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Mabthera 100 Mg Concentrato Per Soluzione Per Infusione
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina
MABTHERA 100 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina
Ogni ml contiene 10 mg di rituximab.
Ogni flaconcino monouso contenente 100 mg di rituximab.
Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina. L’anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina
Concentrato per soluzione per infusione.
Liquido limpido e incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina
MabThera è indicato negli adulti per le seguenti indicazioni:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)
MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia.
La terapia di mantenimento con MabThera è indicata per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare che rispondono a terapia di induzione.
MabThera in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare in III-IV stadio che sono chemioresistenti o sono in seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia.
MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).
Leucemia linfatica cronica (LLC)
MabThera in associazione a chemioterapia è indicato per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata e recidiva/refrattaria. Sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e la sicurezza per pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, incluso MabThera, o per pazienti refrattari a un trattamento precedente con MabThera più chemioterapia.
Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.
Artrite reumatoide
MabThera in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado grave in pazienti adulti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).
MabThera ha mostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X e di migliorare le funzioni fisiche, quando somministrato in associazione a metotressato.
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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina
Le infusioni di MabThera devono essere somministrate sotto lo stretto controllo di un medico esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione.
Posologia
Linfoma non-Hodgkin
Aggiustamenti del dosaggio durante il trattamento
Non sono raccomandate riduzioni della dose di MabThera. Quando MabThera è somministrato in associazione con chemioterapia, si devono applicare le riduzioni standard del dosaggio per i medicinali chemioterapici.
Linfoma non-Hodgkin follicolare
Terapia di associazione
La dose raccomandata di MabThera in associazione con chemioterapia per il trattamento di induzione di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati o ricaduti/refrattari è di 375 mg/m² di superficie corporea per ciclo, fino a 8 cicli.
MabThera deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo somministrazione e.v. della componente glucocorticoidea della chemioterapia, se applicabile.
Terapia di mantenimento
Linfoma follicolare precedentemente non trattato
La dose raccomandata di MabThera usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati che hanno risposto al trattamento di induzione è: 375 mg/m² di superficie corporea una volta ogni due mesi (iniziando 2 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.
Linfoma follicolare ricaduto/refrattario
La dose raccomandata di MabThera usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente che hanno risposto al trattamento di induzione è di 375 mg/m² di superficie corporea una volta ogni 3 mesi (iniziando 3 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.
Monoterapia
Linfoma follicolare ricaduto/refrattario
La dose raccomandata di MabThera in monoterapia usata come trattamento di induzione per pazienti adulti con linfoma follicolare allo stadio III-IV che sono chemioresistenti o che sono alla seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata come infusione e.v. una volta alla settimana per quattro settimane.
Per il ritrattamento con MabThera in monoterapia per pazienti che hanno risposto al precedente trattamento con MabThera in monoterapia per linfoma follicolare ricaduto/refrattario, la dose raccomandata è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane (vedere paragrafo 5.1).
Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B
MabThera deve essere impiegato in associazione a chemioterapia CHOP. Il dosaggio raccomandato è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 8 cicli dopo infusione endovenosa della componente glucocorticoidea del CHOP. Non sono ancora state stabilite la sicurezza e l’efficacia di MabThera in associazione ad altre chemioterapie nel linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B.
Leucemia linfatica cronica
Per i pazienti con LLC si raccomanda la profilassi con adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici con inizio 48 ore prima dell’inizio della terapia per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale. Per i pazienti con LLC la cui conta dei linfociti è > 25 x 109/l si raccomanda di somministrare prednisone/prednisolone 100 mg per via endovenosa immediatamente prima dell’infusione di MabThera per diminuire la percentuale e la gravità delle reazioni acute da infusione e/o la sindrome da rilascio di citochine.
Il dosaggio raccomandato di MabThera in associazione a chemioterapia in pazienti precedentemente non trattati e recidivi/refrattari è di 375 mg/m² di superficie corporea somministrato il giorno 0 del primo ciclo di trattamento seguito da 500 mg/m² di superficie corporea somministrato il giorno 1 di ogni ciclo successivo per 6 cicli totali. La chemioterapia deve essere somministrata dopo infusione di MabThera.
Artrite reumatoide
Ai pazienti in terapia con MabThera deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione (vedere Allegato IIIA-Etichettatura).
I pazienti devono ricevere un trattamento con 100 mg di metilprednisolone per via endovenosa che deve essere completato 30 minuti prima dell’infusione di MabThera, al fine di ridurre l’incidenza e la severità delle reazioni infusionali correlate. La premedicazione con analgesici/antipiretici (ad es. paracetamolo) ed un farmaco antistaminico (ad es. difenidramina) deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di MabThera (vedere paragrafo 4.4).
Un ciclo di MabThera consiste di due infusioni endovenose da 1000 mg ciascuna. Il dosaggio raccomandato di MabThera è di 1000 mg per infusione endovenosa, seguita da una seconda infusione endovenosa di 1000 mg due settimane dopo.
La necessità di ulteriori trattamenti deve essere valutata 24 settimane dopo il ciclo precedente. Il ritrattamento deve essere effettuato in quel momento se l’attività residua della malattia rimane, altrimenti il ritrattamento deve essere ritardato fino a quando l’attività residua della malattia ricompare.
I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica di solito è raggiunta entro 16-24 settimane di un ciclo iniziale di trattamento. Nei pazienti nei quali non si evidenzia un beneficio terapeutico entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente riconsiderato se continuare la terapia.
Prima infusione di ciascun ciclo
La velocità di infusione iniziale consigliata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti può essere incrementata di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h.
Seconda infusione di ciascun ciclo
Successive dosi di MabThera possono essere infuse alla velocità iniziale di 100 mg/h ed essere incrementate di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h.
Popolazioni particolari
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di MabThera nei bambini non è ancora stata stabilita.
Anziani
Non è necessaria la modifica del dosaggio in pazienti anziani (di età >65 anni).
Modo di somministrazione
La premedicazione con un farmaco antipiretico ed un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina, deve sempre essere somministrata prima di ogni infusione di MabThera.
Nell’artrite reumatoide, la premedicazione con glucocorticoidi deve sempre essere somministrata per ridurre la frequenza e la severità delle reazioni correlate all’infusione.
La premedicazione con glucorticoidi deve essere presa in considerazione se MabThera non è somministrato in associazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin e della leucemia linfatica cronica.
Prima infusione
La velocità di infusione iniziale raccomandata è 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti, può essere aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.
Successive infusioni
Le successive dosi di MabThera possono essere somministrate con una velocità iniziale di 100 mg/h, e si può aumentare di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.
La soluzione di MabThera preparata deve essere somministrata per infusione endovenosa tramite deflussore dedicato. Non deve essere somministrata come push o bolus endovenoso.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti che sviluppano reazioni gravi, soprattutto grave dispnea, broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l’infusione. I pazienti con linfoma non-Hodgkin devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale tramite l’effettuazione di idonei esami di laboratorio e per la presenza di infiltrazione polmonare tramite radiografia del torace. In tutti i pazienti, l’infusione non deve essere ripresa fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi e alla normalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace. Soltanto a questo punto l’infusione può essere ripresa a una velocità iniziale ridotta della metà rispetto a quella precedentemente adottata. Qualora dovessero di nuovo verificarsi le stesse gravi reazioni avverse, la decisione di interrompere il trattamento deve essere attentamente considerata caso per caso.
Le reazioni, lievi o moderate, correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.8) generalmente rispondono alla riduzione della velocità di infusione. Quando i sintomi migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina
Controindicazioni all’uso nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alle proteine di origine murina.
Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti in uno stato di grave immunocompromissione.
Controindicazioni all’uso nell’artrite reumatoide
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alle proteine di origine murina.
Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti in uno stato di grave immunocompromissione.
Scompenso cardiaco grave (classe IV New York Heart Association) o malattia cardiaca grave e non controllabile (vedere paragrafo 4.4 per altri disordini cardiaci).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
A tutti i pazienti in terapia con MabThera per l’artrite reumatoide deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione (vedere Allegato IIIA - Etichettatura). La scheda di allerta contiene importanti informazioni di sicurezza per i pazienti riguardo il rischio potenzialmente maggiore di infezioni, compresa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
L’impiego di MabThera può essere associato ad un aumentato rischio di PML. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per ogni sintomo neurologico nuovo o in peggioramento o per segni suggestivi di PML. In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. Il medico deve valutare il paziente per determinare se i sintomi sono indicativi di disfunzione neurologica e, se così fosse, se questi sintomi sono possibilmente suggestivi di PML. Deve essere richiesta una consulenza neurologica se clinicamente indicata.
In caso di dubbio, deve essere presa in considerazione un’ulteriore valutazione, che includa esami quali la RMN preferibilmente con contrasto, il test CSF per valutare il DNA del virus JC e ripetute valutazioni neurologiche.
Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi suggestivi di PML che il paziente può non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Occorre inoltre consigliare al paziente di informare il proprio partner o il proprio curante riguardo il trattamento, poiché essi possono notare sintomi dei quali il paziente non è a conoscenza.
Se un paziente sviluppa PML, la somministrazione di MabThera deve essere definitivamente interrotta.
A seguito di ricostituzione del sistema immunitario nei pazienti immunocompromessi con PML, si sono notati stabilizzazione o miglioramento. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e la sospensione della terapia con MabThera possano portare ad una stabilizzazione o ad un miglioramento simili.
Linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica
Reazioni all’infusione
I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero (≥ 25 x 109/l) di cellule neoplastiche circolanti come i pazienti con LLC, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati con estrema cautela. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In questi pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l’utilizzo di una velocità di infusione ridotta o una suddivisione della dose in due giorni durante il primo ciclo e in ogni ciclo successivo se la conta dei linfociti è ancora > 25 x 109/l.
La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di lattato deidrogenasi (LDH) e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l’infiltrazione interstiziale polmonare o l’edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di scarsi risultati e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine deve essere immediatamente sospesa l’infusione (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all’esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell’infiltrazione polmonare. L’ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine.
Nel 77% dei pazienti trattati con MabThera sono state osservate reazioni avverse di ogni tipo correlate all’infusione (compresa la sindrome da rilascio di citochine accompagnata da ipotensione e broncospasmo nel 10% dei pazienti) vedere paragrafo 4.8. Questi sintomi sono generalmente reversibili con l’interruzione dell’infusione di MabThera e con la somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline endovena o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni gravi vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.
In seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità si verificano tipicamente entro minuti dall’inizio dell’infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di MabThera, i prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l’uso immediato. Le manifestazioni cliniche dell’anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.
Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.
Durante l’infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.
Disordini cardiaci
Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca, come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.
Tossicità ematologiche
Sebbene MabThera non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle piastrine < 75 x 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. MabThera è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.
Durante la terapia con MabThera deve essere eseguita regolarmente la conta ematica completa, inclusa la conta dei neutrofili e delle piastrine.
Infezioni
Infezioni gravi, anche fatali, possono avvenire durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive gravi (ad esempio tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3).
I medici devono essere cauti quando prendono in considerazione l’uso di MabThera in pazienti con storia di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni di base che possono ulteriormente predisporre i pazienti a infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8).
Casi di riattivazione di epatite B sono stati riportati in soggetti che hanno ricevuto MabThera incluse segnalazioni di epatite fulminante ad esito fatale. La maggior parte di questi soggetti riceveva anche chemioterapia citotossica. Informazioni limitate provenienti da uno studio in pazienti con LLC recidiva/refrattaria suggeriscono che il trattamento con MabThera può anche peggiorare l’esito di infezioni di epatite B primarie. Lo screening del virus dell’epatite B (HBV) deve essere essere sempre effettuato nei pazienti a rischio di infezione da HBV prima dell’inizio del trattamento con MabThera. I portatori di epatite B e i pazienti con storia di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e di laboratorio di infezione HBV attiva durante e per diversi mesi (fino a sette) dopo la terapia con MabThera.
Casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati riportati durante l’uso successivo alla commercializzazione di MabThera nel LNH e nella LLC (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia o come parte di un programma trapiantologico con cellule staminali ematopoietiche.
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi, in seguito alla terapia con MabThera, non è stata studiata per pazienti con LNH e LCC e non si raccomanda la vaccinazione con vaccini con virus vivo. I pazienti trattati con MabThera possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Comunque le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio non randomizzato, pazienti con LNH a basso grado ricaduto che hanno ricevuto MabThera in monoterapia quando confrontati con controlli non trattari di volontari sani hanno avuto una più bassa percentuale di risposte alla vaccinazione con antigeni di richiamo del tetano (16% rispetto a 81%) e neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% rispetto a 69% quando valutati per un aumento nel titolo anticorpale > 2 volte). Per pazienti con LCC sono prevedibili risultati simili considerando le similitudini tra le due patologie, tuttavia ciò non è stato valutato mediante studi clinici.
La media dei titoli anticorpali pre-terapeutici contro un p annello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) è stata mantenuta per almeno 6 mesi dopo il trattamento con MabThera.
Artrite reumatoide
Popolazioni naÃ-ve al metotressato (MTX)
L’uso di MabThera non è raccomandato nei pazienti naÃ-ve al MTX dal momento che non è stato stabilito un rapporto rischio-beneficio favorevole.
Reazioni infusionali correlate
MabThera è associato a reazioni infusionali correlate (IRR), che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La premedicazione con farmaci analgesici/antipiretici ed un farmaco antistaminico deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di MabThera. La premedicazione con glucocorticoidi deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di MabThera al fine di ridurre la frequenza e la severità delle reazioni correlate all’infusione
(vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8).
Sono stati riportati casi gravi di reazioni correlate all’infusione con esito fatale nella fase post-maketing. La maggior parte delle reazioni correlate all’infusione negli studi clinici erano di intensità lieve-moderata.
I sintomi più comuni erano reazioni allergiche come mal di testa, prurito, irritazione alla gola, arrossamenti, rash, orticaria, ipertensione e piressia. In generale, la proporzione di pazienti che manifestavano una qualche reazione all’infusione era più alta dopo la prima infusione che dopo la seconda in qualsiasi ciclo di trattamento. L’incidenza di IRR diminuiva nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni riportate erano generalmente reversibili con la riduzione della velocità dell’infusione o interruzione della somministrazione di MabThera e la somministrazione di antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione salina endovena o broncodilatatori, e glucocorticoidi, se necessario. Monitorare attentamente i pazienti con condizioni cardiache pre esistenti e quelli che hanno manifestato precedenti reazioni avverse cardiopolmonari. In funzione della severità delle reazioni correlate all’infusione ed all’intervento necessario, interrompere temporaneamente o definitivamente la somministrazione di MabThera. Nella maggior parte dei casi, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità al 50% (per esempio da 100 mg/h a 50 mg/h), quando i sintomi sono stati completamente risolti.
Medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l’uso immediato, in caso di reazioni allergiche durante la somministrazione di MabThera.
Non ci sono dati relativi alla sicurezza di MabThera nei pazienti con scompenso cardiaco moderato (classe III NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllabile. Nei pazienti trattati con MabThera, si è osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l’angina pectoris, sono divenute sintomatiche, così come fibrillazione e flutter atriale. Inoltre, nei pazienti con anamnesi di cardiopatia, e in quelli che hanno manifestato precedenti reazioni avverse cardiopolmonari, prima del trattamento con MabThera deve essere considerato il rischio di complicanze cardiovascolari conseguenti alle reazioni infusionali e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione. Durante l’infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.
Disordini cardiaci
Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca, come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati (vedere Reazioni infusionali correlate, sopra).
Infezioni
Infezioni gravi, inclusi eventi fatali, possono verificarsi durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3) o ai pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi). I medici devono prestare attenzione nel considerare l’impiego di MabThera nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni sottostanti che possono ulteriormente predisporre i pazienti a gravi infezioni ad es. ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i livelli di immunoglobuline siano determinati prima dell’inizio del trattamento con MabThera.
I pazienti che manifestano segni e sintomi di infezione in seguito a trattamento con MabThera, devono essere prontamente valutati e adeguatemente trattati. Prima di iniziare un ciclo successivo di trattamento con MabThera, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di infezioni.
Casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) ad esito fatale sono stati riportati in seguito all’impiego di MabThera per il trattamento dell’artrite reumatoide e di patologie autoimmuni inclusi il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite.
Infezione da Epatite B
Casi di riattivazione dell’epatite B, inclusi quelli a esito fatale, sono stati riportati nei pazienti effetti da artrite reumatoide che hanno ricevuto MabThera.
Lo screenig per il virus dell’epatite B (HBV) deve essere sempre effettuato nei pazienti a rischio di infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con MabThera. I portatori di epatite B e i pazienti con una anamnesi positiva per epatite B devono essere attentamente monitorati sia per gli aspetti clinici sia per i parametri di laboratorio di attivazione della infezione HBC durante, e per alcuni mesi dopo, la terapia con MabThera.
Immunizzazione
I medici devono rivedere lo status delle vaccinazioni del paziente e seguire le linee guida vigenti per l’immunizzazione prima della terapia con MabThera. La vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di MabThera.
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi seguente alla terapia con MabThera non è stata studiata. Perciò la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante la terapia con MabThera o durante il periodo di deplezione delle cellule B periferiche.
I pazienti trattati con MabThera possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Comunque, le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio randomizzato, pazienti con artrite reumatoide trattati con MabThera e metotressato hanno avuto percentuali di risposta sovrapponibili a quelle dei pazienti che hanno ricevuto solo metotressato agli antigeni di richiamo del tetano (39% rispetto a 42%), ridotte percentuali al vaccino polisaccaride del pneumococco (43% rispetto a 82% ad almeno 2 sierotipi di anticorpi anti-pneumococco) e ai neoantigeni KLH (47% rispetto a 93%), quando dati 6 mesi dopo MabThera. Se vengono richieste vaccinazioni con virus non vivo durante la terapia con MabThera, queste devono essere completate almeno 4 settimane prima dell’inizio del successivo ciclo di MabThera.
Nell’esperienza globale di ripetuti trattamenti di MabThera in un anno, le percentuali di pazienti con titoli anticorpali positivi contro S. pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e tossina del tetano sono state generalmente simili alle percentuali al basale.
Impiego concomitante/sequenziale di altri DMARD
Non è raccomandato l’impiego concomitante di MabThera e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate nell’indicazione e nella posologia relative all’artrite reumatoide.
Ci sono dati limitati da studi clinici per valutare pienamente la sicurezza dell’uso sequenziale dopo MabThera di altri DMARD (inclusi inibitori del TNF e altri biologici) (vedere paragrafo 4.5). I dati disponibili indicano che la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti è invariata quando tali terapie sono utilizzate in pazienti precedentemente trattati con MabThera; comunque i pazienti devono essere strettamente osservati per segni di infezione se agenti biologici e/o DMARD vengono utilizzati dopo la terapia con MabThera.
Neoplasie
I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. Sulla base dell’esperienza limitata con MabThera nei pazienti affetti da artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8) i dati attuali non sembrano suggerire un incremento del rischio di neoplasie. Tuttavia, al momento non si può escludere il possibile rischio di sviluppo di tumori solidi.
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04.5 Interazioni - Inizio Pagina
Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con MabThera.
In pazienti con LLC, la co-somministrazione con MabThera non sembra avere un effetto sulla farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non c’è un apparente effetto di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di rituximab.
La co-somministrazione con metotressato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di MabThera nei pazienti con artrite reuamtoide.
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
In pazienti con artrite reumatoide, 283 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con un DMARD biologico dopo MabThera. In questi pazienti, la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti durante la terapia con MabThera è stata 6,01 su 100 pazienti/anno confrontata con 4,97 su 100 pazienti/anno dopo il trattamento con il DMARD biologico.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina
Gravidanza
È noto che le immunoglobuline IgG oltrepassano la barriera placentare.
I livelli di cellule B nei neonati umani in seguito a esposizione materna a MabThera non sono stati valutati nel corso degli studi clinici. Non ci sono dati adeguati e ben controllati di studi su donne in gravidanza, comunque in neonati nati da madri esposte a rituximab durante la gravidanza sono state riportate transitoria deplezione delle cellule-B e linfocitopenia. Per questo motivo non si deve somministrare MabThera in donne in gravidanza ad eccezione che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.
Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal completamento della terapia con MabThera.
Studi di tossicità nelle fasi di sviluppo, condotti nelle scimmie cynomolgus, non hanno rilevato alcuna evidenza di embriotossicità in utero. Nella prole delle madri animali esposte a MabThera è stata osservata la deplezione delle cellule B durante la fase postnatale.
Allattamento
Non si sa se il rituximab è escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con MabThera e nei 12 mesi successivi al trattamento con MabThera.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, anche se l’attività farmacologica e gli eventi avversi ad oggi riportati non danno indicazione che tali effetti siano probabili.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina
Esperienza nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica
Il profilo di sicurezza globale di MabThera nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Questi pazienti sono stati trattati con MabThera in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione a chemioterapia.
Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto MabThera sono state le reazioni correlate all’infusione che sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è meno dell’1% dopo otto dosi di MabThera.
Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55% circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici e nel 30-50% circa dei pazienti con LLC trattati in studi clinici.
Le reazioni avverse al farmaco gravi più frequentemente riportate o osservate sono state:
• Reazioni correlate all’infusione (incluse la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), vedere paragrafo 4.4.
• Infezioni, vedere paragrafo 4.4.
• Eventi cardiovascolari, vedere paragrafo 4.4.
Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4).
Le frequenze delle ADR riportate con MabThera in monoterapia o in associazione con chemioterapia sono riassunte nelle tabelle sottostanti. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10000). Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate come "non note".
Tabella 1 ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH e LLC trattati con MabThera in monoterapia/mantenimento o in associazione a chemioterapia
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Sconosciuta8 |
| Infezioni ed infestazioni | infezioni batteriche, infezioni virali,+bronchite | sepsi, +polmonite, +infezione febbrile, +herpes zoster, +infezioni del tratto respiratorio, infezioni fungine, infezioni a eziologia sconosciuta, +bronchite acuta,+sinusite, epatite B¹ | infezioni virali gravi² | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | neutropenia, leucopenia, +neutropenia febbrile, +trombocitopenia | anemia, +pancitopenia, +granulocitopenia | disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia | aumento transitorio nel siero del livello delle IgM³ | neutropenia tardiva³ | |
| Disturbi del sistema immunitario | reazioni correlate all’infusione, angioedema | ipersensibilità | anafilassi | sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio delle citochine4, malattia da siero | trombocitopenia acuta reversibile correlata all’infusione4 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema facciale, aumento della LDH, ipocalcemia | |||||
| Disturbi psichiatrici | depressione, nervosismo | |||||
| Patologie del sistema nervoso | parestesia, ipoestesia, agitazione, insonnia, vasodilatazione, capogiro, ansia | disgeusia | neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale5 | neuropatia dei nervi cranici, perdita di altri sensi5 | ||
| Patologie dell’occhio | disturbi della lacrimazione, congiuntivite | perdita grave della vista5 | ||||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito, otalgia | perdita dell’udito5 | ||||
| Patologie cardiache | +infarto miocardico4 e 6, aritmia, +fibrillazione atriale, tachicardia, +disturbi cardiaci | +insufficienza del ventricolo sinistro, +tachicardia sopraventricolare, +tachicardia ventricolare, +angina, +ischemia miocardica, bradicardia | eventi cardiaci severi4 e 6 | insufficienza cardiaca4 e 6 | ||
| Patologie vascolari | ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione | vasculite (soprattutto cutanea), vasculite leucocitoclastica | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | broncospasmo4, patologie respiratorie, dolore toracico, dispnea, incremento della tosse, rinite | asma, bronchiolite obliterante, disturbi polmonari, ipossia | malattia polmonare interstiziale7 | insufficienza respiratoria4 | infiltrati polmonari | |
| Patologie gastrointestinali | nausea | vomito , diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, constipazione, dispepsia, anoressia, irritazione della gola | dilatazione addominale | perforazione gastro-intestinale7 | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | prurito, rash, +alopecia | orticaria, sudorazione, sudorazioni notturne, +disordini della cute | reazioni cutanee bollose gravi, necrolisi epidermica tossica7 | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | Ipertonia, mialgia, artralgia, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore | |||||
| Patologie renali e urinarie | insufficienza renale4 | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | febbre, brividi, astenia, cefalea | dolore in sede tumorale, vampate, malessere, sindrome da freddo, +stanchezza, +brividi, +insufficienza multi-organo4 | dolore al sito di infusione | |||
| Esami diagnostici | diminuzione dei livelli di IgG | |||||
| Per ciascuna voce, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a grave) ad eccezione delle voci contrassegnate con "+" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni gravi (≥ di grado 3 secondo i criteri di tossicità comuni NCI). È riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi | ||||||
| ¹ include riattivazione e infezioni primarie; frequenza basata sul regime R-FC nella LLC recidiva/refrattaria | ||||||
| ² vedere anche la sottostante sezione infezione | ||||||
| ³ vedere anche la sottostante sezione reazioni avverse ematologiche | ||||||
| 4 vedere anche la sottostante sezione reazioni avverse correlate all’infusione. Raramente riportati casi fatali | ||||||
| 5 segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è manifestata in tempi diversi fino a diversi mesi dal completamento della terapia con MabThera | ||||||
| 6 osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotossica e sono state soprattutto associate con reazioni correlate all’infusione | ||||||
| 7 inclusi casi fatali | ||||||
| 8 Frequenza non nota (non può essere valutata dai dati disponibili) | ||||||
I seguenti termini sono stati riportati come eventi avversi durante gli studi clinici, tuttavia, sono stati riportati con un’incidenza simile o inferiore nei bracci MabThera rispetto ai bracci di controllo: tossicità ematologia, infezione neutropenica, infezione del tratto urinario, disturbi del sensorio, piressia.
Reazioni correlate all’infusione
Segni e sintomi caratteristici di una reazione correlata all’infusione sono stati riportati in più del 50% dei pazienti in studi clinici e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente nelle prime due ore. Questi sintomi comprendono soprattutto febbre, brividi e rigidità. Altri sintomi includono vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/rash, stanchezza, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. Reazioni gravi correlate all’infusione (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate fino al 12% dei casi. Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure eventi cardiaci severi (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multi-organo, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio da citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono state riportate con una frequenza inferiore o sconosciuta. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione è diminuita sostanzialmente con le infusioni successive ed è < 1% dei pazienti dall’ottavo ciclo di trattamento contenente MabThera.
Infezioni
MabThera induce deplezione delle cellule B nel 70-80% circa dei pazienti, ma questo evento è stato associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti.
Infezioni localizzate da candida come da Herpes zoster sono state riportate con una incidenza più elevata nel braccio contenente MabThera in studi randomizzati. Infezioni gravi sono state riportate nel 4% circa dei pazienti trattati con MabThera in monoterapia. Frequenze più elevate di tutte le infezioni, incluse infezioni di grado 3 o 4, sono state osservate durante il trattamento di mantenimento con MabThera della durata di due anni se confrontate con l’osservazione. Non si è verificata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di trattamento della durata di due anni. In aggiunta, durante il trattamento con MabThera sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto MabThera in associazione alla chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali gravi sono infezioni causate da virus herpetici (Citomegalovirus, Virus Varicella Zoster e Herpes Simplex), JC virus (leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)) e virus dell’epatite C. Durante gli studi clinici sono stati anche riportati casi di PML ad esito fatale che si sono verificati dopo la progressione della malattia e il ritrattamento. Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si sono verificati in soggetti che hanno ricevuto MabThera in associazione con chemioterapia citotossica. In pazienti con LLC recidiva/refrattaria, l’incidenza di infezione di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) è stata del 2% in R-FC vs 0% in FC. Si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi in pazienti esposti a rituximab con sarcoma di Kaposi pre-esistente. Questi casi si sono verificati in indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti erano HIV positivi.
Reazioni avverse ematologiche
Negli studi clinici con impiego di MabThera in monoterapia somministrato per 4 settimane, anomalie ematologiche si sono verificate in una minoranza di pazienti e sono state generalmente lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) è stata riportata nel 4,2% dei pazienti, anemia nell’1,1% e trombocitopenia nell’1,7% dei pazienti. Durante il trattamento di mantenimento con MabThera della durata di due anni, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) sono state riportate con un’incidenza più elevata quando confrontata con l’osservazione. L’incidenza di trombocitopenia è stata bassa (< 1%, grado 3/4) e non è stata differente tra i bracci di trattamento. Durante il trattamento negli studi con MabThera in associazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs FC 19% nella LLC precedentemente non trattata), pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1% nella LLC precedentemente non trattata), sono state riportate generalmente con frequenze più elevate quando confrontate con chemioterapia da sola. Comunque, l’incidenza più elevata di neutropenia in pazienti trattati con MabThera e chemioterapia non è stata associata ad una incidenza più alta di infezioni e infestazioni se confrontata con pazienti trattati con sola chemioterapia. Studi nella LLC precedentemente non trattata e recidivata/refrattaria hanno stabilito che nel 25% dei pazienti trattati con R-FC la neutropenia è stata prolungata (definita come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1x109/l tra il giorno 24 e il giorno 42 dopo l’ultima dose) o si è verificata con un esordio tardivo (definito come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1x109/l oltre il giorno 42 dopo l’ultima dose nei pazienti che non avevano una precedente neutropenia prolungata o che avevano recuperato prima del giorno 42) dopo il trattamento con MabThera e FC. Non sono state riportate differenze nell’incidenza di anemia. Sono stati riportati alcuni casi di neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l’ultima infusione di MabThera. Nello studio di prima linea sulla LLC, i pazienti in stadio Binet C hanno manifestato più eventi avversi nel braccio R-FC rispetto al braccio FC (R-FC 83% vs FC 71%). Nello studio sulla LLC recidiva/refrattaria, è stata riportata trombocitopenia di grado 3/4 nell’11% dei pazienti nel gruppo R-FC vs il 9% dei pazienti nel gruppo FC.
Negli studi con MabThera in pazienti con macroglobulinemia di Waldestrom, aumenti transitori dei livelli sierici di IgM sono stati osservati dopo l’inizio del trattamento, i quali possono essere associati con iperviscosità e sintomi correlati. L’aumento transitorio di IgM generalmente ritorna almeno al livello basale entro 4 mesi.
Reazioni cardiovascolari
Negli studi clinici con MabThera in monoterapia sono state riportate reazioni cardiovascolari nel 18,8% dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente riportati. Sono stati riportati durante l’infusione casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, l’incidenza di disordini cardiaci di grado 3/4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con MabThera e l’osservazione. Eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri (inclusa la fibrillazione atriale, l’infarto del miocardio, l’insufficienza ventricolare sinistra, l’ischemia del miocardio) nel 3% dei pazienti trattati con MabThera confrontato con < 1% dell’osservazione. Negli studi di valutazione di MabThera in associazione con chemioterapia, l’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie sopraventricolari come la tachicardia e il flutter/fibrillazione atriali, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) se confrontato con il gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tutte queste aritmie si sono verificate nel contesto dell’infusione di MabThera o sono state associate con condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare preesistente. Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4 inclusi l’insufficienza cardiaca, la patologia del miocardio e le manifestazioni di patologia delle arterie coronariche. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini cardiaci di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio di prima linea (4% R-FC, 3% FC) che nello studio sulla recidiva/refrattaria (4% R-FC, 4% FC).
Apparato respiratorio
Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.
Eventi neurologici
Durante il periodo di trattamento, quattro pazienti (2%) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5%) hanno avuto eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, i quali si sono manifestati tutti durante il periodo di follow-up. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini del sistema nervoso di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio di prima linea (4% R-FC, 4% FC) che nello studio sulla recidiva/refrattaria (3% R-FC, 3% FC).
Sono stati riportati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES) / sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS, richiede conferma con imaging cerebrale. I casi riportati hanno riconosciuto fattori di rischio per PRES/RPLS, inclusi il concomitante stato di malattia del paziente, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.
Disordini gastro-intestinali
È stata osservata perforazione gastrointestinale che in alcuni casi ha portato a morte in pazienti che ricevevano MabThera per il trattamento di linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi, MabThera era somministrato con la chemioterapia.
Livelli di IgG
Nello studio clinico che ha valutato MabThera nel trattamento di mantenimento nel linfoma follicolare ricaduto/refrattario, la mediana dei livelli di IgG è stata sotto il limite inferiore di normalità (LLN) (< 7 g/l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera. Nel gruppo osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è rimasta costante nel gruppo MabThera. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il LLN è stata del 60% circa nel gruppo MabThera nei due anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36% dopo due anni).
Sottopopolazioni di pazienti-MabThera in monoterapia
Pazienti anziani (≥ 65 anni):
L’incidenza delle ADR di tutti i gradi e di grado 3/4 è stata simile nei pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani (< 65 anni).
Malattia bulky
Si è verificata un’incidenza più elevata di ADR di grado 3/4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6% vs 15,4%). L’incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in questi due gruppi.
Ritrattamento
La percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante il ritrattamento con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante l’esposizione iniziale (ADR di ogni grado e di grado 3/4).
Sottopopolazioni di pazienti-Terapia di associazione con MabThera
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
L’incidenza di eventi avversi di grado 3/4 a livello dell’apparato emolinfopoietico è stata più alta in pazienti anziani se confrontati a pazienti più giovani (< 65 anni), con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata o recidiva/refrattaria.
Esperienza nell’artrite reumatoide
Il profilo di sicurezza globale di MabThera nell’artrite reumatoide si basa sui dati provenienti da pazienti trattati in studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing.
Il profilo di sicurezza di MabThera in pazienti con artrite reumatoide è riassunto nelle sezioni sottostanti. Negli studi clinici più di 3100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 5 anni; circa 2400 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento con oltre 1000 pazienti sottoposti a 5 o più cicli. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante l’esperienza post marketing riflettono il profilo atteso per le reazioni avverse già osservato negli studi clinici per MabThera (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1000 mg di MabThera separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotressato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di MabThera sono state somministrate dopo infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni. Gli eventi sono elencati nella tabella 2. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all’assunzione di MabThera sono state le reazioni infusionali acute correlate. L’incidenza totale di IRR negli studi clinici è stata del 23% con la prima infusione ed è diminuita con le infusioni successive. IRR gravi sono state non comuni (0,5% dei pazienti) e si presentavano prevalentemente durante il ciclo iniziale. In aggiunta alle reazioni avverse osservate negli studi clinici sull’artrite reumatoide condotti con rituximab, sono stati riportati durante l’esperienza post-marketing leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.4) e reazione simil malattia da siero.
Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse da farmaco riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing che si sono verificate nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto MabThera
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro |
| Infezioni e Infestazioni | infezione del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto urinario | bronchiti, sinusiti, gastroenteriti, tinea pedis | PML, riattivazione dell’epatite B | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Reazione simil malattia da siero | ||||
| Patologie cardiache | angina pectoris, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio | flutter atriale | |||
| Disturbi del sistema immunitario | * Reazioni correlate all’infusione (ipertensione, nausea, rash, piressia, prurito, orticaria, irritazione alla gola, vampate, ipotensione, rinite, rigidità, tachicardia, affaticamento, dolore orofaringeo, edema periferico, eritema) | * Reazioni correlate all’infusione (edema generalizzato, broncospasmo, dispnea, edema laringeo, edema angioneurotico, prurito generalizzato, anafilassi, reazione anafilattoide) | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ipercolesterolemia | ||||
| Patologie del sistema nervoso | mal di testa | parestesia, emicrania vertigini, sciatica | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | alopecia | ||||
| Disturbi psichiatrici | depressione, ansia | ||||
| Patologie gastrointestinali | dispepsia diarrea, reflusso gastresofageo, ulcerazione della bocca, dolore della parte addominale superiore | ||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico | artralgia / dolore muscoloscheletrico, osteoartrite, borsiti |
* Reazioni che si verificano durante o entro le 24 ore dall’infusione. Vedere anche sotto reazioni correlate all’infusione. Le reazioni correlate all’infusione possono anche dipendere da ipersensibilità e/o dal meccanismo d’azione.
Cicli ripetuti
Cicli ripetuti di trattamento sono associati ad un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione. La percentuale di tutte le reazioni avverse successivamente alla prima esposizione a MabThera era più alta durante i primi 6 mesi e diminuiva in seguito. Questo si verificava soprattutto per le reazioni correlate all’infusione (più frequentemente durante il primo trattamento), esacerbazione dell’artrite reumatoide e infezioni, tutte queste erano più frequenti nei primi 6 mesi di trattamento.
Reazioni correlate all’infusione
Negli studi clinici le reazioni avverse più frequenti dopo il trattamento con MabThera erano reazioni correlate all’infusione (IRR) (vedere tabella 2). Tra i 3189 pazienti trattati con MabThera, 1135 (36%) ha mostrato almeno una IRR con 733/3189 (23%) di pazienti che hanno manifestato una IRR successiva alla prima infusione del primo trattamento con MabThera. L’incidenza delle IRR diminuisce con le infusioni successive. Negli studi clinici meno dell’1% (17/3189) dei pazienti hanno manifestato un IRR grave. Non ci sono state IRR di grado 4 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC) e nessun caso di morte dovuto a IRR negli studi clinici. La proporzione di eventi di grado 3 secondo CTC e le IRR che portavano alla sospensione del trattamento si riduceva nel corso dei trattamenti e risultavano rare dal terzo ciclo in poi. La premedicazione con glucocorticoide endovena ha ridotto in modo significativo l’incidenza e la gravità delle IRR (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Sono stati riportati casi gravi di reazioni correlate all’infusione con esito fatale nella fase post-maketing.
Infezioni
L’incidenza globale di infezioni era di circa 94 su 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con MabThera. Le infezioni era soprattutto da lievi a moderate e comprendevano principalmente infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario. L’incidenza delle infezioni gravi o che richiedevano antibiotico e.v. era di circa 4 su 100 pazienti/anno. L’incidenza delle infezioni gravi non ha mostrato alcun aumento significativo in seguito a cicli ripetuti con MabThera. Nel corso degli studi clinici sono state riportate infezioni del basso tratto respiratorio (inclusa pneumonia), con incidenza simile nei gruppi trattati con MabThera rispetto ai gruppi di controllo.
Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale sono stati riportati in seguito all’uso di MabThera per il trattamento di patologie autoimmuni. Queste includono l’artrite reumatoide e patologie autoimmuni fuori indicazione, quali il lupus eritematoso sistemico e la vasculite.
Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B in pazienti con linfoma di non-Hodgkin che avevano ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica (vedere linfoma non Hodgkin). Molto raramente sono state anche riportate riattivazioni di infezione da epatite B in pazienti con AR che avevano ricevuto MabThera (vedere sezione 4.4).
Eventi cardiovascolari
Eventi cardiaci gravi sono stati osservati con un’incidenza di 1,3 su 100 pazienti/anno tra quelli trattati con MabThera e 1,3 su 100 pazienti/anno nei pazienti trattati con placebo. La proporzione di pazienti con eventi cardiaci (tutti o seri) non è aumentata nei vari cicli.
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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina
Non si hanno segnalazioni di sovradosaggio nell’uomo nel corso degli studi clinici. Comunque, non sono stati testati dosaggi singoli superiori a 1000 mg in studi clinici controllati in pazienti con patologia autoimmune. La più alta dose testata finora è 5g in pazienti con leucemia linfatica cronica. Non sono stati identificati segnali addizionali di sicurezza.
Successsivamente alla commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradossaggio di rituximab. Tre di questi casi non hanno riportato eventi avversi. I due eventi avversi che sono stati riportati erano sintomi simil-influenzali, con una dose di 1,8 g di rituximab e insufficienza respiratoria ad esito fatale, con una dose da 2 g di rituximab.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina
Categoria farmacoterapeutica: anticorpi monoclonali,
codice ATC: L01X C02
Rituximab si lega in modo specifico all’antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L’antigene viene espresso su oltre il 95% di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHLs).
Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L’antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.
Il dominio Fab del rituximab si lega all’antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall’effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fcg sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato anche dimostrato che il legame del rituximab all’antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.
La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento e generalmente ritorna ai livelli di normalità entro 12 mesi dopo il completamento della terapia, sebbene in alcuni pazienti il recupero può essere più lungo (con una mediana di recupero di 23 mesi dopo la terapia di induzione). Nei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da 1000 mg ciascuna di MabThera, separate da un intervallo di 14 giorni. La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando MabThera è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotressato.
Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica
Linfoma follicolare
Monoterapia
Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi
Nello studio pivotal, 166 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto 375 mg/m² di MabThera in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo l’intent to treat analysis (ITT) è stata del 48% (CI95% 41% - 56%) con un 6% di risposte complete (CR) e un 42% di risposte parziali (PR). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi. In un’analisi per sottogruppi, l’ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58% contro 12%), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cm rispetto a quelli con diametro > 7 cm (53% contro 38%) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50% contro 22%). L’ORR nei pazienti precedendemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata del 78% contro il 43% dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (Fisher’s exact test) sulla risposta a MabThera. Una correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40% dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59% dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p = 0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall’analisi cosidetta "stepwise logistic regression" nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all’ultima chemioterapia e malattia bulky.
Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi
In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto MabThera 375 mg/m² in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. La ORR è stata del 57% (Intervallo di confidenza (IC): 41%-73%; CR 14%, PR 43%) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).
Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi
In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione ≥ 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto MabThera 375 mg/m² in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. La ORR è stata del 36% (CI95% 21%-51%; CR 3%, PR 33%) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5-26,8 mesi).
Ritrattamento, settimanale per 4 dosi
In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trtattamento con MabThera, sono stati ritrattati con 375 mg/m² di MabThera in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di MabThera prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38% (CI95% 26%-51%; 10% CR, 28% PR) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4-26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di MabThera (12,4 mesi).
Trattamento iniziale, in associazione con chemioterapia
In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m²/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o MabThera 375 mg/m² in associazione a CVP (R-CVP). MabThera è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. 321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia.La mediana di follow-up dei pazienti era 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l’endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi, p < 0,0001, log-rank test). La percentuale di pazienti con risposta clinica (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p < 0,0001, test Chi-Square) nel gruppo R-CVP (80,9%) rispetto al gruppo CVP (57,2%). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della malattia o alla morte se confrontato a CVP, 33,6 mesi e 14,7 mesi, rispettivamente (p < 0,0001, log-rank test). La mediana di durata della risposta è stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).
La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p = 0,029, log-rank test stratificato per centro): la percentuale di sopravvivenza a 53 mesi è stata 80,9% per i pazienti nel gruppo R-CVP in confronto a 71,1% per i pazienti nel gruppo CVP.
Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di MabThera in associazione con regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-α) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di percentuali di risposta, parametri dipendenti dal tempo e sopravvivenza globale. I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 3.
Tabella 3 Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di MabThera con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare
| Studio | Trattamento | Mediana di FU, mesi | ORR,% | CR,% | Mediana TTF/PFS/EFS mesi | OS percentuali,% |
| M39021 | CVP, 159 | 53 | 57 | 10 | Mediana TTP: | 53-mesi |
| 14,7 | 71,1 | |||||
| R-CVP, 162 | 96 | 20 | Non raggiunta | 95 | ||
| P < 0,0001 | p = 0,029 | |||||
| GLSG’00 | CHOP, 205 | 18 | 90 | 17 | Mediana TTF: | 18-mesi |
| 2,6 anni | 90 | |||||
| R-CHOP, 223 | 92 | 50 | Non raggiunta | 50 | ||
| p < 0,001 | p = 0,016 | |||||
| OSHO-39 | MCP, 96 | 47 | 75 | 25 | Mediana PFS: | 48-mesi |
| 28,8 | 74 | |||||
| R-MCP, 105 | 92 | 50 | Non raggiunta | 87 | ||
| p < 0,0001 | p = 0,0096 | |||||
| FL2000 | CHVP-IFN, 183 | 42 | 85 | 49 | Mediana EFS: | 42-mesi |
| 36 | 84 | |||||
| R-CHVP-IFN, 175 | 94 | 76 | Non raggiunta | 91 | ||
| p < 0,0001 | p = 0,029 |
EFS - Sopravvivenza libera da eventi
TTP-Tempo alla progressione o morte
PFS - Sopravvivenza libera da progressione
TTF-Tempo al fallimento del trattamento
OS percentuali - percentuali di sopravvivenza al tempo dell’analisi
Terapia di mantenimento
Linfoma follicolare non precedentemente trattato
In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III 1193 pazienti con linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato hanno ricevuto terapia di induzione con R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44), in base alla scelta dello sperimentatore. Un totale di 1078 pazienti hanno risposto alla terapia di induzione, dei quali 1018 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento con MabThera (n = 505) o osservazione (n = 513). I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo stato di malattia. Il trattamento di mantenimento con MabThera è stato costituito da una singola infusione di MabThera somministrato alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea ogni 2 mesi fino a progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.
Dopo un tempo mediano di osservazione di 25 mesi dalla randomizzazione, la terapia di mantenimento con MabThera ha prodotto un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore se confrontato con l’osservazione in pazienti con linfoma follicolare non precedentemente trattati (Tabella 4).
Un beneficio significativo dato dal trattamento di mantenimento con MabThera è stato osservato anche per gli enpoints secondari sopravvivenza libera da eventi (EFS), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNLT), tempo alla successiva chemioterapia (TNCT) e percentuale di risposta globale (ORR) (Tabella 4).
Tabella 4 Fase di mantenimento: overview dei risultati di efficacia di MabThera vs. osservazione (a 25 mesi di mediana del tempo di osservazione)
| Osservazione N=513 | Rituximab N=505 | Log-rank valore P | Riduzione del rischio | |
| Primario di Efficacia | ||||
| PFS (mediana) | NR | NR | <0,0001 | 50% |
| Secondario di Efficacia | ||||
| EFS (mediana) | 37,8 mesi | NR | < 0,0001 | 46% |
| OS (mediana) | NR | NR | 0,7246 | 11% |
| TNLT (mediana) | NR | NR | 0,0003 | 39% |
| TNCT (mediana) | NR | NR | 0,0011 | 40% |
| ORR* | 55,0% | 74,0% | < 0,0001 | [Odds ratio = 2,33] |
| Risposta Completa (CR/CRu) percentuale* | 47,7% | 66,8% | < 0,0001 | [Odds ratio = 2,21] |
* A fine mantenimento/osservazione;
PFS: sopravvivenza libera da progressione; EFS: sopravvivenza libera da eventi; OS: sopravvivenza globale; TNLT: tempo al successivo trattamento anti-linfoma; TNCT: tempo al successivo trattamento chemioterapico; ORR: percentuale di risposta globale: NR: non raggiungibile al tempo del cut-off clinico
La terapia di mantenimento con MabThera ha fornito un consistente beneficio in tutti i sottogruppi testati: genere (maschi, femmine), età (< 60 anni, >= 60 anni), FLIPI score (<= 1, 2 o >= 3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla terapia di induzione (CR,CRu o PR). Analisi esplorative del beneficio del trattamento di mantenimento hanno mostrato un effetto meno pronunciato nei pazienti anziani (> 70 anni di età), tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte.
Linfoma follicolare ricaduto/refrattario
In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n = 231) o MabThera più CHOP (R-CHOP, n = 234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo status di malattia. Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione sono stati randomizzati in una seconda fase a terapia di mantenimento con MabThera (n = 167) o osservazione (n = 167). Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito da una singola infusione di MabThera a 375 mg/m² di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.
L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente se confrontato con CHOP (vedere Tabella 5).
Tabella 5 Fase di induzione: elenco dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi)
| CHOP | R-CHOP | valore p | Riduzione del rischio¹ | |
| Variabili primarie di efficacia | ||||
| ORR² | 74% | 87% | 0,0003 | NA |
| CR² | 16% | 29% | 0,0005 | NA |
| PR² | 58% | 58% | 0,9449 | NA |
¹ La stima è stata calcolata con il rischio relativo
² Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico "primario" per "risposta" è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001)
Abbreviazioni: NA, non disponibile; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale
Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di mantenimento con MabThera ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda l’end-point primario, PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla ricaduta, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p < 0,0001 log-rank test). La mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con MabThera rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione. Usando l’analisi della regressione di cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del 61% con trattamento di mantenimento con MabThera rispetto alla sola osservazione (IC 95%: 45%-72%). La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78% nel gruppo di mantenimento con MabThera rispetto al 57% nel gruppo osservazione. Un’analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con MabThera rispetto all’osservazione (p = 0,0039 log-rank test). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha ridotto il rischio di morte del 56% (IC 95%: 22%-75%).
Tabella 6 Fase di mantenimento: elenco dei risultati di efficacia di MabThera rispetto a osservazione (28 mesi di mediana del tempo di osservazione)
| Parametri di efficacia | Stima di Kaplan-Meier della mediana del tempo all’evento (mesi) | Riduzione del rischio | ||
| Osservazione (N = 167) | MabThera (N=167) | Log-Rank valore p | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | 14,3 | 42,2 | < 0,0001 | 61% |
| Sopravvivenza globale | NR | NR | 0,0039 | 56% |
| Tempo ad un nuovo trattamento anti-linfoma | 20,1 | 38,8 | < 0,0001 | 50% |
| Sopravvivenza libera da malattiaa | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% |
| Analisi dei sottogruppi | ||||
| PFS | ||||
| CHOP | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71% |
| R-CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46% |
| CR | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64% |
| PR | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54% |
| OS | ||||
| CHOP | NR | NR | 0,0348 | 55% |
| R-CHOP | NR | NR | 0,0482 | 56% |
NR: non raggiunto;
a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR
Il beneficio del trattamento di mantenimento con MabThera è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati secondo il regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o la qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 6). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione con CHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p< 0,0001) come in quelli che hanno risposto a induzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p=0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con MabThera ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti, sia quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione.
Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B
In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m²/die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o MabThera 375 mg/m² in associazione a CHOP (R-CHOP). MabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.
L’analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. L’analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima di Kaplan Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41%. A 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2% nel braccio R-CHOP verso il 57,4% nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP (p = 0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32%.
L’analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l’efficacia del trattamento R-CHOP confrontato a CHOP. La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2% nel gruppo R-CHOP e del 62,4% nel gruppo CHOP (p = 0,0028). Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46% e il rischio di ricaduta del 51%.
In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R-CHOP confrontato a CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente. R-CHOP è stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che a basso rischio secondo l’IPI aggiustato per età.
Dati di laboratorio clinico
Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all’esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all’esame per la ricerca degli HACA, l’1,1% (4 pazienti) sono risultati positivi.
Leucemia linfatica cronica
In due studi in aperto randomizzati, un totale di 817 pazienti con LLC precedentemente non trattati e 552 pazienti con LLC recidiva/refrattaria, sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia FC (fludarabina 25 mg/m², ciclofosfamide 250 mg/m², i giorni 1-3) ogni 4 settimane per 6 cicli o MabThera in associazione con FC (R-FC). MabThera è stato somministrato al dosaggio di 375 mg/m² durante il primo ciclo, un giorno prima della chemioterapia, e al dosaggio di 500 mg/m² il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento successivo. I pazienti sono stati esclusi dallo studio nella LLC recidiva/refrattaria se erano stati precedentemente trattati con anticorpi monoclonali o se erano refrattari (definito come fallimento nel raggiungere una remissione parziale per almeno 6 mesi) alla fludarabina o a qualsiasi analogo nucleosidico. Un totale di 810 pazienti (403 R-FC, 407 FC) per lo studio di prima linea (tabella 7a e tabella 7b) e 552 pazienti (276 R-FC, 276 FC) per lo studio sulla recidiva/refrattaria (tabella 8), sono stati analizzati per efficacia.
Nello studio di prima linea, dopo una mediana del tempo di osservazione di 48,1 mesi, la mediana della PFS è stata di 55 mesi nel gruppo R-FC e di 33 mesi nel gruppo FC (p < 0,0001, log-rank test). L’analisi della sopravvivenza globale ha dimostrato un beneficio significativo del trattamento con R-FC rispetto alla solo chemioterapia con FC (p = 0,0319, log-rank test) (Tabella 7a). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in modo coerente nella maggior parte dei sottogruppi dei pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale (nello specifico stadi Binet A-C) (Tabella 7b).
Tabella 7a Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica
Descrizione dei risultati di efficacia di MabThera più FC vs. FC da sola-48,1 mesi mediana del tempo di osservazione
| Parametri di efficacia | Stima di Kaplan-Meier della mediana del Tempo all’evento (Mesi) | Riduzione del rischio | ||
| FC (N = 409) | R-FC (N=408) | Log-Rank p valore | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | 32,8 | 55,3 | < 0,0001 | 45% |
| Sopravvivenza globale | NR | NR | 0,0319 | 27% |
| Sopravvivenza libera da eventi | 31,3 | 51,8 | < 0,0001 | 44% |
| Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR) | 72,6% | 85,8% | < 0,0001 | n.a. |
| Percentuale di CR | 16,9% | 36,0% | < 0,0001 | n.a. |
| Durata della risposta* | 36,2 | 57,3 | < 0,0001 | 44% |
| Sopravvivenza libera da malattia (DFS)** | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| Tempo al nuovo trattamento | 47,2 | 69,7 | < 0,0001 | 42% |
Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il Chi-squared Test. NR: non raggiunto; n.a.: non applicabile
*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR
**: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR
Tabella 7b Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica
Hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione secondo lo stadio Binet (ITT)-48,1 mesi mediana del tempo di osservazione
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | Numero di pazienti | Hazard Ratio (95% IC) | p valore (Wald test, non corretto) | |
| FC | R-FC | |||
| Stadio Binet A | 22 | 18 | 0,39 (0,15; 0,98) | 0,0442 |
| Stadio Binet B | 259 | 263 | 0,52 (0,41; 0,66) | < 0,0001 |
| Stadio Binet C | 126 | 126 | 0,68 (0,49; 0,95) | 0,0224 |
IC: Intervallo di confidenza
Nello studio sulla recidiva/refrattaria, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (obiettivo primario) è stata di 30,6 mesi nel gruppo R-FC e 20,6 mesi nel gruppo FC (p = 0.0002, log-rank test). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in quasi tutti i sottogruppi di pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale. Un lieve ma non significativo miglioramento nella sopravvivenza globale è stato riportato nel braccio R-FC confrontato con il braccio FC.
Tabella 8 Trattamento della leucemia linfatica cronica recidiva/refrattaria-descrizioni dei risultati di efficacia di MabThera più FC vs sola FC (25,3 mesi mediana del tempo di osservazione)
| Parametri di efficacia | Stima di Kaplan-Meier della mediana del Tempo all’evento (Mesi) | Riduzione del rischio | ||
| FC (N = 276) | R-FC (N = 276) | Log-Rank p valore | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| Sopravvivenza globale | 51,9 | NR | 0,2874 | 17% |
| Sopravvivenza libera da eventi | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
| Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR) | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | n.a. |
| Percentuale di CR | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | n.a. |
| Durata della risposta* | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% |
| Sopravvivenza libera da malattia (DFS)** | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6% |
| Tempo al nuovo trattamento | 34.2 | NR | 0.0024 | 35% |
Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il Chi-squared Test.
*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR; NR = non raggiunto; n.a. = non applicabile
**: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR;
Anche i risultati di altri studi di supporto con l’impiego di MabThera in associazione con altri regimi di chemioterapia (inclusi CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) per il trattamento di pazienti con LLC precedentemente non trattati e/o recidivi/refrattari, hanno evidenziato un’alta percentuale di risposte globali con benefici in termini percentuali di PFS, sebbene con una tossicità poco più alta (soprattutto mielotossicità). Questi studi supportano l’uso di MabThera con ogni chemioterapia.
I dati provenienti da circa 180 pazienti pre-trattati con MabThera hanno dimostrato un beneficio clinico (incluse CR) e supportano il ri-trattamento con MabThera.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rituximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per linfoma follicolare e leucemia linfatica cronica. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Esperienza clinica nell’artrite reumatoide
L’efficacia e la sicurezza di MabThera nell’alleviare i sintomi e i segni dell’artrite reumatoide in pazienti con inadeguata risposta agli inibitori del TNF sono state dimostrate in uno studio registrativo randomizzato, controllato, in doppio-cieco, multicentrico (Studio 1).
Lo studio 1 ha valutato 517 pazienti con inadeguata risposta o intolleranza a uno o più farmaci inibitori del TNF. I pazienti eleggibili avevano un’artrite reumatoide attiva, diagnosticata in accordo con i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). MabThera è stato somministrato in 2 infusioni e.v. separate da un intervallo di 15 giorni. I pazienti hanno ricevuto 2 x 1000 mg infusioni endovenose di MabThera o placebo in associazione a MTX. Tutti i pazienti hanno ricevuto in concomitanza 60 mg di prednisolone per via orale nei giorni 2-7 e 30 mg nei giorni da 8 a 14 dopo la prima infusione. L’endpoint primario era la proporzione di pazienti che raggiungevano una risposta ACR20 alla settimana 24. I pazienti erano seguiti oltre le 24 settimane per gli obiettivi a lungo termine, che includevano la valutazione radiografica a 56 settimane e a 104 settimane. Durante questo periodo, l’81% dei pazienti provenienti dal gruppo placebo originale ha ricevuto rituximab tra le settimane 24 e 56, nell’ambito di un’estensione del protocollo di studio in aperto.
Studi con rituximab in pazienti con artrite in fase early (pazienti non precedentemente trattati con metotressato e pazienti con inadeguata risposta al metotressato ma non ancora trattati con inibitori del TNF-alfa) hanno raggiunto i loro endpoint primari. MabThera non è indicato per questi pazienti dal momento che i dati di sicurezza sul trattamento a lungo termine con rituximab non sono sufficienti, in particolare riguardo al rischio di sviluppare neoplasie o PML.
Risultati dell’attività della malattia
MabThera in associazione a metotressato ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno il 20% di miglioramento nella risposta ACR, rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 9). In tutti gli sudi registrativi il beneficio del trattamento era simile nei pazienti, indipendentemente da età, sesso, superficie corporea, razza, numero di precedenti trattamenti o stato della malattia.
Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione globale del paziente e del medico, indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e delle proteine C reattive (mg/dl).
Tabella 9 Risultati della risposta clinica all’endpoint primario dello studio 1 (popolazione ITT)
| Risultato† | Placebo+MTX | Rituximab+MTX (2 x 1000 mg) | |
| Studio 1 | N = 201 | N = 298 | |
| ACR20 | 36 (18%) | 153 (51%)*** | |
| ACR50 | 11 (5%) | 80 (27%)*** | |
| ACR70 | 3 (1%) | 37 (12%)*** | |
| Risposta EULAR (buona/moderata) | 44 (22%) | 193 (65%)*** | |
| Variazione media del DAS | -0,34 | -1,83*** |
† Risultato a 24 settimane
Differenza significativa dal placebo + MTX al timepoint primario: ***p ≤ 0,0001
I pazienti trattati con MabThera in associazione a metotressato presentavano una riduzione significativamente maggiore nel DAS28 (disease activity score) rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 9). Analogamente, in tutti gli studi una risposta European League Against Rheumatism (EULAR) da buona a moderata è stata raggiunta da un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con MabThera e metotressato rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 9).
Risposta radiologica
Il danno articolare è stato accertato radiologicamente ed espresso come variazione del punteggio Sharp totale modificato (mTSS) e dei suoi componenti, il punteggio dell’erosione e il punteggio del restringimento della rima articolare.
Nello studio 1, effettuato in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza alle terapie con uno o più antagonisti del TNF che hanno ricevuto MabThera in associazione a metotressato hanno evidenziato alla 56a settimana una progressione a livello radiografico significativamente minore rispetto a quelli che originariamente hanno ricevuto metotressato in monoterapia. Dei pazienti trattati originariamente con metotressato in monoterapia, l’81% ha ricevuto rituximab come terapia di salvataggio tra le settimane 16 e 24, o come prolungamento dello studio, prima della 56a settimana. Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti che ha ricevuto l’originale trattamento con MabThera/MTX non ha evidenziato progressione delle lesioni erosive nell’arco delle 56 settimane (tabella 10).
Tabella 10 Risultati radiologici dopo 1 anno (popolazione mITT)
| Placebo+MTX | Rituximab+MTX 2 x 1000 mg | |
| Studio 1 | (n = 184) | (n = 273) |
| Variazione media dal basale: | ||
| Punteggio Sharp totale modificato | 2,30 | 1,01* |
| Punteggio dell’erosione | 1,32 | 0,60* |
| Punteggio del restringimento della rima articolare | 0,98 | 0,41** |
| Percentuale di pazienti senza modifiche radiologiche | 46% | 53%, NS |
| Percentuale di pazienti con nessuna progressione erosiva | 52% | 60%, NS |
150 pazienti originariamente randomizzati nello Studio 1 per placebo+ MTX, hanno ricevuto almeno un ciclo di RTX + MTX in un anno.
* p < 0,05, ** p < 0,001 Abbreviazione: NS, non significativo
L’inibizione della percentuale di progressione del danno articolare è stata anche osservata sul lungo termine. L’analisi radiografica a 2 anni nello studio 1 ha dimostrato una significativa riduzione della progressione del danno articolare nei pazienti che avevano ricevuto MabThera in associazione a metotressato rispetto a quelli con il solo metotressato e così pure una percentuale significativamente più alta di pazienti senza progressione del danno articolare oltre i 2 anni.
Funzionalità fisica e risultati sulla qualità di vita
Riduzioni significative nell’indice di disabilità (HAQ-DI), nell’astenia (FACIT-Fatigue) sono stati osservati nei pazienti trattati con MabThera rispetto a pazienti trattati con metotressato da solo. La percentuale di pazienti trattati con rituximab che hanno mostrato una differenza minima clinicamente importante (MCID) nel HAQ-DI (definita come una riduzione del punteggio totale individuale >0,22) era anche maggiore di quella riscontrata nei pazienti che hanno ricevuto il solo metotressato (tabella 11).
È stato dimostrato un significativo miglioramento nella salute in termini di qualità della vita con un significativo miglioramento sia nel punteggio della salute fisica (PHS) sia nel punteggio della salute mentale (MHS) dell’SF-36. Inoltre, una percentuale significativamente più alta di pazienti ha raggiunto MCIDs per questi punteggi (tabella 11).
Tabella 11 Risultati sulla funzione fisica e sulla qualità di vita alla settimana 24 nello studio 1
| Risultati† | Placebo+MTX | Rituximab+MTX (2 x 1000 mg) |
| Variazione media del HAQ-DI | n=201 | n=298 |
| 0,1 | -0,4*** | |
| % HAQ-DI MCID | 20% | 51% |
| Variazione media del FACIT-T | -0,5 | -9,1*** |
| Variazione media del SF-36 PHS | n = 197 | n = 294 |
| 0,9 | 5,8*** | |
| % SF-36 PHS MCID | 13% | 48%*** |
| Variazione media del SF-36 MHS | 1,3 | 4,7** |
| % SF-36 MHS MCID | 20% | 38%* |
† risultati alla settimana 24
Differenza significativa dal placebo al time point primario: * p<0,05, **p < 0,001, *** p ≤ 0,0001
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
Efficacia nei pazienti sieropositivi agli autoanticorpi (RF e o anti-CCP)
I pazienti sieropositivi al Fattore Reumatoide (RF) e/o al Peptide Ciclico Citrullinato (anti-CCP) che sono stati trattati con MabThera in associazione a metotressato hanno mostrato una migliore risposta rispetto ai pazienti negativi ad entrambi.
I risultati di efficacia nei pazienti trattati con MabThera sono stati analizzati sulla base dello stato degli autoanticorpi prima dell’inizio del trattamento. Alla settimana 24, i pazienti che erano sieropositivi all’RF e/o agli anti-CCP al basale hanno una probabilità significativamente maggiore di raggiungere le risposte ACR20 e 50 rispetto ai pazienti sieronegativi (p=0,0312 e p=0,0096) (tabella 12). Questi risultati sono stati replicati alla settimana 48, dove la sieropositività autoanticorpale ha significativamente incrementato la probabilità di raggiungere l’ACR70. Alla settimana 48 i pazienti seropositivi hanno una probabilità 2-3 volte maggiore di raggiungere una risposta ACR rispetto ai pazienti sieronegativi. I pazienti sieropositivi presentavano anche una riduzione significativamente maggiore del DAS28-VES rispetto ai pazienti sieronegativi (Figura 1).
Tabella 12 Riepilogo dell’efficacia sulla base dello stato autoanticorpale al basale
| Settimana 24 | Settimana 48 | |||
| Sieropositivi (n=514) | Sieronegativi (n=106) | Sieropositivi (n=506) | Sieronegativi (n=101) | |
| ACR20 (%) | 62,3* | 50,9 | 71,1* | 51,5 |
| ACR50 (%) | 32,7* | 19,8 | 44,9** | 22,8 |
| ACR70 (%) | 12,1 | 5,7 | 20,9* | 6,9 |
| Risposta EULAR (%) | 74,8* | 62,9 | 84,3* | 72,3 |
| Variazione media del DAS28-VES | -1,97** | -1,50 | -2,48*** | -1,72 |
Livelli significativi sono stati definiti come * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001.
Efficacia nel lungo termine con cicli ripetuti di terapia
Il trattamento con MabThera in associazione a metotressato per cicli multipli ha dato notevoli miglioramenti nei segni clinici e nei sintomi dell’artrite reumatoide, come indicato dai risultati ACR, DAS28-VES e risposte EULAR che era evidente in tutte le popolazioni studiate. Si sono osservati sostanziali miglioramenti nella funzione fisica come indicato dal punteggio HAQ-DI e dalla percentuale di pazienti che hanno ottenuto MCID per HAQ-DI.
Risultati dal laboratorio clinico
Negli studi clinici, un totale di 392 su 3095 (12,7%) pazienti con artrite reumatoide sono risultati positivi agli HACA in seguito a trattamento con MabThera. Nella maggior parte dei pazienti, l’insorgenza di HACA non era associata a peggioramento clinico o ad un incrementato rischio di reazioni a infusioni successive. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle rezioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rituximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per artrite autoimmune. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina
Linfoma non-Hodgkin
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH che hanno ricevuto un’infusione singola o infusioni multiple di rituximab come agente singolo o in associazione con terapia CHOP (dosi di rituximab utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/m²), le stime tipiche di popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica (CL2) con il probabile contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) sono state 0,14 l/die, 0,59 l/die e 2,7 l, rispettivamente. La mediana stimata dell’emivita di eliminazione terminale di rituximab è stata di 22 giorni (intervallo: 6,1-52 giorni). La conta delle cellule CD19-positive al basale e il diametro delle lesioni tumorali misurabili hanno contribuito in parte alla variabilità nella CL2 di rituximab come rilevato dai dati di 161 pazienti che hanno assunto 375 mg/m² come infusione endovenosa per 4 dosi settimanali. I pazienti con conta di cellule CD19-positive più elevate o lesioni tumorali più ampie hanno avuto una CL2 più elevata. Comunque, è rimasta una grande componente di variabilità inter-individuale per la CL2 dopo correzione per conta di cellule CD19-positive e diametro delle lesioni tumorali. Il V1 è variato sulla base dell’area di superficie corporea (body surface area, BSA) e della terapia CHOP. Questa variabilità nel V1 (27, 1% e 19,0%) determinata dall’intervallo della BSA (da 1,53 a 2,32 m²) e dalla terapia CHOP concomitante, rispettivamente, è stata relativamente piccola. Età, genere e performance status WHO non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica di rituximab. Questa analisi suggerisce che è poco probabile che l’aggiustamento della dose di rituximab con ognuna delle covariate valutate risulti in una riduzione significativa della sua variabilità farmacocinetica.
Rituximab, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² a intervalli settimanali per 4 dosi a 203 pazienti con LNH naive a rituximab, ha determinato una Cmax media dopo la quarta infusione di 486 mcg/ml (intervallo: 77,5-996,6 mcg/ml). Rituximab è stato rilevabile nel siero dei pazienti 3-6 mesi dopo il completamento dell’ultimo trattamento.
Dopo la somministrazione di rituximab alla dose di 375 mg/m² come infusione e.v. a intervalli settimanali per 8 dosi a 37 pazienti con LNH, la Cmax media è aumentata a ogni successiva infusione, variando da una media di 243 mcg/ml (intervallo: 16 -582 mcg/ml) dopo la prima infusione a 550 mcg/ml (intervallo: 171 -1177 mcg/ml) dopo l’ottava infusione.
Il profilo farmacocinetico di rituximab quando è somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m² in associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP è stato simile a quello visto con solo rituximab.
Leucemia linfatica cronica
Rituximab è stato somministrato attraverso infusione e.v. con la dose del primo ciclo di 375 mg/m² aumentata a 500 mg/m² per ogni ciclo successivo, per 5 dosi, in associazione con fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con LLC. La media della Cmax (N = 15) dopo la quinta infusione di 500 mg/m² è stata 408 mcg/ml (intervallo 97-764 mcg/ml) e la media della emivita terminale è stata di 32 giorni (intervallo 14-62 giorni).
Artrite reumatoide
In seguito a due infusioni endovenose di rituximab alla dose di 1000 mg, a distanza di due settimane, l’emivita terminale media era di 20,8 giorni (intervallo da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media era di 0,23 l/giorno (intervallo da 0,091 a 0,67 l/die) e il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era di 4,6 l (intervallo da 1,7 a 7,51 l). Le analisi farmacocinetiche di popolazione degli stessi dati hanno dato valori medi simili per la clearance e l’emivita sistemiche, di 0,26 l/die e 20,4 giorni, rispettivamente. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che la BSA (Body Surface Area) e il sesso erano le covarianti più significative per spiegare la variabilità interindividuale nei parametri di farmacocinetica. Dopo aggiustamento per BSA, i soggetti maschi avevano un volume di distribuzione maggiore e una clearance più veloce dei soggetti di sesso femminile. Le differenze farmacocinetiche correlate al sesso non sono state considerate clinicamente rilevanti e non è stato necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
La farmacocinetica di rituximab è stata valutata seguendo due dosi e.v. da 500 mg e 1000 mg al giorno 1 e 15 in quattro studi. In tutti questi studi, la farmacocinetica di rituximab è risultata dose proporzionale oltre l’intervallo limitato di dosaggio studiato. Il valore medio della Cmax di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compreso tra 157 e 171 mg/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 298 e 341 mg/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio della Cmax era compreso tra 183 e 198 mg/ml per il dosaggio 2 Â’ 500 mg e compresi tra 355 e 404 mg/ml per il dosaggio 2 Â’ 1000 mg. L’emivita media dell’eliminazione terminale era compresa tra 15 e 16 giorni per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 17 e 21 giorni per il dosaggio 2 Â’ 1000 mg. Il valore medio della Cmax era tra 16 e 19% più alto dopo la seconda infusione rispetto allla prima infusione per entrambi i dosaggi.
La farmacocinetica di rituximab è stata valutata seguendo due dosaggi e.v. da 500 mg e 1000 mg dopo il ritrattamento nel secondo ciclo. Il valore medio della Cmax di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compreso tra 170 e 175 mg/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 317 e 370 mg/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio di Cmax era di 207 mg/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 377 a 386 mg/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. L’emivita media dell’eliminazione terminale dopo la seconda infusione, dopo il secondo ciclo, era di 19 giorni per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 21 e 22 giorni per il dosaggio 2 x 1000 mg. I parametri farmacocinetici per rituximab era paragonabili nel corso dei due cicli di trattamento.
I parametri farmacocinetici nella popolazione di soggetti con inadeguata risposta agli anti TNF, sottoposti allo stesso schema posologico (2 x 1000 mg e.v., a distanza di 2 settimane), erano simili con una concentrazione sierica massima media di 369 mcg/ml e un’emivita terminale media di 19,2 giorni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina
Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l’antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l’attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.
Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus a dosaggi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato che non c’è evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la deplezione farmacologica delle cellue B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. La conta delle cellule B è ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni alla immunizzazione.
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile o femminile. Non sono stati eseguiti i test standard per lo studio della mutagenicità, poiché tali studi non sono rilevanti per questa molecola. Comunque, proprio per le sue caratteristiche risulta improbabile che il rituximab abbia un potenziale mutagenico.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina
Sodio citrato
Polisorbato 80
Sodio cloruro
Sodio idrossido
Acido cloridrico
Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina
Non sono state osservate incompatibilità tra MabThera e le sacche di polivinile cloruro o di polietilene, o la strumentazione per infusione.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina
30 mesi
La soluzione di MabThera preparata per l’infusione è stabile fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C e successivamente per 12 ore a temperatura ambiente.
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata per l’infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina
Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina
Flaconcini in vetro trasparente Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 100 mg di rituximab in 10 ml. Confezioni da 2 flaconcini.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina
MabThera viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.
Aspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di MabThera e diluire ad una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione iniettabile sterile e apirogena di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), oppure di D-glucosio 5% in acqua. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Poiché il medicinale non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità. I medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Regno Unito
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
EU/1/98/067/001
033315019
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina
Data della prima autorizzazione: 2 giugno 1998
Data dell’ultimo rinnovo: 2 giugno 2008
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina
Dicembre 2011
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