Rimactazid
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

RIMACTAZID

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene rifampicina 150 mg e isoniazide 75 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa rivestita con film.

La compressa è rosa scuro, rotonda e biconvessa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Per la fase di mantenimento del trattamento della tubercolosi, secondo le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Devono essere tenute in considerazione anche le altre linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antitubercolari.

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Rimactazid deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento della tubercolosi.

La dose raccomandata e gli schemi di dosaggio per Rimactazid sono basati sulle linee guida dell’OMS:

Compresse in associazione a dosi fisse per il trattamento della tubercolosi; WHO/CDS/CPC/TB/99.267, 1999.

Il razionale per la prescrizione di compresse in associazione a dosi fisse per il trattamento della tubercolosi; Bollettino dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, 2001, 79: 61-68.

Consultazione informale sull’associazione a dosi fisse di 4 farmaci, Ginevra 2001.

Trattamento della tubercolosi: Guidelines for national programmes (Linee guida per programmi nazionali);

WHO/CDS/TB/2003.313, 2003.

Queste dosi e schemi di dosaggio possono differire dalle raccomandazioni sull’uso di agenti antitubercolari presenti in altre linee guida ufficiali.

Rimactazid è un prodotto costituito da una associazione a dosi fisse destinata all’uso nella fase di mantenimento del trattamento antitubercolare. Rimactazid deve essere somministrato giornalmente per tutti i 4 mesi della fase di mantenimento del trattamento.

Rimactazid è un prodotto, costituito da una associazione a dosi fisse, che deve essere utilizzato solamente quando il rapporto fisso di rifampicina 150 mg e isoniazide 75 mg, consente il trattamento di un singolo paziente, in linea con le raccomandazioni ufficiali e la pratica clinica.

Le compresse di Rimactazid vengono somministrate per via orale. Le compresse devono essere somministrate in dose singola (il numero delle compresse dipende dal peso corporeo del paziente, vedere tabella 2), a digiuno, almeno 1 ora prima dei pasti.

Tabella 1: Farmaci antitubercolari essenziali raccomandati dall’OMS

Farmaco essenziale	Abbreviazione	Dosaggio raccomandato (intervallo di dosi), mg/kg
		Giornaliero
Isoniazide	H	5 (4-6)
Rifampicina	R	10 (8-12)
Pirazinamide	Z	25 (20-30)
Streptomicina	S	15 (12-18)
Etambutolo	E	15 (15-20)

Tabella 2: Regimi terapeutici raccomandati dall’OMS espressi come numero di compresse con combinazioni a dosi fisse di farmaci antitubercolari in pazienti adulti

			Durata	Peso corporeo del paziente   (in kg)
				30-39	40-54	55-70	> 70
		Fase iniziale - giornaliera
sia	Rimstar	HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 mg)	2 mesi	2	3	4	5
o (1)	Rimcure	HRZ (75 mg+150 mg+400 mg)1	2 mesi	2	3	4	5
o (² )	Rimstar + S	HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 mg) + S (flaconcino da 1 g)²	2 mesi	2 0.5	3 0.75	4 1	5 1
	e (a seguire )
	Rimstar	HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 mg)²	1 mese	2	3	4	5
		Fase di mantenimento - giornaliera
sia	Rimactazid	HR (75 mg+150 mg)	4 mesi	2	3	4	5
o	Farmaci separati	HE (150 mg+400 mg)	6 mesi	1.5	2	3	3
o (² )	Rimactazid + E	HR (75 mg+150 mg) + E (400 mg)²	5 mesi	2 1.5	3 2	4 3	5 3

¹ In pazienti, affetti da tubercolosi polmonare non-cavitaria, negativa allo striscio, noti per essere HIV negativi, pazienti per i quali è nota l’infezione ad opera di bacilli totalmente sensibili al farmaco e bambini piccoli con tubercolosi primaria

² In pazienti affetti da Tubercolosi polmonare, positiva allo striscio dell’espettorato, precedentemente trattata: recidiva; trattamento dopo interruzione, trattamento dopo insuccesso, in accordo con la categoria II delle Raccomandazioni OMS.

Nei casi di tubercolosi cronica o resistente al trattamento farmacologico con politerapia (ancora positiva allo striscio sull’espettorato dopo un ri-trattamento controllato), per questa categoria di pazienti (Categoria IV delle raccomandazioni OMS), si ritiene opportuno l’utilizzo di specifici protocolli individualizzati o standardizzati.

Uso in pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg:

Rimactazid non ha un dosaggio adatto al trattamento di pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Uso nei bambini:

Rimactazid non ha un dosaggio adatto al trattamento di bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg. Rimactazid non va somministrato ai bambini di età inferiore a 6 anni, a causa del rischio di aspirazione (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).

Anziani:

Non è necessario un regime terapeutico speciale, ma vanno tenute in considerazione la eventuale concomitanza di insufficienza epatica e/o renale. Potrebbe essere utile una integrazione a base di piridossina (vitamina B6).

Insufficienza epatica:

Rimactazid deve essere utilizzato con cautela e sotto stretto controllo medico nei casi di funzionalità epatica compromessa (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Rimactazid non va somministrato in pazienti con anamnesi di epatite indotta da farmaco e in pazienti con patologie epatiche acute (vedere 4.3 Controindicazioni).

Insufficienza renale:

Rimactazid deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 25-60 ml/min, vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Rimactazid non va somministrato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 25 ml/min, vedere 4.3 Controindicazioni).

Interruzione del trattamento:

Se il trattamento di mantenimento con Rimactazid viene interrotto per qualsiasi motivo, inclusa la mancata compliance, un prodotto costituito da una associazione a dosi fisse di farmaci come Rimactazid non deve essere utilizzato per la ripresa del trattamento.

Rifampicina e isoniazide devono essere somministrati separatamente per la ripresa del trattamento, perché la rifampicina deve essere reintrodotta a un dosaggio inferiore. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali riguardanti una appropriata ripresa del trattamento con agenti antitubercolari.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità nota o sospetta alle rifamicine, all’isoniazide e/o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Anamnesi di epatite indotta da farmaco e patologie epatiche acute, indipendentemente dall’origine.

Porfiria.

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 25 ml/min) (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Uso concomitante di voriconazolo e inibitori delle proteasi, eccetto ritonavir, se somministrato al dosaggio pieno o 600 mg due volte al giorno (vedere 4.5 Interazioni).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Avvertenze:

Quando è noto il fenotipo di acetilazione, i pazienti con acetilazione estremamente veloce o estremamente lenta devono assumere i due principi attivi separatamente, al fine di facilitare l’aggiustamento della dose di isoniazide.

Rimactazid deve essere sospeso immediatamente se si verificano reazioni di ipersensibilità acuta grave, quali trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea e attacchi di tipo asmatico, shock o insufficienza renale, in quanto questi sono effetti collaterali che la rifampicina può provocare in casi eccezionali. I pazienti che sviluppano tali reazioni non devono essere mai più trattati con rifampicina.

Rimactazid deve essere sospeso se compaiono altri segni di ipersensibilità, quali febbre o reazioni cutanee. Per ragioni di sicurezza, il trattamento non deve essere continuato o ripreso con rifampicina.

Rimactazid non va somministrato nei bambini di età inferiore a 6 anni, per via del rischio di aspirazione.

Rimactazid non ha un dosaggio adatto al trattamento di pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg.

Precauzioni:

Le precauzioni per l’uso di Rimactazid sono le stesse valide per la somministrazione di rifampicina e isoniazide come singoli principi attivi.

Ai pazienti va fornita l’informazione di evitare l’interruzione del trattamento.

Grave insufficienza epatica, denutrizione, alcolismo:

Rifampicina e isoniazide sono metabolizzate nel fegato. Livelli di transaminasi elevati, sopra il limite superiore alla norma (ULN), si riscontrano comunemente. La disfunzione epatica, che può evidenziarsi nelle prime settimane di trattamento, ritorna solitamente entro i valori normali spontaneamente, senza interruzione del trattamento, e di solito entro il terzo mese di trattamento.

Con rifampicina, sebbene si verifichino comunemente lievi aumenti degli enzimi epatici, ittero clinico o evidenze di epatite sono rari. Nei pazienti che assumono sia isoniazide che rifampicina, un modello colestatico con fosfatasi alcalina elevata suggerisce che la rifampicina è l’agente causale, mentre un aumento delle transaminasi potrebbe essere causato da isoniazide o rifampicina, o dalla combinazione di entrambi i farmaci.

I pazienti con funzionalità epatica compromessa devono essere trattati con cautela e tenuti sotto stretto controllo medico.

In questi pazienti, occorre effettuare un attento controllo della funzionalità epatica, soprattutto della transaminasi glutammico-piruvica (SGPT/ALAT) e della transaminasi glutammico ossalacetica sieriche (SGOT/ASAT), prima della terapia e ripetere tale controllo a intervalli settimanali o quindicinali durante la terapia. Rimactazid deve essere sospeso se compaiono segnali di danno epatocellulare.

Un moderato aumento della bilirubina e/o dei livelli di transaminasi non è in sé un indicatore sufficiente per interrompere il trattamento; piuttosto la decisione deve essere presa dopo ripetizione dei test di funzionalità epatica, osservato l’andamento dei valori e considerato gli stessi in relazione alle condizioni cliniche del paziente.

Si raccomanda l’interruzione del trattamento con isoniazide in presenza di ittero clinico o di livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite ULN (limite superiore della norma). L’associazione a dosi fisse di farmaci, Rimactazid, deve essere sostituita da formulazioni contenenti i componenti singoli di rifampicina e isoniazide, al fine di facilitare il trattamento in queste condizioni cliniche.

È raccomandata l’interruzione del trattamento con rifampicina è se la funzionalità epatica non ritorna normale o se le transaminasi superano di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). L’associazione a dosi fisse di farmaci, Rimactazid, deve essere sostituita da formulazioni contenenti i componenti singoli, al fine di facilitare il trattamento in queste condizioni cliniche.

L’uso di isoniazide nei pazienti affetti da patologie croniche del fegato deve essere attentamente monitorato. Gravi epatiti, talvolta letali, causate da isoniazide, possono insorgere anche dopo molti mesi di trattamento. Epatotossicità associata alla terapia con isoniazide (che si ritiene dovuta al metabolita diacetilidrazina) è rara nei pazienti fino a 20 anni di età, ma diventa più comune con l’aumentare dell’età fino a raggiungere una incidenza fino al 3% nei pazienti che superano i 50 anni. L’incidenza di epatotossicità grave può essere minimizzata attraverso un attento monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere monitorati in relazione alla comparsa di sintomi prodromici di epatite, quali senso di affaticamento, debolezza, malessere, anoressia, nausea o vomito. Se compaiono questi sintomi o se vengono rilevati segni di danno epatico, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Continuare ad assumere Rimactazid in questi casi può portare a forme più gravi di danno epatico.

Nei pazienti con patologia epatica cronica, così come negli alcolisti cronici e nei pazienti denutriti, i benefici terapeutici del trattamento con Rimactazid devono essere valutati rispetto ai possibili rischi.

Qualora si consideri necessario il trattamento antiturbercolare, può risultare importante modificare il dosaggio di rifampicina e isoniazide. e Rimactazid non deve essere utilizzato in tali pazienti perché l’aggiustamento della dose può essere realizzato solo somministrando rifampicina e isoniazide separatamente.

Per pazienti denutriti o anziani, può essere utile un’integrazione di piridossina (vitamina B6), perché l’isoniazide ad alti dosaggi può provocare una carenza di piridossina (vitamina B6).

Insufficienza renale grave:

Nell’insufficienza renale grave, l’eliminazione dell’isoniazide può essere rallentata con conseguente esposizione sistemica più elevata, cosa che può provocare un aumento degli eventi avversi. Rimactazid deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 25-60 ml/min).

Ematologia:

Deve essere controllata la conta ematica completa durante un trattamento prolungato e in pazienti con disturbi epatici. La rifampicina deve essere definitivamente interrotta se si evidenziano trombocitopenia o porpora.

Diabete mellito:

È stata evidenziata una maggiore difficoltà nel controllo del diabete mellito quando a questi pazienti si somministra isoniazide.

Epilessia:

I pazienti affetti da disturbi convulsivi devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante il trattamento con Rimactazid, per via degli effetti neurotossici dell’isoniazide.

Neuropatia:

Occorre osservare cautela nei soggetti affetti da nevrite periferica. È necessario prevedere esami neurologici regolari, con particolare attenzione ai pazienti con anamnesi di abuso di alcool. L’uso di piridossina (vitamina B6) può prevenire o ridurre la neuropatia dovuta al trattamento con isoniazide, soprattutto negli anziani e in pazienti denutriti. La piridossina deve essere somministrata in accordo con le linee guida ufficiali.

Contraccezione:

Devono essere utilizzati sistemi contraccettivi supplementari non ormonali per impedire la possibilità di una gravidanza durante il trattamento con rifampicina (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).

Alcool:

I pazienti devono astenersi dal consumo di alcool durante il trattamento con Rimactazid.

Analisi di laboratorio:

La conta ematica completa e i test di funzionalità epatica (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), devono essere effettuati prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento.

Contemporanea somministrazione di altri farmaci:

La rifampicina è un potente induttore del sistema del citocromo P450 e può aumentare il metabolismo dei farmaci somministrati contemporaneamente, con conseguenti livelli plasmatici subterapeutici e mancanza di efficacia. I farmaci eliminati attraverso il metabolismo epatico devono essere utilizzati contemporaneamente a Rimactazid solo se i livelli plasmatici o la risposta clinica/effetti indesiderati possono essere monitorati e il dosaggio può essere adeguatamente regolato (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione).

Deve essere evitata la contemporanea somministrazione dei seguenti prodotti medicinali con Rimactazid: nevirapina, simvastatina, contraccettivi orali e ritonavir (se somministrato a bassi dosaggi come “rinforzo” potrebbe verificarsi una marcata riduzione della concentrazione plasmatica) (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione).

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Influenza di altri medicinali su Rimactazid:

Gli antiacidi riducono la biodisponibilità di rifampicina e isoniazide. Per evitare questa interazione, Rimactazid deve essere assunto almeno 1 ora prima degli antiacidi. I corticosteroidi possono ridurre i livelli plasmatici di isoniazide, aumentando la relativa eliminazione (clearance) metabolica e/o renale.

Influenza di Rimactazid su altri medicinali:

La rifampicina è il più potente induttore del sistema del citocromo P450 (CYP450), in particolare delle due sottofamiglie CYP3A e CYP2C, che rappresentano più dell’80% degli isoenzimi del CYP450. Pertanto, la rifampicina può aumentare il metabolismo di numerosi medicinali somministrati contemporaneamente, che vengono metabolizzati – parzialmente o totalmente – da queste due sottofamiglie di CYP450. Inoltre, la rifampicina induce anche UDP-glucoroniltransferasi, un altro enzima coinvolto nel metabolismo di diversi medicinali. Ciò può produrre livelli plasmatici subterapeutici dei medicinali somministrati contemporaneamente, con conseguente effetto ridotto o addirittura una perdita dell’ effetto. L’isoniazide inibisce il metabolismo di alcuni medicinali, provocando un aumento delle concentrazioni plasmatiche.

Inoltre, alcuni medicinali sono influenzati in maniera opposta dalla rifampicina e dall’isoniazide, ad es. fenitoina, warfarina e teofillina. L’effetto netto non può essere previsto e può modificarsi nel corso del tempo.

I farmaci che vengono eliminati attraverso il metabolismo epatico devono essere somministrati contemporaneamente a Rimactazid solo se le concentrazioni plasmatiche o la risposta clinica/effetti indesiderati possono essere monitorati e il dosaggio può essere adeguatamente regolato. Deve essere effettuato un monitoraggio regolare durante la terapia con Rimactazid e per 2-3 settimane dopo l’interruzione della terapia.

Gli effetti della induzione enzimatica della rifampicina raggiungono un picco entro 10 giorni, e diminuiscono gradualmente nell’arco di 2 o più settimane dopo l’interruzione del trattamento con rifampicina; questi, elementi devono essere tenuti in considerazione se si aumenta il dosaggio di altri medicinali durante il trattamento con Rimactazid.

Nel considerare l’impatto di Rimactazid sulle concentrazioni di altri medicinali somministrati contemporaneamente, si raccomanda quanto segue:

Interazioni con rifampicina:

Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di Rimactazid con i seguenti prodotti medicinali: voriconazolo e inibitori delle proteasi, eccetto ritonavir se somministrato a dosaggio intero o 600 mg due volte al giorno (vedere 4.3 Controindicazioni).

Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di Rimactazid con i seguenti prodotti medicinali: nevirapina, simvastatina, contraccettivi orali e ritonavir (se somministrato a bassi dosaggi come “rinforzo”, potrebbe verificarsi una marcata riduzione della concentrazione plasmatica) (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimactazid con i seguenti medicinali: calcio-antagonisti, antiaritmici di classe 1° (chinidina, disopiramide), anticoagulanti orali, antifungini azolici (eccetto voriconazolo), buspirone, carvedilolo (per via del suo impiego nell’insufficienza cardiaca e del suo basso indice terapeutico per questa indicazione), agenti immunosoppressori (quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), clozapina, corticosteroidi, gestrinone, estrogeni e progestinici somministrati come terapia ormonale sostitutiva, aloperidolo, ormoni tiroidei, metadone, morfina, efavirenz, propafenone, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina, fenitoina, teofillina, benzodiazepine, digitalici, dapsone, atovaquone, repaglinide o antidiabetici orali della classe delle sulfoniluree, antagonisti beta-recettoriali (se metabolizzati per via epatica, come metoprololo, propranololo), cloramfenicolo, claritromicina, telitromicina, antidepressivi triciclici, acido p-aminosalicilico, cimetidina, mexiletina, nevirapina, fluvastatina, eterocoxib, rofecoxib, imidapril, tropisetron.

Interazioni con isoniazide:

Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimactazid con i seguenti medicinali: anestetici alogenati volatili, glucocorticoidi, ketoconazolo, fenitoina, pirazinamide, stavudina, carbamazepina, benzodiazepine, etosuccimide, teofillina.

La rifampicina può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali e le pazienti trattate con Rimactazid devono utilizzare un metodo di contraccezione non ormonale.

Il vaccino antitifico orale può essere inattivato dalla contemporanea somministrazione di antibiotici.

Devono essere evitati i cibi con alto contenuto di tiramina o di istamina. L’isoniazide può inibire le monoammino-ossidasi e le diammino-ossidasi. L’assunzione di cibi contenenti tiramina (es. formaggio, vino rosso) o istamina (es. tonno) può provocare mal di testa, palpitazioni, arrossamenti, ecc.

La rifampicina può ritardare l’escrezione biliare dei mezzi di contrasto durante un esame radiografico alla cistifellea.

I test microbiologici utilizzati per determinare le concentrazioni plasmatiche di acido folico e cianocobalamina (vitamina B12) non possono essere utilizzati durante il trattamento con rifampicina, in quanto la rifampicina compete con la bilirubina e la BSF. Per evitare reazioni falsamente positive, il test alla BSF deve essere effettuato al mattino prima della somministrazione di rifampicina.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Il trattamento deve essere considerato caso per caso, dopo aver valutato il beneficio della associazione di medicinali. Di conseguenza, Rimactazid potrebbe essere somministrato in gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Rifampicina:

Sulla base dei limitati dati clinici circa l’esposizione in gravidanza, non è stato evidenziato alcun aumento nel tasso di malformazioni fetali. La rifampicina attraversa la placenta. La somministrazione di rifampicina durante le ultime settimane di gravidanza può causare emorragia postnatale nella madre e nel neonato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva a dosaggi ≥ 150 mg/kg (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Isoniazide:

Sulla base di dati limitati, non è stata osservata una maggiore frequenza delle malformazioni congenite rispetto alla frequenza prevista in una popolazione normale. L’isoniazide attraversa la placenta. L’isoniazide può esercitare effetti neurotossici sul bambino. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

In caso di esposizione durante il terzo trimestre, si raccomanda la somministrazione orale, alla madre, di fitomenadione (vitamina K), durante l’ultimo mese di gravidanza e la somministrazione neonatale immediatamente dopo il parto, perché la rifampicina può provocare emorragia materna o neonatale.

È raccomandata, durante la gravidanza, una integrazione di piridossina (vitamina B6), perché l’isoniazide potrebbe esercitare effetti neurotossici sul bambino.

Rifampicina e isoniazide passano nel latte materno, ma non sono stati osservati effetti avversi sui lattanti. L’allattamento al seno, comunque, deve essere evitato, data la possibilità teorica di effetti neurotossici dovuti all’isoniazide.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Rimactazid influisce minimamente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Stime della frequenza:

Comune: Non comune Raro: Molto raro:

> 1/100 ≥ 1/1.000 e ≤ 1/100 ≥ 1/10.000 e ≤ 1/1.000 < 1/10.000

Effetti indesiderati della rifampicina che potrebbero verificarsi durante la terapia quotidiana continua o intermittente

Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Raro:	Leucopenia transitoria, eosinofilia. Trombocitopenia e porpora trombocitopenica si evidenziano più frequentemente con la terapia intermittente che non con il trattamento quotidiano continuo, durante il quale si verificano solo in casi molto rari. Quando la somministrazione di rifampicina è proseguita dopo la comparsa di porpora, sono stati riportati casi di emorragia cerebrale e letali. (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego). Emolisi, anemia emolitica
Alterazioni del sistema endocrino	Raro:	Disturbi mestruali (in casi estremi amenorrea); induzione di crisi in pazienti affetti da morbo di Addison (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione)
Disturbi psichiatrici	Raro:	Confusione mentale
Alterazioni del sistema nervoso	Comune:	Stanchezza, sonnolenza, mal di testa, sensazione di testa vuota, capogiri
	Raro:	Atassia, debolezza muscolare
Disturbi oculari	Comune:	Arrossamento degli occhi, alterazione permanente del colore delle lenti a contatto morbide
	Raro:	Disturbi visivi, segnali e sintomi gravi, quali, ad es., congiuntivite essudativa
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale	Comune:	Anoressia, nausea, dolori addominali, gonfiore
	Raro:	Vomito o diarrea, episodi isolati di gastrite erosiva e colite pseudomembranosa
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune:	Vampate, prurito con o senza rash cutaneo, orticaria
	Raro:	Reazioni cutanee gravi, quali reazioni di ipersensibilità generalizzata, ad es. dermatite esfoliativa, sindrome di Lyell e reazioni pemfigoidi
Alterazioni del sistema epatobiliare	Comune:	Aumento asintomatico degli enzimi epatici (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).
	Raro:	Epatite o ittero, induzione di porfiria (vedere 4.3 Controindicazioni)
Alterazioni renali e delle vie urinarie	Raro:	Sono stati segnalati aumenti dell’azoto ureico nel sangue (BUN) e dell’acido urico nel siero. È stata segnalata insufficienza renale acuta dovuta a emoglobinuria, ematuria, nefrite interstiziale, glomerulonefrite e necrosi tubulare.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Comune:	Colorazione rossastra dei liquidi e delle secrezioni corporee, quali urina, espettorato, liquido lacrimale, feci, saliva e sudore.
	Raro:	Collasso, shock, edema

Effetti indesiderati della rifampicina che si verificano principalmente durante la terapia intermittente o alla ripresa del trattamento dopo un’interruzione temporanea:

Nei pazienti che assumono rifampicina con schemi di dosaggio diversi da quelli giornalieri o in pazienti che riprendono il trattamento dopo un’interruzione temporanea, si può sviluppare una sindrome simile a quella influenzale, molto probabilmente di origine immunopatologica. Tale sindrome è caratterizzata da febbre, brividi e, spesso, mal di testa, vertigini e dolori muscolo–scheletrici. In rari casi questa “sindrome simil-influenzale” può essere seguita da trombocitopenia, porpora, dispnea, attacchi di tipo asmatico, anemia emolitica, shock e insufficienza renale acuta. Tali gravi complicanze possono, comunque, presentarsi improvvisamente, senza essere precedute dalla “sindrome simil-influenzale”, in particolare alla ripresa del trattamento dopo interruzione temporanea o quando la rifampicina è somministrata una volta alla settimana ad alte dosi (≥ 25 mg/kg) (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d ’impiego).

Effetti indesiderati dell’isoniazide:

Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Raro:	Eosinofilia, trombocitopenia, anemia (emolitica, sideroblastica)
	Molto raro:	Agranulocitosi
Alterazioni del sistema endocrino	Raro:	Isoniazide può interferire con il metabolismo epatico di diversi ormoni, cosa che può portare a disturbi mestruali, ginecomastia, sindrome di Cushing, pubertà precoce, iperglicemia e diabete difficilmente controllabile, acidosi metabolica (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego)
Disturbi psichiatrici	Raro:	Psicosi, iperattività, euforia, insonnia
Alterazioni del sistema nervoso	Comune:	Neuropatia periferica (dipendente dalla dose e più comune in pazienti denutriti, alcolisti, acetilatori lenti e diabetici), di solito preceduta da parestesia ai piedi e alle mani (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego)
	Raro:	Danno al nervo ottico (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego), convulsioni, capogiri, stordimento, mal di testa, encefalopatia tossica. Dosaggi elevati possono aumentare la frequenza delle crisi nei soggetti epilettici (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale	Comune:	Nausea, vomito, sofferenza epigastrica
Alterazioni del sistema epatobiliare	Comune:	Disturbi della funzionalità epatica (di solito aumento lieve e transitorio delle transaminasi sieriche). I sintomi prodromici più comuni sono anoressia, nausea, vomito, affaticamento, malessere e debolezza (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).
	Raro:	Epatite, epatite grave
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Comune:	Reazioni allergiche e altre reazioni, quali esantema da farmaco e febbre
	Raro:	Reazioni allergiche e altre reazioni, quali secchezza delle fauci, pirosi gastrica, disturbi della minzione, sindrome reumatica, segni e sintomi simili al lupus eritematoso, pellagra, vascolite, linfoadenopatia, acne.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Rifampicina:

Tossicità: come mostrato dalla pratica clinica, i sintomi da sovradosaggio e le conseguenze sono variabili: dosi di 15 gr. e 60 gr. somministrati a pazienti adulti hanno portato ad esiti letali, mentre 9 gr. negli adulti provocano una grave intossicazione e 12 gr. somministrati a pazienti adolescenti hanno causato un’intossicazione moderata.

Sintomi: disturbi gastrointestinali, vomito, sudorazione, dispnea, convulsioni, insufficienza renale, interessamento epatico, riduzione dello stato di coscienza, prurito diffuso. Colorazione arancio–rossastra di pelle e urine, edema facciale. Possibile edema polmonare.

Trattamento: se autorizzato, svuotamento gastrico e somministrazione di dosi ripetute di carbone. Trattamento sintomatico. In caso di insufficienza renale può rendersi necessaria la dialisi.

Isoniazide:

Tossicità: la tossicità è potenziata dall’alcool. La dose letale è compresa nell’intervallo 80–150 mg/kg di peso corporeo. 5 gr. somministrati a pazienti di 15 anni hanno provocato una intossicazione letale. 900 mg. a bambini di 8 anni hanno determinato una moderata intossicazione. 2–3 gr. a bambini di 3 anni hanno avuto come esito una intossicazione grave. 3 gr. a pazienti di 15 anni e 5-7,5 gr. a pazienti adulti hanno causato intossicazioni estremamente gravi.

Sintomi: i sintomi tipici sono convulsioni, acidosi metabolica, chetonuria, iperglicemia. Inoltre: mioclono periorbitale, capogiri, tinnito, tremore, iperreflessia, parestesia, allucinazioni, riduzione dello stato di coscienza. Depressione respiratoria, apnea. Tachicardia, aritmie, ipotensione. Nausea, vomito. Febbre, rabdomiolisi, CID, iperglicemia, iperkaliemia. Interessamento epatico.

Dosaggi di isoniazide superiori a 10mg/kg possono produrre degli effetti avversi sul sistema nervoso, ad es., in forma di neuropatia periferica, e quindi compromettere la capacità del paziente di guidare o di utilizzare macchinari.

Trattamento: se autorizzato, svuotamento gastrico (una volta accertato che il paziente non presenta convulsioni), carbone. Immediata raccolta di campioni di sangue per la immediata determinazione di gas ematici, elettroliti, BUN (azoto ureico nel siero), glucosio, ecc. In caso di presenza di convulsioni e acidosi metabolica, somministrare 1 gr. di piridossina per gr. di isoniazide. In caso di spasmi e dosaggio sconosciuto, somministrare 5 gr. di piridossina per via endovenosa. In assenza di convulsioni, somministrare 2-3 gr. di piridossina per via endovenosa come trattamento profilattico. Si raccomanda di diluire la piridossina per ridurre l’irritazione vascolare, e di somministrarla per 30 minuti utilizzando una pompa per infusione o una pompa a siringa. Ripetere la dose, se necessario.

Il diazepam potenzia l’effetto della piridossina. Qualora la piridossina non fosse disponibile, al fine di contrastare le convulsioni, è possibile provare a somministrare un’alta dose di diazepam. Nei casi più gravi, provvedere a una terapia respiratoria. Effettuare una correzione dell’acidosi metabolica e degli squilibri elettrolitici. Assicurare una buona diuresi. In caso di intossicazione estremamente grave, procedere a emodialisi o emoperfusione. Trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitubercolari.

Codice ATC: J04A M02.

La rifampicina è un antibiotico del gruppo delle rifamicine. Isoniazide è un agente antitubercolare battericida.

Meccanismo d’azione:

La rifampicina esercita, sia in vitro che in vivo, effetti battericidi sul Mycobacterium tuberculosis. Esibisce inoltre attività variabile verso altre specie atipiche di Mycobacterium.

In vivo, la rifampicina esercita il suo effetto battericida non solo sui microrganismi che si trovano negli spazi extracellulari, ma anche su quelli localizzati intracellularmente.

La rifampicina inibisce la RNA-polimerasi DNA-dipendente dei ceppi batterici sensibili, senza tuttavia influire sui sistemi enzimatici dell’ospite.

L’isoniazide esercita un effetto battericida soprattutto sulle popolazioni in rapida crescita di Mycobacterium tuberculosis. Il suo meccanismo d’azione si basa, probabilmente, soprattutto sull’inibizione della sintesi dell’acido micolico, che è un costituente importante della parete cellulare micobatterica

Sensibilità microbiologica:

La rifampicina, a concentrazioni da 0,005 a 0,2 mcg /ml inibisce la crescita di M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta l’attività in vitro della streptomicina e dell’isoniazide contro M. tuberculosis, ma non quella dell’etambutolo.

Isoniazide è batteriostatico per i batteri metabolicamente inattivi, ma è battericida per i microrganismi in rapida divisione. La concentrazione tubercolostatica minima va da 0,025 a 0,05 mcg /ml.

Sono stati osservati i seguenti tassi di resistenza nei nuovi casi (pazienti mai trattati) nell’area dell’Europa occidentale e centrale (come previsto dal progetto EuroTB, marzo 2002):

Agente	Resistenza
Isoniazide	4,1% (intervallo: 0 - 9.3%)
Rifampicina	0,7% (intervallo: 0 – 2.1%)
Isoniazide e Rifampicina (resistenza alla politerapia)	0,5% (interevallo: 0 – 2.1%)

Tubercolosi extrapolmonare:

Il trattamento di tubercolosi extrapolmonare con chemioterapia breve è raccomandato dall’OMS, da IUATLD e da diversi comitati nazionali, quali l’American Thoracic Society, sebbene per la tubercolosi extrapolmonare non siano stati condotti studi clinici altrettanto approfonditi come per la tubercolosi polmonare.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Rifampicina

La rifampicina è ben assorbita quando assunta a stomaco vuoto. Il tasso e la portata dell’assorbimento diminuiscono in caso di assunzione ai pasti. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte circa due ore dopo la somministrazione. La rifampicina viene rapidamente distribuita in tutto l’organismo. La concentrazione nel fluido cerebrospinale è, comunque, generalmente bassa, eccezion fatta per i casi di meningite. Il volume di distribuzione è di circa 55 L. Il legame con le proteine è alto (80%). La rifampicina è deacetilata nel suo metabolita attivo, la deacetilrifampicina. Rifampicina e deacetilrifampicina sono escrete nella bile e la rifampicina è sottoposta a ricircolo enteroepatico. Il 10% circa della dose è escreta immodificata nelle urine.

L’emivita di eliminazione è inizialmente compresa tra le 3 e le 5 ore, ma diminuisce a 2–3 ore in caso di somministrazione ripetuta. Il tasso di eliminazione aumenta nei primi 6–10 giorni di terapia, a causa dell’auto–induzione degli enzimi ossidativi microsomiali epatici. Dopo la somministrazione di alte dosi, l’escrezione può essere più lenta a causa della saturazione dell’escrezione biliare.

Isoniazide:

L’isoniazide è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale. Il tasso e la portata dell’assorbimento diminuisce in caso di assunzione ai pasti. Le massime concentrazioni plasmatiche sono raggiunte 1–2 ore dopo la somministrazione. L’isoniazide si distribuisce nella maggior parte dei tessuti e dei liquidi corporei. Il volume di distribuzione è di circa 43 L. Il legame con le proteine è molto basso, compreso tra 0 e il 10% circa. L’isoniazide è acetilata dalla N-acetiltransferasi a N-acetilisoniazide. Questa viene quindi biotrasformata in acido isonicotinico e monoacetilidrazina. La monoacetilidrazina è associata a epatotossicità a causa della formazione di un metabolita intermedio reattivo. Il tasso di acetilazione è determinato geneticamente; gli acetilatori lenti sono caratterizzati da una relativa mancanza di N-acetiltransferasi epatica. Il 50% circa dei caucasici e degli afroamericani sono acetilatori lenti. La maggior parte degli eschimesi e degli asiatici di etnia mongola, quali i giapponesi, i cinesi e i vietnamiti sono invece acetilatori rapidi.

L’emivita è in genere compresa tra 1 e 4 ore, ma può variare tra 0,5 e 6 ore, in base al tasso di acetilazione. Il 75-95% circa della dose è escreto attraverso i reni entro 24 ore, principalmente come metaboliti inattivi N-acetilisoniazide e acido isonicotinico.

Caratteristiche in particolari gruppi di rischio:

Rifampicina:

In caso di insufficienza renale, l’emivita di eliminazione si prolunga con dosi quotidiane superiori a 600 mg (10 mg/kg). La rifampicina non può essere rimossa dal sangue mediante emodialisi.

Nei pazienti con insufficienza epatica, le concentrazioni plasmatiche vengono aumentate e l’emivita di eliminazione prolungata. Per il trattamento dei pazienti con insufficienza epatica, si veda il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego.

Isoniazide:

Negli acetilatori lenti con grave insufficienza renale, può verificarsi un accumulo di isoniazide. In tali casi la concentrazione sierica di isoniazide deve essere attentamente monitorata e, se necessario, il dosaggio deve essere ridotto.

Nei pazienti con insufficienza epatica, l’emivita di eliminazione dell’isoniazide è prolungata. Per il trattamento di tali pazienti, si veda il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Rifampicina

Nelle femmine di topo, è stato osservato un aumento significativo di epatomi dopo 1 anno di trattamento con rifampicina in quantità equivalenti a 2-10 volte le dosi cliniche massime. Nei topi di un altro ceppo e nei ratti, gli studi sulla carcinogenicità sono stati negativi.

La rifampicina non è ritenuta mutagena nei batteri, nella Drosophilia melanogaster o nei topi in vivo. È stato osservato un aumento delle rotture dei cromatidi, quando le colture cellulari da sangue intero sono state trattate con rifampicina. È stato rilevato che la rifampicina possiede un potenziale immunosoppressivo in conigli, topi, ratti, cavie, linfociti umani in vitro e nell’uomo.

In ratti, topi e conigli gravidi, si è evidenziato un effetto embriotossico aspecifico a seguito di dosaggi superiori a 150 mg/kg/die. Nei ratti e nei topi, è stato osservato un aumento della comparsa di spina bifida e palatoschisi, nell’ambito dello stesso intervallo di dosaggio.

Isoniazide:

L’isoniazide ha un debole effetto genotossico diretto ed è una sostanza promutagena che si realizza attraverso l’attivazione metabolica e la formazione dei metaboliti tossici idrazina e acetilidrazina. Non sono state documentate modificazioni cromosomiche nei linfociti di pazienti trattati con isoniazide, mentre è stato documentato un aumento della frequenza di modificazioni cromosomiche in relazione al trattamento in associazione.

Sono stati ottenuti dati contrastanti sulla potenziale capacità dell’isoniazide di indurre effetti teratogeni in modelli animali. L’isoniazide può esercitare un effetto letale sull’embrione. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

Evidenze limitate mostrano che l’isoniazide produce tumori polmonari nei topi, a seguito di diverse modalità di somministrazione. Le evidenze disponibili sulla esposizione umana non suggeriscono che l’isoniazide sia cancerogeno nell’uomo, a dosaggi applicabili al trattamento e alla profilassi della tubercolosi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa:

amido di mais pregelatinizzato;

amido di mais;

sodio laurilsolfato;

crospovidone;

magnesio stearato;

talco.

Film di rivestimento:

copovidone;

ipromellosa;

talco;

titanio diossido (E 171);

opadry rosa 03B54929 [ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 400, ferro ossido rosso (E172)];

opadry trasparente OY-S-29019 [ipromellosa, macrogol 6000].

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Blister: non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per tenerla al riparo dall’umidità.

Contenitori: non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il contenitore ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Confezione contenente 30, 60, 120, 240 o 1000 compresse in blister di PVC/PE/PVDC-alluminio

Contenitore in polipropilene opaco, bianco, con tappo in polietilene contenente 500 compresse.

Le confezioni da 500 e 1000 compresse sono destinate all’uso ospedaliero.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Sandoz S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1

21040 Origgio – Varese

Italia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

150 mg + 75 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036879017/M

150 mg + 75 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036879029/M

150 mg + 75 mg compresse rivestite con film 120 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036879031/M

150 mg + 75 mg compresse rivestite con film 240 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036879043/M

150 mg + 75 mg compresse rivestite con film 1000 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036879056/M

150 mg + 75 mg compresse rivestite con film 500 compresse in contenitore per compresse in PP – AIC n. 036879068/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

01/12/2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/11/2006