere clinicamente trattati nel modo più appropriato (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da immunoricostituzione

Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia.

In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia. Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse o localizzate, la polmonite da Pneumocystis Jiroveci. Ogni sintomo di tipo infiammatorio deve essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° e 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano farmaci noti per causare un prolungamento dell’intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti, Kaletra deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni con altri farmaci

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A.

Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Si deve evitare la somministrazione concomitante di colchicina, in particolare in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di Kaletra con:

- tadalafil, indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

- acido fusidico nelle infezioni osteo-articolari non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

- salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l’utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio sulla sicurezza. Si deve inoltre usare cautela e considerare una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5: si deve usare particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Kaletra. Si prevede che la co-somministrazione di Kaletra con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Kaletra con farmaci noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei farmaci somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento delle loro reazioni avverse cardiache. Sono stati riportati durante la fase preclinica di Kaletra eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

La cosomministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’effetto terapeutico di lopinavir. Un’ adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, questo è associato però ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).

L’utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soprressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Altro

I pazienti in trattamento con la soluzione orale, in modo particolare quelli con insufficienza renale o con diminuita capacità di metabolizzare il glicole propilenico (es. quelli di origine asiatica), devono essere monitorizzati per le reazioni avverse correlate in modo particolare alla tossicità del glicole propilenico (es. convulsioni, stupore, tachicardia, iperosmolarità, acidosi lattica, tossicità renale, emolisi) (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. C’è ancora il rischio di trasmissione dell’HIV tramite i rapporti sessuali o contaminazione attraverso il sangue quando si assume Kaletra. Devono essere prese appropriate precauzioni. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.

Oltre al glicole propilenico sopra citato, Kaletra soluzione orale contiene alcol (42% v/v) che è potenzialmente dannoso per coloro che soffrono di disturbi epatici, alcolismo, epilessia, danni o malattie cerebrali così come per le donne in stato di gravidanza ed i bambini. Può modificare o aumentare gli effetti di altri farmaci. Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,8 g di fruttosio per dose se assunto secondo il dosaggio raccomandato. Questo può essere dannoso per l’intolleranza ereditaria al fruttosio. Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,3 g di glicerolo per dose. Solo ad alti dosaggi, può causare emicrania e disturbi gastrointestinali. Inoltre, l’olio di ricino poliossile 40 idrogenato ed il potassio presenti nel Kaletra soluzione orale possono causare ad alti dosaggi disturbi gastrointestinali.

Devono usare cautela pazienti in dieta a basso contenuto di potassio.

Particolare rischio di tossicità in relazione alla quantità di alcool e glicole propilenico contenuto in Kaletra soluzione orale

Gli operatori sanitari devono essere consapevoli che Kaletra soluzione orale è altamente concentrata e contiene alcool al 42,4% (v/v) e glicole propilenico 15,3% (p/v). Ogni ml di soluzione orale di Kaletra contiene 356,3 mg di alcool e 152,7 mg di glicole propilenico.

Si deve prestare particolare attenzione al calcolo accurato della dose di Kaletra, alla trascrizione della prescrizione, alle informazioni sulla dispensazione e alle istruzioni sul dosaggio per minimizzare il rischio di errori terapeutici e overdose. Ciò è particolarmente importante per i neonati e i bambini piccoli.

Le quantità totali di alcool e glicole propilenico derivanti da tutti i medicinali che devono essere somministrati ai neonati devono essere presi in considerazione al fine di evitare la tossicità di questi eccipienti. I neonati devono essere strettamente monitorati per la tossicità correlata alla soluzione orale di Kaletra, tra cui: iperosmolalità, con o senza acidosi lattica, tossicità renale, depressione del sistema nervoso centrale (CNS) (tra cui stupore, coma, e apnea), crisi convulsive, ipotonia, aritmie cardiache e modifiche dell’ECG, emolisi. Sono stati riportati casi postmarketing di tossicità cardiaca potenzialmente fatali (compresi blocco atrioventricolare completo (AV), bradicardia e cardiomiopatia), acidosi lattica, insufficienza renale acuta, depressione del SNC e complicazioni respiratorie che hanno portato a morte soprattutto nei neonati pretermine che ricevevano Kaletra soluzione orale (vedere paragrafi 4.3 e 4.9).

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3 in vitro.

La somministrazione concomitante di Kaletra con altri farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro farmaco che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei farmaci co-somministrati.

I farmaci che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Le interazioni conosciute e teoriche con i farmaci antiretrovirali e non-antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante.

Tabella interazioni

Le interazioni tra Kaletra e farmaci co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con "TID").

Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Farmaco Co-somministrato per area terapeutica	Effetti sui livelli di farmaco Variazione della Media Geometrica (%) nella AUC, Cmax, Cmin Meccanismo di interazione	Raccomandazioni cliniche circa la co-somministrazione con Kaletra
Agenti Antiretrovirali
Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
stavudina, lamivudina	lopinavir: ↔	Nessun aggiustamento della dose necessario.
abacavir, zidovudina	abacavir, zidovudina:	Il significato clinico della riduzione di abacavir e zidovudina non è noto.
	le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di Kaletra.
tenofovir, 300 mg QD	tenofovir:	Nessun aggiustamento della dose necessario.
	AUC: ↑ 32%
	Cmax: ↔	Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
	Cmin: ↑ 51%
	lopinavir: ↔
Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
efavirenz, 600 mg QD	lopinavir:	Il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con efavirenz.
	AUC: ↓ 20%
	Cmax: ↓ 13%
	Cmin: ↓ 42%
efavirenz, 600 mg QD	lopinavir: ↔
(lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)	(Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)
nevirapina, 200 mg BID	lopinavir:	Il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina.
	AUC: ↓ 27%
	Cmax: ↓ 19%
	Cmin: ↓ 51%
Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs)
In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.
fosamprenavir/ ritonavir	fosamprenavir:	La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) nei pazienti pre-trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata.
(700/100 mg BID)	Le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte.
(lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)
o
fosamprenavir (1400 mg BID)
(lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)
indinavir, 600 mg BID	indinavir:	Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
	AUC: ↔
	Cmin: ↑ 3.5- volte
	Cmax: ↓
	(relativa ad indinavir 800 mg TID da solo)
	lopinavir: ↔
	(relativa al confronto storico)
nelfinavir	lopinavir:	Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
	Concentrazioni ↓
saquinavir 1000 mg BID	saquinavir: ↔	Nessun aggiustamento della dose necessario.
tripanavir/ritonavir (500/100 mg BID)	lopinavir:	La somministrazione contemporanea di questi medicinali non è raccomandata
	AUC: ↓ 55%
	Cmin: ↓ 47%
	Cmax: ↓ 70%
Antiacidi
omeprazolo (40 mg QD)	omeprazolo: ↔	Nessun aggiustamento della dose necessario.
	lopinavir: ↔
ranitidina (150 mg dose singola)	ranitidina: ↔	Nessun aggiustamento della dose necessario.
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1
Alfuzosina	Alfuzosina:	La concomitante somministarzione di Kaletra e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può essere aumentata la tossicità correlata all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione.
	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti dele concentrazioni di alfuzosina.
Analgesici
Fentanyl	Fentanyl:	Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanyl è somministrato in concomitanza con Kaletra.
	Aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentraizoni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Kaletra.
Antiaritmici
digossina	digossina:	In caso di somministrazione concomitante di Kaletra e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Kaletra in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto ci si attende che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. Ci si attende che l’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Kaletra determini un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità.
	Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della Glicoproteina-P da parte di Kaletra. L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della Pgp
bepridil, lidocaina sistemica, e chinidina	bepridil, lidocaina sistemica, chinidina:	Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del farmaco.
	Le concentrazioni possono essere aumentate quando co-somministrati con Kaletra.
Antibiotici
claritromicina	Claritromicina:	Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL <30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4). Si dovrebbe prestare attenzione alla somministrazione di claritromicina con Kaletra in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.
	Moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Agenti antitumorali
La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vinblastina	La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vinblastina: Rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Kaletra.	Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali.
Anticoagulanti
warfarin	warfarin:	Si raccomanda monitoraggio dell’ l’INR (International Normalised Ratio).
	Le concentrationi possono essere influenzate quando è co-somministrato con Kaletra a causa dell’induzione del CYP2C9
Antiepilettici
fenitoina	fenitoina Le concentrazioni allo steady-state sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di Kaletra.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Kaletra. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co-somministrata con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento del dosaggio di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
	lopinavir: Le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina.
carbamazepina e fenobarbitale	carbamazepina: Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Kaletra. I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co-somministrati con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento del dosaggio di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
	lopinavir: Le concentrazioni possono essere diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.
Antidepressivi e Ansiolitici
trazodone dose singola	trazodone: AUC: ↑ 2.4-volte	Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e si dovrebbe considerare la dose più bassa di trazodone.
(ritonavir, 200 mg BID)	Eventi avversi quail nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir.
Antifungini
ketoconazolo e itraconazolo	Le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono essere aumentate a causa dell’ inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.	Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate.
voriconazolo	voriconazolo: Le concentrazioni possono essere diminuite.	La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Kaletra deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio sul paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo.
Agenti anti gotta:
Colchicina dose singola	Colchicina:	Non è raccomandata la somministrazione di Kaletra con colchicina a causa di un potenziale aumento della tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) correlata alla colchicina, specialmente in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 3-volte
(Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Cmax: ↑ 1.8-volte
	A causa dell’inibizione della P-gp e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Antinfettivi
Acido fusidico	Acid fusidico:	La somministrazione concomitante di Kaletra con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo articolari, laddove la somministrazione risulta inevitabile, si raccomanda fortemente uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4).
	Le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Antimicobatterici
rifabutina 150 mg QD	rifabutina (farmaco precursore e	Quando somministrata con Kaletra la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A causa di un previsto aumento nella esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l’uveite. Una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire una esposizione ottimale alla rifabutina portando cosi ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per Kaletra.
	metabolita attivo 25-O-desacetil):
	AUC: ↑ 5.7-volte
	Cmax: ↑ 3.5-volte
rifampicina	lopinavir:	La co-somministrazione di Kaletra con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Un aggiustamento della dose di Kaletra a 400 mg/ 400 mg (cioè Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Kaletra aumentata a 400 mg/ 400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Kaletra deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4)
	Si possono osservare grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina.
Benzodiazepine
midazolam	midazolam per via orale:	Kaletra non deve essere somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Kaletra e midazolam per via parenterale. Se Kaletra è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’ unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio del midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam
	AUC: ↑ 13-volte
	midazolam per via parenterale:
	AUC: ↑ 4-volte
	a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra
Agonisti dell’adrenorecettore Beta2 (a lunga durata)
Salmeterolo	Salmeterolo:	La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di Kaletra con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir aono attesi aumenti delle concentrazioni.
Calcio antagonisti
felodipina, nifedipina, e nicardipina	felodipina, nifedipina,	Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi farmaci vengono contemporaneamente somministrati con Kaletra
	nicardipina:
	Le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Corticosteroidi
desametasone	lopinavir:	Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi farmaci sono somministrati in concomitanza con Kaletra.
	Le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del CYP3A da parte del desametasone.
fluticasone propionato, 50 mcg intranasale 4 volte al giorno (100 mg ritonavir BID)	fluticasone propionato:	Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide. Conseguentemente, la somministrazione concomitante di Kaletra e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione di dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.
	Concentrazioni nel plasma ↑
	Livelli di cortisolo ↓ 86%
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
tadalafil	tadalafil:	Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa: la co-somministarzione di Kaletra con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Kaletra con tadalafil non è raccomandata. Per la disfunzione erettile: Si deve usare particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Kaletra incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista, erezione prolungata. Quando co-somministrato con Kaletra, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore.
	AUC: ↑ 2-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
sildenafil	sildenafil:
	AUC: ↑ 11-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
vardenafil	vardenafil:	L’uso di vardenafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ 49-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	lopinavir:	Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Kaletra. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Kaletra può essere assunto nuovamente in totale sicurezza 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.
	Le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
ciclosporina, sirolimus (rapamicina), e tacrolimus	ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus:	Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
	Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Agenti ipolipidemizzanti
lovastatina e simvastatina	lovastatina, simvastatina:	Dal momento che l’aumento delle concentrazioni di inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi agenti con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Aumentate notevolmente le concentrazioni nel plasma a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
atorvastatina	atorvastatina:	La combinazione di Kaletra con atorvastina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, la dose più bassa possibile di atorvastatina deve essere somministrata con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 5,9-volte
	Cmax: ↑ 4,7-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
rosuvastatina, 20 mg QD	rosuvastatina:	Si deve prestare attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Kaletra è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 2-volte
	Cmax: ↑ 5-volte
	Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, si è osservato un incremento della sua concentrazione nel plasma. Il meccanismo di questa interazione può risultare da un’inibizione delle proteine di trasporto.
fluvastatina o pravastatina	fluvastatina, pravastatina:	Se è indicato un trattamento con un inibitore HMG-CoA reduttasi, fluvastatina o pravastatina sono raccomandate.
	Non si è manifestata alcuna rilevante interazione clinica. Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450.
	Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.
Oppioidi
buprenorfina, 16 mg QD	buprenorfina: ↔	Nessuna correzione di dose è necessaria.
metadone	metadone: ↓	È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Contraccettivi orali
etinilestradiolo	etinilestradiolo: ↓	In caso di co-somministrazione di Kaletra con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.
Farmaci per la disassuefazione dall’abitudine al fumo
bupropione	buproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione: AUC e Cmax ↓ ~50%	Se la co-somministrazione di lopinavir/ritonavir con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata.
	Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione.
Agenti vasodilatatori:
Bosentan	Lopinavir - ritonavir:	Si deve prestare attenzione nella somministrazione di Kaletra con bosentan. Quando Kaletra è somministrato concomitantemente con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co-somministrazione
	Le concentrazioni èlasmatiche di Lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A4 da parte del bosantan.
	Bosentan:
	AUC: ↑ 5-volte
	Cmax: ↑ 6-volte
	Inizialmente, bosentan Cmin: ↑ approssimativamente di 48-volte a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Altri prodotti medicinali
In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Kaletra e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati sugli animali come anche l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati di Kaletra in donne in stato di gravidanza. Nel corso della sorveglianza post-marketing attraverso l’Antiretroviral Pregnancy Register, istituito dal Gennaio 1989, non è stato riportato un aumento del rischio di difetti alla nascita associati a Kaletra tra le oltre 600 donne esposte durante il primo trimestre. La prevalenza di difetti alla nascita dopo esposizione a lopinavir ad ogni trimestre è paragonabile alla prevalenza osservata nella popolazione generale. Non è stato osservato alcun esempio di difetto alla nascita indicativo di una eziologia comune. Studi in animali hanno dimostrato tossicità nella riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei limitati dati menzionati, il rischio di malformazione negli uomini è improbabile.

Allattamento

Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Come regola generale, per evitare la trasmissione dell’HIV si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità sull’uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati condotti studi sugli effetti che il farmaco può determinare sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Kaletra è stata riportata nausea (vedere paragrafo 4.8).

Kaletra soluzione orale contiene approssimativamente il 42% v/v di alcol.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

a Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Kaletra è stata valutata su oltre 2600 pazienti in studi clinici di fase II-IV., dei quali più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. Insieme agli inibitori della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.

Le più comuni reazioni avverse associate a Kaletra durante gli studi clinici sono state, diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia. Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all’inizio del trattamento mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito. Eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla premature interruzione dello studio per il 7% dei soggetti dagli studi di fase II-IV.

È importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere paragrafo 4.4.

b. Lista tabulata delle reazioni avverse

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing in pazienti adulti e pediatrici:

I seguenti eventi sono stati identificati come reazioni avverse. La categoria frequenza include tutti gli eventi riportati di grado da moderato a grave, a prescindere dalla valutazione della causalità individuale.

Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo. In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in base ad un ordine di gravità decrescente: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, < 1/100) e non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili).

Gli eventi a frequenza “Non nota” sono stati registrati attraverso la sorveglianza post-marketing.

Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici e post-marketing
Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto comune	Infezione del tratto respiratorio superiore
	Comune	Infezione del tratto respiratorio inferiore, infezione della pelle comprendente cellulite, follicolite e foruncolosi
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Comune	Anemia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità inclusi orticaria e angioedema
	Non comune	Sindrome da immunoricostituzione
Disturbi endocrini	Non comune	Ipogonadismo
Disturbi metabolici e nutrizionali	Comune	Disturbi dell’omeostasi del glucosio incluso diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, diminuzione del peso, diminuzione dell’appetito
	Non comune	Aumento di peso, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici	Comune	Ansia
	Non comune	Sogni anormali, diminuzione della libido
Disturbi del sistema nervoso	Comune	Cefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), vertigini, insonnia
	Non comune	Ictus cerebrovascolare, convulsioni, disgeusia, ageusia, tremore
Disturbi oculari	Non comune	Indebolimento visivo
Disturbi dell’orecchio e disturbi labirintici	Non comune	Tinnito, vertigine
Disturbi cardiaci	Non comune	Aterosclerosi come infarto del miocardio , blocco atrioventricolare, insufficienza della valvola tricuspide
Disturbi vascolari	Comune	Ipertenhsione
	Non comune	Trombosi delle vene profonde
Disturbi gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, nausea
	Comune	Pancreatite¹, vomito, reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, dolore addominale (superiore ed inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, flatulenza
	Non comune	Emorragia gastrointestinale inclusa ulcera gastrointestinale, duodenite, gastrite ed emorragia rettale, stomatite e ulcere orali, incontinenza fecale,, costipazione, secchezza delle fauci
Disturbi epatobiliari	Comune	Epatite incluso incremento delle AST, ALT e GGT
	Non comune	Steatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia
	Non noto	Ittero
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo	Comune	Lipodistrofia acquisita incluso deperimento del viso, rash incluso rash maculopapulare, dermatite/rash incluso eczema e dermatite seborroica, sudorazioni notturne, prurito
	Non comune	Alopecia, capillarite, vasculite
	Non nota	Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme
Disturbi muscolo scheletrici e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia, dolore muscoloscheletrico inclusi artralgia e dolore alla schiena, disturbi muscolari come debolezza e spasmi
	Non comune	Rabdomiolisi, osteonecrosi
Disturbi renali ed urinari	Non comune	Diminuzione della clearance della creatinina, nefrite, ematuria
Disturbi del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria	Comune	Disfunzione erettile, disturbi mestruali, amenorrea, menorragia,
Disturbi generali e condizioni della sede di somministrazione	Comune	Affaticamento inclusa astenia

¹ Vedere paragrafo 4.4: pancreatite e lipidi

c. Descrizione di reazioni averse selezionate

È stata riportata Sindrome di Cushing in pazienti che che assumevano ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o ontranasale; ciò può anche avvenire con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A es. budesonide (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Aumento della creatin fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite, e raramente rabdomiolisi, sono state riportate con gli inibitori della proteasi, in particolare in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con HIV inclusi la perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia del seno e accumulo del grasso dorsocervicale (gibbo di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4)

Nei pazienti affetti da HIV con grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria verso infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4)

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

d. Popolazioni pediatriche

Nei bambini dai 2 anni di età in poi, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella osservata negli adulti (vedere tabella di cui al punto b).

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

A tutt’oggi, l’esperienza di sovradosaggio acuto di Kaletra nell’uomo è limitata.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Kaletra soluzione orale (incluso esito fatale). I seguenti eventi sono stati riportati in associazione a sovradosaggi non intenzionali in neonati pretermine: blocco atrioventricolare completo, cardiomiopatia, acidosi lattica ed insufficienza renale acuta.

Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l’emesi e la diarrea/evacuazione anormale.

I segni di tossicità osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, pallore, disidratazione e tremori.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento consisterà in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se necessario, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi, lavanda gastrica o con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.

Comunque la dialisi puo rimuovere sia l’alcool che il glicole propilenico nei casi di sovradosaggio con Kaltera soluzione orale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Gruppo farmaco-terapeutico: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE06

Meccanismo d’azione : il lopinavir determina l’azione antivirale del Kaletra. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell’HIV-1 e HIV-2. L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.

Effetti sull’elettrocardiogramma: L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) condotto su 39 adulti sani, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco di 12 ore al Giorno 3. Le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) e 13,1(15,8) per il dosaggiodi LPV/r 400/100 mg due volte al giorno e quello sovraterapeutico di 800/200 mg due volte al giorno, rispettivamente. L’induzione del prolungamento dell’intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms con un alto dosaggio lopinavi/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno) contribuisce al prolungamento QT. Al Giorno 3 i due regimi hanno determinato una esposizione rispetto a quella osservata con la dose raccomandata, una volta al giorno e due volte al giorno, allo steady-state più elevata di circa 1,5 e 3 volte. Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di ≥ 60 msec rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF la cui misurazione superava la soglia potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 msec.

Nello stesso studio nei soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir si è altresi osservato al Giorno 3 un modesto prolungamento dell’intervallo PR. Le variazioni medie rispetto al basale dell’intervallo PR variavano - nell’intervalo di 12 h post-dose - da 11,6 ms a 24,4 ms. La misurazione più elevata dell’intervallo PR è stata di 286 msec e non si è accompagnata all’osservazione di blocco cardiavo di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Attività antivirale in vitro : l’attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.

In assenza di siero umano, la IC₅₀ media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50% di siero umano, la IC₅₀ media di lopinavir contro l’HIV-1_IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM. In assenza di siero umano, la IC₅₀­ media del lopinavir è di 6.5 nM contro ceppi clinici isolati di HIV-1.

Resistenza

Selezione di resistenze in vitro:

Sono stati selezionati i ceppi HIV con sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Il virus è stato posto in vitro con il lopinavir e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra. L’analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir. In conclusione, la caratterizzazione in vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all’indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Analisi della resistenza nei pazienti che non sono mai stati sottoposti a terapia con farmaci antiretrovirali:

In studi clinici con un limitato numero di campioni analizzati, la selezione di resistenza al lopinavir non è stata osservata in pazienti naïve senza resistenza significativa all’inibitore della proteasi al basale. Vedere inoltre la descrizione dettagliata degli studi clinici.

Analisi della resistenza nei pazienti già trattati con Inibitori della Proteasi:

La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precedente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in 2 studi di Fase II e Fase III che avevano presentato soppressione virologica incompleta o rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno rimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale ed il rebound (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2-volte della sensibilità fenotipica a lopinavir). La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti il cui isolati al basale presentavano numerosi mutazioni associate agli inibitori della porteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto al basale. Le mutazioni V82A, I54V e M46I sono comparse più frequentemente. Sono state anche osservate le mutazioni L33F, I50V e V32I associate alla I47V/A. I 19 isolati hanno dimostrato un aumento dell’IC₅₀ pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild-type).

Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi. È stata valutata l’attività antivirale in vitro del lopinavir contro 112 ceppi clinici isolati in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi. In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell’HIV che seguono, sono state associate con la sensibilità ridotta al lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La IC50 media del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0 -3, 4 - 5, 6 - 7 e 8 -10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0.8, 2.7, 13.5 e 44.0 volte più alta rispetto alla IC50 contro il tipo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento di > 20 volte nella sensibilità al farmaco contenevano tutte le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano una media di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90. In aggiunta alle mutazioni sopra descritte, sono state osservate le mutazioni V32I e I47A in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi e in terapia con Kaletra, e le mutazioni I47A e L76V nei casi isolati di ripresa con riduzione della suscettibilità di lopinavir dai pazienti che ricevono la terapia con Kaletra.

Le conclusioni in merito alla rilevanza delle mutazioni particolari o patterns mutazionali sono oggetto di cambiamento con dati aggiuntivi, e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per l’analisi dei risultati dei test di resistenza.

Attività antivirale del Kaletra in pazienti in fallimento alla terapia con inibitori della proteasi. La rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base. I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La IC₅₀ del lopinavir attiva su 56 ceppi di base isolati variava da 0.6 a 96 volte in più rispetto all’IC₅₀ attivo contro il tipo selvaggio del virus HIV. Dopo 484 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, l’RNA virale osservato è stato rispettivamente di ≤ 400 copie/ml nel 93% (25/27), 73% (11/15), e 25% (2/8) dei pazienti con < 10 volte, 10 a 40 volte, e > 40 volte di sensibilità ridotta al lopinavir ai livelli di base. Inoltre, la risposta virologica osservata è stata del 91% (21/23), 71% (15/21) e 33% (2/6) nei pazienti con mutazioni 0 - 5, 6 - 7, e 8 - 10 fra le mutazioni sopra descritte nella proteasi dell’HIV associata alla sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti sia a Kaletra che a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all’attività antiretrovirale di efavirenz, particolarmente in pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir.

Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.

Resistenza crociata: Attività di altri inibitori della proteasi nei confronti di isolati virali che hanno sviluppato resistenza incrementale a lopinavir dopo terapia con Kaletra in soggetti che hanno utilizzato un trattamento con degli inibitori della proteasi. La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati di rebound che hanno mostrato evoluzione di resistenza a lopinavir nel corso di 3 studi di Fase II ed uno studio di Fase III di Kaletra condotti su pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi. Il cambiamento mediano di volte della IC₅₀ di lopinavir per questi 18 isolati al basale e al rebound è stato, rispettivamente, di 6,9- e 63 volte, rispetto al virus wild-type. In generale, gli isolati di rebound hanno mantenuto (se già cross-resistenti al basale) o hanno sviluppato una resistenza crociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. Una modesta riduzione dell’attività di amprenavir è stata evidenziata con un incremento mediano della IC₅₀ da 3,7 a 8 volte negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir con un incremento mediano della IC₅₀ negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente, di 1,9 e 1,8 volte rispetto al virus wild-type. Si suggerisce di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus per ulteriori informazioni sull’utilizzo di tipranavir, compresi i predittori genotipici di risposta, per il trattamento dell’infezione da HIV-1 resistente a lopinavir.

Risultati clinici

Gli effetti del Kaletra (in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei linfociti T CD4+ e i livelli di HIV nell’RNA, sono stati valutati in studi controllati della durata da 48 a 360 settimane, tutti effettuati su pazienti sottoposti a trattamento con Kaletra.

Uso negli adulti

Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale

Lo studio M98-863 stato uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti sottoposti a trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) più stavudina e lamivudina. La conta media di linfociti T CD4+ basale era 259 cellule/ mm³ (range: da 2 a 949 cellule/ mm³) e la media basale di RNA HIV-1 nel plasma era 4.9 log₁₀ copie/ml (range: da 2.6 a 6.8 log₁₀ copie/ml).

Tabella 1

Risultati alla Settimana 48: Studio M98-863
	Kaletra (N=326)	Nelfinavir (N=327)
HIV RNA < 400 copie/ml*	75%	63%
HIV RNA < 50 copie/ml*†	67%	52%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ dal basale (cellule/mm³)	207	195

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono considerarti insuccessi virologici

† p<0.001

Centotredici pazienti trattati con nelfinavir e 74 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir avevano un RNA HIV superiore a 400 copie/ml in corso di trattamento tra la settimana 24 fino alla settimana 96. Di questi, i campioni provenienti da 96 pazienti trattati con nelfinavir e da 51 pazientii trattati con lopinavir/ritonavir sono stati amplificati per l’esecuzione del test di resistenza La resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata osservata in 41/96 pazienti (43%). Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra), è stata osservata in 0/51 pazienti (0%). L’assenza di resistenza a lopinavir è stata confermata dall’analisi fenotipica.

Prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con gli inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa) è stata osservata in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 360 settimane. Inizialmente, nello studio cento pazienti sono stati trattati con Kaletra (compresi 51 pazienti sottoposti a terapia con un dosaggio pari a 400/100 mg due volte al giorno e 49 pazienti trattati con un dosaggio pari a 200/100 mg due volte al giorno o a 400/200 mg due volte al giorno). Tra la 48^a e la 72^a settimana, tutti i pazienti sono passati a Kaletra somministrato in aperto al dosaggio giornaliero di 400/100 mg due volte al giorno. Trentanove pazienti (39%) hanno interrotto lo studio, incluse 16 (16%) interruzioni dovute ad eventi avversi, una delle quali è stata associata ad un decesso. 61 pazienti hanno completato lo studio (35 pazienti hanno assunto il dosaggio giornaliero raccomandato di 400/100 mg due volte al giorno per tutta la durata dello studio).

Tabella 2

Risultati alla Settimana 360: Studio M97-720
	Kaletra (N=100)
HIV RNA < 400 copie/ml	61%
HIV RNA < 50 copie/ml	59%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ dal basale (cellule/mm³)	501

Alla settimana 360 di trattamento, l’analisi genotipica eseguita con successo in 19 su 28 pazienti con valore confermato di HIV-RNA superiore a 400 copie/ml non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84, 90) o resistenza fenotipica all’inibitore della proteasi.

Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale

M97-765 è uno studio randomizzato, in doppio cieco per valutare Kaletra in due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 400/200 mg, entrambi due volte al giorno), più nevirapina (200 mg due volte al giorno) e due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, su 70 pazienti con singola esperienza di inibitori della proteasi e pazienti mai precedentemente trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

La conta media di CD₄ basale è stata di 349 cellule/ mm³ (range: da 72 a 807 cellule/ mm³) la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4,0 log₁₀ copie/ml (range: da 2,9 a 5,8 log₁₀ copie/ml).

Tabella 3

Risultati alla Settimana 24: Studio M97-765
	Kaletra 400/100 mg (N=36)
HIV RNA < 400 copie/ml (ITT)*	75%
HIV RNA < 50 copie/ml (ITT)*	58%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ dal basale (cellule/mm³)	174

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono considerarti insuccessi virologici

Lo studio M98-957 è uno studio aperto randomizzato, per valutare il trattamento di Kaletra a due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 533/133 mg, entrambi tre volte al giorno), più efavirenz (600 mg una volta al giorno) e inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa su 57 pazienti pluri-trattati precedentemente con inibitori della proteasi e pazienti mai trattati precedentemente con inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa. Fra la 24^ e la 48^ settimana, i pazienti randomizzati che ricevevano una dose di 400/100 mg hanno modificato la dose a 533/133 mg.

La conta media di CD₄ basale è stata di 220 cellule/ mm³ (range: da 13 a 1030 celule/ mm³).

Tabella 4

Risultati alla settimana 48: Studio M98-957
	Kaletra 400/100 mg (N=57)
HIV RNA < 400 copie/ml*	65%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ dal basale (cellule/mm³)	94

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono considerarti insuccessi virologici

Uso pediatrico

Lo studio M98-940 è stato uno studio aperto pediatrico che ha valutato la somministrazione di Kaletra, in una formulazione liquida, su 100 soggetti naive (44%) e già trattati (56%). Tutti i bambini non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

I pazienti sono stati randomizzati a dosaggi di 230 mg di lopinavir associato a 57,5 mg di ritonavir per m², o a dosaggi di 300 mg di lopinavir associato a 75 mg di ritonavir per m².

I pazienti sottoposti a trattamento per la prima volta sono stati trattati anche con inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa. I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme a inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa fino a un massimo di due.

La sicurezza, l’efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente.

Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato con uno schema terapeutico di 300/75 mg per dose a m².

I pazienti reclutati avevano un’età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età inferiore a 1 anno.

La conta media di linfociti T CD4+ basale è stata di 838 cellule/ mm³ e la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4,7 log₁₀ copie/ml (range: da 2,9 a 5,8 log₁₀ copie/ml).

Tabella 5

Risultati alla settimana 48: Studio M98-940
	Naïve Antiretrovirale (N=44)	Con Esperienza Antiretrovirale (N=56)
HIV RNA < 400 copie/ml	84%	75%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ dal basale (cellule/mm3)	404	284

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi. Il lopinavir è, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici dello stesso.

Nei vari studi, la somministrazione di dosi pari a 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte più elevate rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7% di quelli ottenuti dopo una doppia dose giornaliera di 600 mg di ritonavir.

L’EC₅₀ antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore a quella del ritonavir. Di conseguenza, l’attività antivirale del Kaletra è da attribuire al lopinavir.

Assorbimento: dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno per 2 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni al picco (C_max) di lopinavir ± DS pari a 12,3 ± 5.4 mg/ml, concentrazioni verificatesi circa 4 ore dopo la somministrazione. Lo stato stazionario medio alle concentrazioni più basse prima della dose del mattino è stato di 8,1 ± 5,7 mg/ml. L’AUC del lopinavir a dosaggi di 12 ore è stata in media di 113,2 ± 60,5 mg^.h/ml. Non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir, negli esseri umani, in co-formulazione con il ritonavir.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale: Le capsule molli e la soluzione di Kaletra hanno dimostrato essere bioequivalenti non a digiuno (pasto con moderato consumo di grassi). La somministrazione di una dose singola (400/100 mg) di Kaletra capsule molli con un pasto moderato (500-682 kcal, 22,7-25,1% dai grassi) è stata associata a un aumento medio del 48% e del 23% rispettivamente nell’AUC e nella C_max del lopinavir, in relazione al digiuno.

Nella soluzione orale, gli aumenti corrispondenti nella AUC e nella C_max del lopinavir sono stati rispettivamente dell’80% e del 54%. La somministrazione del Kaletra durante un pasto ad elevato contenuto di grassi (872 kcal, 55.8% di grasso) ha determinato un incremento nell’AUC e nella C_max del lopinavir rispettivamente del 96% e 43% per quanto riguarda le capsule molli e del 130% e 56% per la soluzione orale.

Al fine di potenziare la biodisponibilità e ridurre al minimo la variabilità, il Kaletra deve essere assunto durante i pasti.

Distribuzione: Allo stato stazionario, il lopinavir si lega per circa il 98 -99% alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega contemporaneamente alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) ed all’albumina, comunque ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame proteico del lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile fra pazienti sani e HIV positivi.

Biotrasformazione: Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce in primo luogo un metabolismo ossidativo. è stato osservato che il lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall’isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A che inibisce i metabolismi del lopinavir ed aumenta quindi i livelli plasmatici del lopinavir stesso. Uno studio su esseri umani con lopinavir marcato C14 ha dimostrato che l’89% della radioattività plasmatica dopo una dose singola di Kaletra da 400/100 mg è dovuta alla sostanza attiva progenitore. Nell’uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi.

I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossimetabolita) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo minute quantità di radioattività plasmatica.

Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, risultando nell’induzione del proprio metabolismo, così come probabilmente l’induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni di lopinavir pre-dose diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane.

Eliminazione: Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir marcato C¹⁴r, circa il 10,4 ±2,3% e il 82,6 ± 2,5% della dose somministrata di lopinavir marcato C¹⁴ può essere rinvenuta rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Il lopinavir immodificato risulta per circa il 2,2% e il 19,8 % della dose somministrata rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3% viene escreto immodificato nelle urine.

L’emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) del lopinavir nel dosaggio ad intervalli di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) del lopinavir è di 6/7 l/h.

Categorie particolari

Pediatrica:

Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di età inferiore ai 2 anni.

La farmacocinetica del Kaletra somministrato in dosi da 300/75 mg/m² due volte al giorno e 230/57,5 mg/m² due volte al giorno è stata osservata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un’età compresa fra i 6 mesi e i 12 anni. L’AUC media del lopinavir allo stato stazionario, la C_max, e la C_min sono state rispettivamente 72,6 ± 31,1 mcg h/ml, 8,2 ± 2,9 mcg/ml e 3,4 ± 2,1 mg/ml, dopo la somministrazione di 230/57,5 mg/m² di Kaletra due volte al giorno senza la nevirapina (n=12), e rispettivamente 85,8 ± 36,9 mcg h/ml, 10,0 ± 3,3 mg/ml e 3,6 ± 3.5 mcg/ml, dopo la somministrazione di 300/75 mg/m² due volte al giorno unitamente alla nevirapina (n=12).

Lo schema terapeutico da 230/57,5 mg/m² due volte al giorno senza nevirapina e 300/75 mg/m² due volte al giorno con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti sottoposti a dosi di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.

Genere, razza, età:

La farmacocinetica del Kaletra non è stata studiata nei pazienti anziani. Non vi sono state differenze farmacocinetiche dovute all’età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state individuate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Insufficienza renale:

La farmacocinetica del Kaletra non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica:

I parametri farmacocinetici e lo steady state di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, nei pazienti HIV+ affetti da insufficienza epatica di grado medio o moderato, e nei pazienti con funzionalità epatica normale. È stato riscontrato un aumento limitato delle concentrazioni totali di lopinavir, approssimativamente del 30%, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e le emazie. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l’esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all’esposizione clinica nell’uomo, i dosaggi negli animali sono stati maggiori di 6 volte della dose clinica consigliata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia dell’esposizione umana consigliata; il rene non è stato interessato negli studi su ratti e cani. La riduzione della tiroxina sierica ha portato all’aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare e follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti. Queste mutazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani. La anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs si sono osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico si è innalzato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi si è innalzato solo nei topi.

Durante studi in vitro, i canali di potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle più alte concentrazioni di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondendo ad una esposizione a lopinavir pari a 7 volte e 15 volte rispettivamente il picco totale e il picco libero dei livelli plasmatici raggiunti nell’uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente a ciò, simili concentrazioni di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato ritardo di ripolarizzazione nelle fibre cardiache canine del Purkinje.

Concentrazioni minori di lopinavir/ritonavir non hanno provocato blocchi significativi della corrente del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti su ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione cardiaca del principio attivo;; l’AUC cardiaca a 72 ore è stata approssimativamente il 50% dell’AUC plasmatica rilevata. Pertanto è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici.

In cani sono state osservate onde U prominenti nell’elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici.

La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere eslcusi i potenziali effetti cardiaci di questo prodotto nell’uomo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

A dosaggi tossici per la gravidanza, sono stati osservati nei ratti, embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza e delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-fetale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli).

L’esposizione sistemica a dosaggi di lopinavir/ritonavir tossici per la gravidanza e lo sviluppo è stata inferiore all’esposizione considerata terapeutica per l’uomo.

Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l’uomo.

Studi di carcinogenicità in ratti non hanno dato luogo all’insorgenza di tumori.

Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

La soluzione orale contiene:

alcol (etanolo anidro)(42.4% v/v),

sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio,

propilenglicole (15.3% p/v),

acqua depurata,

glicerolo,

polivinilpirrolidone,

aroma 110 (composto da monoammonio glicirizzinato e glicerolo),

aroma alla vaniglia (contenente acido p-idrossibenzoico, p-idrossibenzaldeide, acido vanillico, vanillina, eliotropo, etilvanillina),

olio di ricino poliossile 40 idrogenato,

aroma allo zucchero filato (contenente etil malto, etilvanillina, acetone. Diidrocumarina, glicole propilenico),

acesulfame potassio,

saccarina sodica,

sodio cloruro,

essenza di menta piperita,

sodio citrato,

acido citrico,

mentolo.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigorifero (2°-8° C). Conservazione durante l’uso: se tenuto fuori dal frigorifero, non conservare ad una temperatura superiore ai 25° C e gettare eventuali rimanenze dopo 42 giorni (6 settimane).

È consigliabile scrivere sulla confezione la data in cui il prodotto viene posto fuori dal frigorifero.

Evitare l’esposizione al calore eccessivo.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flaconi color ambra da 60 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple. Ogni confezione contiene 5 flaconi da 60 ml (300 ml). La confezione contiene anche 5 siringhe da 5 ml con una scala graduata di 0,1 ml da 0 a 5 ml (400/100 mg).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/01/172/003

Kaletra 80 mg/ml +20 mg/ml soluzione orale in 5 flaconi da 60 ml ciascuno + 5 siringhe

035187032/E

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data prima autorizzazione: 20 Marzo 2001

Data ultimo rinnovo: 20 Marzo 2011

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

02/2012