Ratacand Plus Compresse
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

RATACAND PLUS COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Una compressa di Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ogni compressa di Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg contiene 148,5 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa di Ratacand Plus 32 mg/25 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 25 mg di idroclorotiazide.

Ogni compressa di Ratacand Plus 32 mg/25 mg contiene 136 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa.

Le compresse di Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg sono di colore giallo, ovali, biconvesse, con impresso A/CJ su un lato e una linea di divisione sensibile alla pressione sull’altro lato.

Le compresse di Ratacand Plus 32 mg/25 mg sono di colore rosa, ovali, biconvesse, con impresso A/CD su un lato e una linea di divisione sensibile alla pressione sull’altro lato.

Le compresse possono essere suddivise in parti uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Ipertensione essenziale, nei pazienti nei quali la pressione arteriosa non è controllata in modo ottimale con candesartan cilexetil o idroclorotiazide in monoterapia.

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Uso orale

Ratacand Plus deve essere somministrato una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Se opportuno da un punto di vista medico, si può considerare di passare direttamente dal trattamento con la monoterapia a quello con Ratacand Plus.

Quando si passa a Ratacand Plus dal trattamento in monoterapia con idroclorotiazide, è raccomandato l’incremento progressivo della dose di candesartan cilexetil. Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg e Ratacand Plus 32 mg/25 mg possono essere somministrati a pazienti nei quali la pressione arteriosa non è controllata in maniera ottimale con candesartan cilexetil da 32 mg o con Ratacand Plus a dosaggio più basso.

L’effetto antiipertensivo massimo si ottiene di solito entro 4 settimane dall’inizio del trattamento.

Uso negli anziani

Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani.

Uso nei pazienti con deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume intravascolare, si raccomanda un incremento progressivo di candesartan cilexetil (in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 4 mg).

Uso in pazienti con insufficienza renale

In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. È raccomandato l’incremento progressivo della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con insufficienza renale, la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min/1,73 m²di superficie corporea prima di passare al trattamento con Ratacand Plus (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata è di 4 mg).

Ratacand Plus non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²di superficie corporea).

Uso in pazienti con insufficienza epatica

È raccomandato l’incremento progressivo della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata prima di passare al trattamento con Ratacand Plus (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil in questi pazienti è di 2 mg).

Ratacand Plus non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica grave e/o colestasi.

Uso nei bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Ratacand Plus non sono state accertate nei bambini e negli adolescenti (età inferiore ai 18 anni).

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti o ai derivati sulfonamidici. L’idroclorotiazide è un derivato sulfonamidico.

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”).

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²di superficie corporea).

Grave insufficienza epatica e/o colestasi.

Ipopotassiemia e ipercalcemia refrattarie.

Gotta.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Insufficienza renale/trapianto renale

In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. Quando Ratacand Plus è somministrato in pazienti con insufficienza renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico.

Non è stato sperimentato l’uso di Ratacand Plus in pazienti che hanno subito di recente un trapianto renale.

Stenosi dell’arteria renale

Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, come per esempio gli ACE-inibitori, possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico. Un effetto simile può verificarsi anche con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Deplezione di volume intravascolare

In pazienti con deplezione di volume intravascolare e/o di sodio può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, non è raccomandato l’uso di Ratacand Plus fino a quando questa condizione non sia stata corretta.

Anestesia ed interventi chirurgici

Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell'Angiotensina II, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente, l'ipotensione può essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o sostanze vasopressorie.

Insufficienza epatica

I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con insufficienza epatica o epatopatia progressiva, poiché minime alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Ratacand Plus in pazienti con insufficienza epatica.

Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori si raccomanda particolare cautela in pazienti con stenosi valvolare aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antiipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Quindi l’uso di Ratacand Plus non è raccomandato.

Squilibrio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente in trattamento diuretico, si consiglia di effettuare, ad intervalli appropriati, una determinazione periodica degli elettroliti sierici.

I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio idro-elettrolitico (ipercalcemia, ipopotassiemia, iposodiemia, ipomagnesiemia ed alcalosi ipocloremica).

I diuretici tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e possono causare aumenti intermittenti e lievi delle concentrazioni sieriche di calcio.

L’ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare le prove di funzionalità paratiroidea.

Idroclorotiazide aumenta in maniera dose-dipendente l’escrezione urinaria di potassio che può indurre ipopotassiemia. Questo effetto di idroclorotiazide sembra meno evidente quando viene associata a candesartan cilexetil. Il rischio di ipopotassiemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi rapida, in pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi od ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Sulla base dell’esperienza con l’uso di altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’uso concomitante di Ratacand Plus e di diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es.: eparina sodica) può portare ad aumenti della potassiemia.

Sebbene non documentato con Ratacand Plus, il trattamento con ACE-inibitori o con inibitori dei recettori dell’angiotensina II può causare iperpotassiemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o insufficienza renale.

I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio che può indurre ipomagnesiemia.

Effetti metabolici ed endocrini

Il trattamento con un diuretico tiazidico può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina.

Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. Alla dose contenuta in Ratacand Plus sono stati riportati effetti minimi. I diuretici tiazidici aumentano l’uricemia e possono causare gotta in pazienti predisposti.

Test anti-doping

L’uso di idroclorotiazide può determinare positività ai controlli anti-doping.

Aspetti generali

In pazienti il cui tono vasale e la cui funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con nefropatia di base, compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, aumento dell’azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità di effetti simili non può essere esclusa con l’uso degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Come con altri farmaci antiipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare su base aterosclerotica, potrebbe comportare l’insorgenza di infarto miocardico o ictus.

Reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide possono manifestarsi, indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano o meno un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono più probabili in questi pazienti.

Con l’uso di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Questo farmaco contiene lattosio tra gli eccipienti, e i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Non sono state identificate interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali per candesartan cilexetil.

Tra i composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica sull’uomo sono inclusi: idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

L’effetto antiipertensivo di Ratacand Plus può essere potenziato da altri antiipertensivi.

L’effetto di deplezione del potassio di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri farmaci associati a perdita di potassio ed ipopotassiemia (per es.: altri diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell’acido salicilico).

Sulla base dell’esperienza con l’uso di altri farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’uso concomitante di Ratacand Plus e diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es.: eparina sodica), può portare ad aumenti della potassiemia.

Ipopotassiemia e ipomagnesiemia, indotte da diuretici, predispongono a potenziali effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassiemia quando Ratacand Plus viene somministrato con tali farmaci.

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori o idroclorotiazide. Un effetto simile può verificarsi con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II ed è pertanto raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante.

Quando gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitante di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con pre-esistente compromissione della funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e da allora in poi periodicamente.

L’effetto diuretico, natriuretico ed antiipertensivo di idroclorotiazide è attenuato dai farmaci anti-infiammatori non steroidei.

L’assorbimento di idroclorotiazide è ridotto da colestipolo o colestiramina.

L’effetto sui rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per es.: tubocurarina) può essere potenziato da idroclorotiazide.

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della diminuita escrezione. Se si devono prescrivere supplementi di calcio o Vitamina D, i livelli sierici di calcio devono essere controllati e, di conseguenza, si deve adeguare il dosaggio.

L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici.

Gli agenti anticolinergici (per es.: atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.

I tiazidici possono aumentare il rischio di eventi avversi causati da amantadina.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (per es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

Il rischio di ipopotassiemia può essere aumentato con l’uso concomitante di steroidi o di ormone adrenocorticotropo (ACTH).

L’ipotensione posturale può aggravarsi con l’assunzione simultanea di alcool, barbiturici o anestetici.

Il trattamento con diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’adeguamento posologico di farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina.

Idroclorotiazide può causare una diminuzione della risposta arteriosa alle ammine pressorie (per es.: adrenalina), ma non abbastanza da abolirne l’effetto pressorio.

Idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

Non c’è alcuna interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e cibo.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Uso in gravidanza

I dati sull’uso di Ratacand Plus in gravidanza sono molto limitati.

Questi dati sono insufficienti per permettere conclusioni sul rischio potenziale per il feto quando il farmaco è usato durante il primo trimestre. Nell’uomo, la perfusione renale fetale, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel secondo trimestre. Pertanto, il rischio per il feto aumenta se Ratacand Plus viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza. Quando utilizzati in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danno fetale e neonatale (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia cranica, ritardata crescita intrauterina) e decesso. Sono stati anche descritti casi di ipoplasia polmonare, alterazioni facciali e contratture a livello degli arti.

Gli studi sugli animali condotti con candesartan cilexetil hanno dimostrato un danno renale tardivo nei feti e nei neonati.

Si ritiene che il meccanismo sia mediato farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico come pure il flusso sanguigno uteroplacentare. Può anche causare trombocitopenia neonatale.

Sulla base delle suddette informazioni, Ratacand Plus è controindicato in gravidanza. Se la gravidanza è accertata durante il trattamento, Ratacand Plus deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

Uso durante l’allattamento

Non è noto se candesartan venga escreto nel latte materno. Tuttavia, candesartan è escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento. Idroclorotiazide passa attraverso il latte materno.

A causa del rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti, Ratacand Plus è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

L’effetto di Ratacand Plus sulla capacità di guidare e usare macchinari non è stato studiato. Sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che Ratacand Plus influenzi questa capacità. Quando si guidano veicoli o si opera su macchinari, si dovrebbe tenere in considerazione che, occasionalmente, con l’uso di farmaci antiipertensivi si potrebbero verificare vertigini o affaticamento.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Negli studi clinici controllati eseguiti su candesartan cilexetil/idroclorotiazide, gli eventi avversi sono stati lievi e transitori. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil/idroclorotiazide (2,3 -3,3%) e placebo (2,7- 4,3 %).

Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici, sono state riportate con candesartan cilexetil/idroclorotiazide le seguenti reazioni avverse basate sull’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil/idroclorotiazide.

Le frequenze usate nelle tabelle di questo paragrafo per classificare l’incidenza di eventi avversi sono:

molto comune (≥1/10),

comune (≥1/100, <1/10),

non comune (≥1/1.000, <1/100),

raro (≥1/10.000, <1/1.000),

molto raro (<1/10.000),

non noto (non possono essere stimati in base ai dati disponibili)

Nell’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni avverse per candesartan cilexetil:

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Effetto indesiderato
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto raro	Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Patologie del sistema nervoso	Molto raro	Capogiro, cefalea
Patologie gastrointestinali	Molto raro	Nausea
Patologie renali e urinarie	Molto raro	Ridotta funzionalità renale, inclusa insufficienza renale in pazienti suscettibili (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego)”
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto raro	Angioedema, rash cutaneo, orticaria, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa	Molto raro	Dolore alla schiena, artralgia, mialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto raro	Iperpotassiemia, iponatriemia
Patologie epatobiliari	Molto raro	Aumento degli enzimi epatici, alterata funzionalità epatica o epatite

Con l’idroclorotiazide in monoterapia alla dose ≥ di 25 mg sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Effetto indesiderato
Esami diagnostici	Comune	Aumenti di colesterolo e trigliceridi
	Raro	Aumenti di azotemia e creatinina sierica
Patologie cardiache	Raro	Aritmia cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoietico	Raro	Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, depressione del midollo osseo, anemia emolitica
Patologie del sistema nervoso	Comune	Leggero senso di stordimento, vertigini
	Raro	Parestesia
Patologie dell’occhio	Raro	Transitorio appannamento della vista
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Raro	Difficoltà respiratoria (inclusa polmonite ed edema polmonare)
Patologie gastrointestinali	Non comune	Anoressia, perdita di appetito, irritazione gastrica, diarrea, costipazione
	Raro	Pancreatite
Patologie renali e urinarie	Comune	Glicosuria
	Raro	Disfunzione renale e nefrite interstiziale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Rash, orticaria, reazioni di fotosensibilità
	Raro	Necrolisi epidermica tossica, reazioni tipo lupus eritematoso, riattivazione del lupus cutaneo eritematoso
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa	Raro	Spasmo muscolare
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Iperglicemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia e ipopotassiemia)
Patologie vascolari	Non comune	Ipotensione posturale
	Raro	Angite necrotizzante (vasculite e vasculite cutanea)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Debolezza
	Raro	Febbre
Patologie del sistema immunitario	raro	Reazioni anafilattiche
Patologie epatobiliari	Raro	Ittero (ittero colestatico intraepatico)
Disturbi psichiatrici	Raro	Disturbi del sonno, depressione, irrequietezza

Esami diagnostici

Sono stati osservati aumenti sierici di cretinina, urea, potassio, uricemia, glicemia e ALAT (SGPT) e diminuzione di sodio.

In alcuni pazienti sono state osservate minime diminuzioni nei livelli di emoglobina e aumenti sierici di ASAT (SGOT).

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi

Sulla base delle considerazioni farmacologiche, le manifestazioni principali da sovradosaggio dovrebbero essere ipotensione sintomatica e vertigini. Nei rari casi di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze.

La manifestazione più frequente da sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi e di elettroliti. Sono stati osservati anche sintomi come vertigini, ipotensione, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/perdita di coscienza e crampi muscolari.

Modalità di intervento in caso di sovradosaggio

Nessuna informazione specifica è disponibile nel trattamento di sovradosaggio con Ratacand Plus. In caso di sovradosaggio si consiglia di intraprendere le seguenti misure.

Quando indicato, si dovrebbe considerare l’eventualità di indurre il vomito o di effettuare una lavanda gastrica.

Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione di soluzione salina isotonica.

Gli elettroliti sierici e l’equilibrio acido-base devono essere monitorati e corretti, se necessario.

Possono essere somministrati farmaci simpaticomimetici nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti.

Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi. Non si sa quanto idroclorotiazide sia rimossa tramite emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’Angiotensina II + diuretici - codice ATC: C09DA06.

L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha un ruolo anche nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT₁).

Candesartan cilexetil è un pro-farmaco che è rapidamente convertito in farmaco attivo, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II, selettivo per i recettori AT₁, con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Candesartan non influenza l’ACE o altri sistemi enzimatici di solito associati all’uso degli ACE-inibitori. Poiché non c’è alcun effetto sulla degradazione delle chinine o sul metabolismo di altre sostanze, come la sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II siano associati a tosse. In studi clinici controllati di confronto tra candesartan cilexetil e ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare.

L’antagonismo dei recettori AT₁ comporta aumenti dose correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II, e in un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.

Gli effetti di candesartan cilexetil da 8-16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato con 4.937 pazienti anziani (età 70-89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan o placebo con altri trattamenti antiipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione arteriosa è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mm Hg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, intervallo di confidenza al 95% da 0,75 a 1,06, p = 0,19).

Idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio, principalmente nei tubuli renali distali e favorisce l’escrezione di sodio, cloro e acqua. L’escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in maniera dose-dipendente, mentre il calcio è riassorbito in maggior misura. Idroclorotiazide diminuisce il volume plasmatico e i liquidi extracellulari e riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. Durante la terapia a lungo termine, la riduzione delle resistenze periferiche contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa.

Studi clinici allargati hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Candesartan e idroclorotiazide hanno effetti antiipertensivi additivi.

Nei pazienti ipertesi, Ratacand Plus causa una riduzione efficace e di lunga durata della pressione arteriosa senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca.

Non si sono osservati gravi o eccessivi effetti di ipotensione da prima dose o effetti “rebound” dopo la sospensione del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di Ratacand Plus, generalmente l’inizio dell’effetto antiipertensivo insorge entro 2 ore. Nel trattamento continuo, gran parte della riduzione della pressione arteriosa si ottiene entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine.

Ratacand Plus, somministrato una volta al giorno, determina una riduzione efficace ed omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza nel rapporto valle/picco durante l’intervallo fra dosi. In uno studio randomizzato, doppio-cieco, Ratacand Plus 16 mg/12,5 mg somministrato una volta al giorno, ha ridotto in modo significativamente maggiore la pressione arteriosa ed ha controllato un maggior numero di pazienti rispetto ad un’associazione fissa simile già autorizzata contenente un antagonista del recettore dell’angiotensina II e dell’idroclorotiazide.

In due studi clinici (randomizzati, a doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli) che includevano 275 e 1.524 pazienti randomizzati rispettivamente, la combinazione di candesartan cilexetil/idroclorotiazide 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa di 21/14 mm Hg alla dose più alta, ed è stato decisamente più efficace dei corrispondenti monocomponenti.

In uno studio clinico randomizzato, a doppio cieco, a gruppi paralleli includenti 1.975 pazienti randomizzati, non ottimamente controllati con 32 mg di candesartan cilexetil una volta al giorno, l’aggiunta di 12,5 mg o 25 mg di idroclorotiazide ha provocato un effetto congiunto di diminuzione pressoria. La combinazione di candesartan cilexetil/idroclorotiazide 32 mg/25 mg è stata decisamente più efficace della combinazione 32 mg/12,5 mg, e l’abbassamento medio della pressione arteriosa è stato rispettivamente di 16/10 mm Hg e 13/9 mm Hg.

L’associazione candesartan cilexetil/idroclorotiazide è efficace, in egual misura, in tutti i pazienti a prescindere dall’età e dal sesso.

Attualmente non ci sono dati sull’uso di candesartan cilexetil/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, funzione ventricolare sinistra ridotta/scompenso cardiaco congestizio e post-infarto miocardico.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil e idroclorotiazide non ha effetti clinici significativi sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Assorbimento e distribuzione

Candesartan cilexetil

Dopo somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nel farmaco attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse, confrontata con la stessa soluzione orale, è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola.

I valori medi di concentrazione sierica al picco (C_max) sono raggiunti in 3-4 ore dall’assunzione della compressa.

Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nell’intervello terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica nel tempo non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa.

Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione è di 0,1 l/kg.

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide è rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta approssimativamente del 70%. La somministrazione concomitante di cibo incrementa l’assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può diminuire in pazienti con insufficienza cardiaca ed edema pronunciato.

Il legame di idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è approssimativamente di 0,8 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Candesartan cilexetil

Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro, non dovrebbero manifestarsi interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 come CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale (t½) di candesartan è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute.

L’emivita di candesartan rimane immodificata (approssimativamente 9 ore) dopo somministrazione di candesartan cilexetil in combinazione con idroclorotiazide. Nessun accumulo addizionale di candesartan si manifesta dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

La clearance plasmatica totale di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di dose orale di candesartan cilexetil marcato ¹⁴C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si ritrova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide non è metabolizzata ed è escreta quasi interamente come farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.

L’emivita terminale (t_½) di idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. Approssimativamente il 70% di una dose orale è eliminata nelle urine entro 48 ore.

L’emivita di idroclorotiazide rimane invariata (approssimativamente 8 ore) dopo somministrazione di idroclorotiazide in combinazione con candesartan cilexetil. Non c’è accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Candesartan cilexetil

Negli anziani (età superiore ai 65 anni) sia la C_max che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo somministrazione di una stessa dose di Ratacand Plus 16/12,5 nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

In pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato, la C_max e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa 50% e 70%, ma il t_½ terminale non è stato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. I corrispondenti cambiamenti in pazienti con insufficienza renale di grado severo, sono stati invece di circa il 50% e 110%. Il t_½ terminale di candesartan è stato approssimativamente raddoppiato in pazienti con insufficienza renale di grado severo. La farmacocinetica nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con insufficienza renale di grado severo.

In pazienti con insufficienza epatica di grado lieve e moderato si è osservato un aumento pari al 23% nell’AUC di candesartan.

Idroclorotiazide

Il t_½ terminale di idroclorotiazide è prolungato nei pazienti con insufficienza renale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Non si sono osservati effetti tossici nuovi con la combinazione rispetto a quelli osservati con i singoli componenti. In studi preclinici di sicurezza, candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie, causando una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come rigenerazione, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. L’aggiunta di idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. Queste modificazioni possono essere causate dall’azione farmacologica di candesartan e sono state di lieve rilevanza clinica.

È stata osservata fetotossicità con candesartan nella gravidanza avanzata. L’aggiunta di idroclorotiazide non ha influenzato significativamente lo sviluppo fetale nei ratti, topi e conigli (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”).

Candesartan e idroclorotiazide mostrano attività genotossica a concentrazioni/dosi molto alte.

I dati di genotossicità in vitro e in vivo indicano che candesartan ed idroclorotiazide non esercitano attività mutagena o clastogena in condizioni di uso clinico. Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità con entrambi i composti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Carmellosa calcica

Idrossipropilcellulosa

Ossido di ferro rosso E 172 per Ratacand Plus 32 mg/25 mg

Ossido di ferro giallo E 172

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Amido di mais

Macrogol.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Compresse di Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: Blister in PVC/PVDC da 7, 14, 15, 28, 28x1 (dose singola), 30, 50, 50x1 (dose singola), 56, 56x1 (dose singola), 98, 98x1 (dose singola), 100 e 300 compresse.

Compresse di Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg compresse: flacone in HDPE da 100 compresse.

Compresse di Ratacand Plus 32 mg/25 mg compresse: Blister in PVC/PVDC da 7, 14, 15, 28, 28x1 (dose singola), 30, 50, 50x1 (dose singola), 56, 56x1 (dose singola), 98, 98x1 (dose singola), 100 e 300 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AstraZeneca S.p.A. – Palazzo Volta, Via F. Sforza – 20080 Basiglio (MI)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 7 compresse AIC n.: 034186282/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 14 compresse AIC n.: 034186294/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 15 compresse AIC n.: 034186306/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 28 compresse AIC n.: 034186318/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 28x1 compresse AIC n. 034186320/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 30 compresse AIC n.: 034186332/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 50 compresse AIC n.: 034186344/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 50x1 compresse AIC n.: 034186357/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 56 compresse AIC n.: 034186369/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 56x1 compresse AIC n.: 034186371/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 98 compresse AIC n.: 034186383/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 98 x1 compresse AIC n.: 034186395/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 100 compresse AIC n.: 034186407/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: astuccio da 300 compresse AIC n.: 034186419/M

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg: bottiglia da 100 compresse AIC n.: 034186421/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 7 compresse AIC n.: 034186433/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 14 compresse AIC n.: 034186445/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 15 compresse AIC n.: 034186458/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 28 compresse AIC n.: 034186460/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 28x1 compresse AIC n.: 034186472/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 30 compresse AIC n.: 034186484/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 50 compresse AIC n.: 034186496/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 50x1 compresse AIC n.: 034186508/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 56 compresse AIC n.: 034186510/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 56x1 compresse AIC n.: 034186522/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 98 compresse AIC n.: 034186534/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 98 x1 compresse AIC n.: 034186546/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 100 compresse AIC n.: 034186559/M

Ratacand Plus 32 mg/25 mg: astuccio da 300 compresse AIC n.: 034186561/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

6/2/2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

8/2009