Vectibix 20 Mg/Ml
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

VECTIBIX 20 MG/ML

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni ml di concentrato contiene 20 mg di panitumumab.

Ogni flaconcino contiene 100 mg di panitumumab in 5 ml, 200 mg in 10 ml oppure 400 mg in 20 ml.

Se preparato secondo le istruzioni riportate al paragrafo 6.6, la concentrazione finale di panitumumab non deve superare 10 mg/ml.

Panitumumab è un anticorpo monoclonale umano del tipo IgG2, prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti:

Ogni ml di concentrato contiene 0,150 mmol di sodio, che è pari a 3,45 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione incolore che può contenere particelle di panitumumab visibili, amorfe, da traslucide a bianche, di natura proteica.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Vectibix è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico esprimenti il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS non mutato (wild–type).

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

Il trattamento con Vectibix deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico specializzato nell’utilizzo di terapie antitumorali.

La rilevazione dell’espressione del KRAS non mutato deve essere effettuata da un laboratorio con adeguata esperienza clinica che utilizzi metodi validati.

La dose di Vectibix raccomandata è di 6 mg/kg di peso corporeo e viene somministrata ogni due settimane. Prima dell’infusione, Vectibix deve essere diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9%, fino a raggiungere una concentrazione finale non superiore a 10 mg/ml (per le istruzioni di preparazione vedere paragrafo 6.6).

Modo di somministrazione

Vectibix deve essere somministrato per via endovenosa (e.v.), mediante una pompa per infusione e con una linea periferica o un catetere a permanenza, dotato di un filtro in linea di 0,2 o 0,22 micrometri a basso legame proteico. Il tempo di infusione raccomandato è di circa 60 minuti. Dosi superiori a 1000 mg devono essere infuse nell’arco di circa 90 minuti (per le istruzioni per l’uso, vedere paragrafo 6.6).

Prima e dopo la somministrazione di Vectibix si deve pulire la linea di infusione, facendovi fluire una soluzione di sodio cloruro, per evitare la miscelazione con altri medicinali o soluzioni e.v.

Non somministrare come bolo o e.v.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Popolazioni particolari

La sicurezza e l’efficacia di Vectibix non sono state studiate in pazienti affetti da compromissione della funzione renale o epatica.

Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Negli studi clinici, non sono state osservate differenze riguardanti la sicurezza o l’efficacia tra i pazienti di età ≥ 65 e quelli più giovani.

Dal momento che non esistono dati sull’uso nei bambini, Vectibix non deve essere usato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Vectibix è controindicato in pazienti con storia di reazioni di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, di natura grave o che abbiano messo in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti affetti da polrnonite interstiziale o fibrosi polmonare (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Reazioni dermatologiche

In quasi tutti i pazienti (circa il 90%) trattati con Vectibix si manifestano reazioni di tipo dermatologico, un effetto farmacologico osservato con gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedere paragrafo 4.8); la maggior parte di queste reazioni ha un’intensità lieve o moderata. Se un paziente dovesse sviluppare reazioni dermatologiche di grado 3 (NCI–CTC/CTCAE) o di grado superiore, oppure reazioni che sono considerate intollerabili, si dovrà interrompere temporaneamente la somministrazione di Vectibix fino al miglioramento del quadro clinico (reazioni di intensità ≤ grado 2). Una volta migliorato il quadro clinico, reazioni di intensità ≤ grado 2, si potrà ripristinare la somministrazione di Vectibix al 50% della dose originale. Nel caso in cui le reazioni non si ripresentassero, si potrà aumentare gradualmente la dose di Vectibix in incrementi del 25%, fino al raggiungimento della dose raccomandata. Se dopo l’interruzione del trattamento, omissione di 1 o 2 dosi di Vectibix, le reazioni non dovessero risolversi (fino a raggiungere un’intensità ≤ grado 2), o in caso di ricorrenza o intollerabilità delle reazioni al 50% della dose originale, si dovrà interrompere permanentemente l’utilizzo di Vectibix.

Negli studi clinici, in seguito allo sviluppo di reazioni dermatologiche gravi (inclusa la stomatite), sono state osservate complicazioni infettive quali la sepsi, che in casi rari ha portato a morte, e ascessi locali, che hanno richiesto incisioni e drenaggi. I pazienti che manifestano reazioni dermatologiche gravi o reazioni che peggiorano durante la somministrazione di Vectibix devono essere monitorati, per rilevare l’eventuale sviluppo di sequele infiammatorie o infettive (inclusa cellulite) e istituire immediatamente un trattamento appropriato. Si raccomanda che i pazienti facciano uso di filtri solari e cappelli, nonchè limitino l’esposizione al sole durante la terapia con Vectibix qualora manifestino rash/tossicità dermatologiche, dal momento che i raggi solari possono esacerbare eventuali reazioni cutanee.

Complicanze polmonari

I pazienti con polmonite interstiziale o fibrosi polmonare pregressa o in atto sono stati esclusi dagli studi clinici. Dal momento che durante il trattamento con inibitori dell’EGFR è stata osservata una malattia polmonare interstiziale, in caso di insorgenza acuta o peggioramento di sintomi polmonari preesistenti si deve interrompere il trattamento con Vectibix, disponendo un esame immediato di questi sintomi. In caso di diagnosi di polmonite o infiltrati polmonari, si deve interrompere il trattamento con Vectibix e trattare il paziente in modo appropriato.

Disturbi elettrolitici

In alcuni pazienti è stata osservata una diminuzione progressiva dei livelli sierici del magnesio con conseguente ipomagnesemia grave (grado 4). I pazienti devono essere monitorati per ipomagnesemia e conseguente ipocalcemia prima di iniziare il trattamento con Vectibix, e quindi periodicamente fino a 8 settimane dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.8). È raccomandata una terapia integrativa con magnesio, secondo quanto appropriato.

Sono state osservate anche alterazioni di altri elettroliti, incluso ipocaliemia. Anche l’integrazione di questi elettroliti è raccomandata, secondo quanto appropriato.

Reazioni correlate all’infusione

In uno studio clinico, il 4% dei pazienti ha riportato delle reazioni correlate all’infusione, e nell’1% dei pazienti queste reazioni sono state considerate gravi (Grado 3 e 4 secondo l’NCI–CTC).

Considerando tutti gli studi clinici, le reazioni correlate all’infusione (insorte entro 24 ore da qualsiasi infusione) sono state riportate nel 3% dei pazienti trattati con Vectibix, di cui meno dell’1% erano gravi (Grado 3 e 4 secondo l’NCI–CTC). Nell’ambito dell’utilizzo post–marketing, sono state riportate reazioni gravi all’infusione, inclusi eventi rari con esito fatale. Vectibix deve essere interrotto in modo permanente nel caso in cui, durante l’infusione o in qualsiasi momento dopo l’infusione, insorga una reazione grave o che metta in pericolo la vita [es. presenza di broncospasmo, angioedema, ipotensione, necessità di medicazione parenterale o anafilassi] (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

In pazienti in cui si siano verificate reazioni all’infusione lievi o moderate (grado 1 o 2 secondo l’NCI–CTC) la velocità di infusione deve essere ridotta per la durata di quella infusione. Si raccomanda di mantenere questa ridotta velocità di infusione per tutte le infusioni successive.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità verificatesi dopo più di 24 ore dall’infusione che hanno incluso un caso di angioedema con esito letale, insorto dopo più di 24 ore dalla fine dell’infusione.

Si raccomanda di avvertire i pazienti della possibilità di una insorgenza tardiva della reazione e di dire loro di contattare il medico in caso si verifichino sintomi di una reazione di ipersensibilità.

Altre precauzioni

Questo medicinale contiene 0,150 mmol di sodio (corrispondenti a 3,45 mg di sodio) per ml di concentrato. Questa informazione deve essere tenuta in considerazione in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Vectibix in associazione con IFL

I pazienti trattati con Vectibix in associazione con il regime IFL [bolo di 5– fluorouracile (500 mg/m²), leucovorin (20 mg/m²) e irinotecan (125 mg/m²)] hanno manifestato una elevata incidenza di diarrea grave (vedere paragrafo 4.8). Per questo motivo si deve evitare la somministrazione di Vectibix in associazione con IFL (vedere paragrafo 4.5).

Vectibix in associazione con bevacizumab e regimi chemioterapici

Uno studio randomizzato, in aperto e multicentrico, condotto su 1.053 pazienti ha valutato l’efficacia di bevacizumab insieme a regimi chemioterapici a base di oxaliplatino o irinotecan, con e senza Vectibix, nel trattamento di prima linea del cancro del colon–retto metastatico. In un’analisi ad interim, basata su 947 pazienti randomizzati, è stata osservata una riduzione del tempo di sopravvivenza libero da progressione e un aumento delle morti nei pazienti trattati con Vectibix in associazione con bevacizumab e chemioterapia. Nei bracci di trattamento in cui era stato somministrato Vectibix, in associazione con bevacizumab e chemioterapia, è stata osservata anche una più elevata frequenza di embolia polmonare, infezioni (soprattutto di origine dermatologica), diarrea, squilibri degli elettroliti e disidratazione. Un’ulteriore analisi dei dati di efficacia in relazione allo status di KRAS non ha identificato alcun sottogruppo di pazienti che beneficiavano di Vectibix in associazione con chemioterapia a base di oxaliplatino o irinotecan, e bevacizumab. È stata osservata una tendenza verso una sopravvivenza peggiore con Vectibix nel sottogruppo di pazienti con KRAS wild–type nella coorte con oxaliplatino, e una tendenza verso una sopravvivenza peggiore con Vectibix nella coorte con irinotecan, indipendentemente dallo status mutazionale di KRAS. Per questo motivo, Vectibix non deve essere somministrato in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Vectibix in associazione con chemioterapia a base di oxaliplatino nei pazienti con carcinoma del colon–retto metastatico.

Vectibix non deve essere somministrato in associazione con chemioterapia contenente oxaliplatino nei pazienti con mCRC con tumori che presentano KRAS mutato o per i quali non sia noto lo status di KRAS. In uno studio di fase 3 (n = 1183, 656 soggetti con tumore con KRAS wild–type e 440 soggetti con KRAS mutato) per la valutazione di panitumumab in associazione con 5–fluorouracile infusionale, leucovorina e oxaliplatino (FOLFOX) versus il solo FOLFOX, come trattamento di prima linea nel mCRC, sono stati osservati una sopravvivenza libera da progressione e una sopravvivenza globale inferiori, nei pazienti con KRAS mutato che ricevevano panitumumab e FOLFOX (n = 221) versus il solo FOLFOX (n = 219).

Insufficienza renale acuta

È stata osservata insufficienza renale acuta in pazienti che sviluppano diarrea grave e disidratazione.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Vectibix non deve essere somministrato in associazione con il regime chemioterapico IFL o con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab. È stata osservata un’alta incidenza di diarrea grave quando panitumumab è stato somministrato in associazione con IFL (vedere paragrafo 4.4), ed è stato riportato un aumento della tossicità e della mortalità quando panitumumab è stato somministrato in associazione con bevacizumab e chemioterapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Vectibix non deve essere somministrato nei pazienti con mCRC con tumori che presentano KRAS mutato o per i quali non sia noto lo status di KRAS, in associazione con chemioterapia contenente oxaliplatino. In uno studio clinico sono stati osservati una sopravvivenza libera da progressione e una sopravvivenza globale inferiori nei soggetti con tumori che presentavano KRAS mutato e che ricevevano panitumumab e FOLFOX (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Vectibix in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Tuttavia, è stato osservato come l’EGFR sia implicato nel controllo dello sviluppo prenatale e possa essere essenziale nello sviluppo dell’embrione, affinchè organogenesi, proliferazione e differenziazione avvengano normalmente. Per questo motivo, Vectibix potrebbe causare danni feta|i in caso di somministrazione a donne in gravidanza.

È noto che le IgG umane attraversino la barriera placentare e pertanto panitumumab potrebbe essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Nelle donne in età fertile, si devono adottare misure contraccettive appropriate nel corso del trattamento con Vectibix e nei 6 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose. Qualora si usi Vectibix durante la gravidanza o nel caso in cui la paziente inizi una gravidanza durante l’assunzione di questo farmaco, dovrà essere informata del potenziale rischio di interruzione di gravidanza o danni fetali.

Allattamento

Non è noto se panitumumab sia escreto nel latte materno. Dato che nel latte materno sono secrete IgG umane, in esso potrebbe essere escreto anche panitumumab. Non è noto se possa essere assorbito e possa causare danni al neonato dopo l’ingestione. Si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con Vectibix e nel corso dei 3 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose.

Fertilità

Studi su animali hanno dimostrato effetti reversibili di annullamento del ciclo mestruale e una ridotta fertilità nelle scimmie di sesso femminile (vedere paragrafo 5.3). Panitumumab potrebbe influire sulla capacità di una donna a rimanere in stato di gravidanza.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

In caso di sintomi correlati al trattamento che compromettono la vista e/o la capacità di concentrazione e reazione, si raccomanda di non guidare veicoli o utilizzare macchinari fino alla cessazione di tali effetti.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

In base all’analisi di tutti i pazienti degli studi clinici trattati con Vectibix in monoterapia (n = 1.052), le reazioni avverse segnalate più di frequente sono le reazioni cutanee nel 93% dei pazienti. Queste reazioni sono correlate agli effetti farmacologici di Vectibix, per la maggior parte sono di entità lieve o moderata e nel 12% dei casi di natura grave (grado 3 o superiore secondo l’NCI–CTC). Le reazioni avverse comunemente riportate verificatesi in ≥ 20% dei pazienti sono state patologie gastrointestinali [nausea (30%), diarrea (27%), e vomito (22%)]; patologie sistemiche [affaticamento (35%)]; infezioni e infestazioni [paronichia (21%)]; e patologie della cute e del tessuto sottocutaneo [prurito (53%), eritema (52%), dermatite acneiforme (51%), rash (38%)].

Con le eccezioni indicate, i dati nella tabella sottostante descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici in pazienti affetti da carcinoma del colon–retto metastatico che hanno ricevuto panitumumab in monoterapia (n = 1.052). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

	Reazioni avverse
Classificazione sistemico–organica secondo MedDRA	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)	Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Dermatite acneiforme, Rash, Rash esfoliativo, Eritema, Desquamazione cutanea, Prurito, Cute secca, Fissure cutanee, Acne, Sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare, Rash papulare, Rash pruriginoso, Rash eritematoso, Rash maculare, Rash maculo–papulare, Ulcere cutanee, Piaghe, Ipertricosi, Alopecia, Onicoclasia
Patologie dell’unghia (onicolisi)		Angioedema¹
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Nausea, Vomito, Dolore addominale, Stomatite, Stipsi	Secchezza delle fauci
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento, Piressia	Reazioni correlate all’infusione, Infiammazione delle mucose, Brividi, Dolore toracico
Infezioni e infestazioni	Paronichia	Rash pustolare, Infezione agli occhi, Infezione alle palpebre, Cellulite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Ipocaliemia, Disidratazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Tosse	Embolia polmonare, Epistassi, Secchezza nasale	Broncospasmo
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, Vertigini
Patologie dell’occhio		Congiuntivite, Crescita eccessiva delle ciglia, Iperlacrimazione, Iperemia oculare, Xeroftalmia, Prurito oculare, Irritazione delle palpebre, Irritazione degli occhi
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità	Reazione anafilattica
Patologie cardiache		Tachicardia	Cianosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mal di schiena
Patologie vascolari			Ipotensione, Ipertensione, Vampate

¹Questa reazione avversa non è stata riportata negli studi clinici in monoterapia (n = 1.052). La frequenza è derivata dai report di tutti gli studi clinici eseguiti con Vectibix (n = 4.593).

Il profilo di sicurezza di panitumumab in pazienti i cui tumori esprimono KRAS wild–type (n = 394) è stato generalmente simile a quello rilevato nella popolazione complessiva di pazienti affetti da mCRC e trattati con monoterapia (n = 1.052), descritti sopra. Le uniche differenze erano le patologie dell’unghia e la ipomagnesemia segnalate come molto comuni (≥ 1/10) nel braccio KRAS wild–type, mentre queste reazioni avverse sono state segnalate come comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione complessiva di pazienti affetti da mCRC trattati con monoterapia; le stomatiti e l’acne sono state riportate come comuni nei KRAS wild–type versus molto comuni nella popolazione globale trattata con monoterapia per mCRC. Inoltre, broncospasmo, ipotensione e ipertensione sono stati riportati come non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100) nella popolazione globale trattata conmonoterapia per mCRC e come comuni (≥ 1/100, < 1/10) nel gruppo KRAS wild–type.

Patologie gastrointestinali

La diarrea se segnalata ha presentato per lo più un’intensità lieve o moderata. Il 2% dei pazienti con KRAS wild–type ha riportato una diarrea grave. Ci sono state segnalazioni di insufficienza renale acuta in pazienti che sviluppano diarrea e disidratazione (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni correlate all’infusione

Nell’ambito delle reazioni correlate all’infusione verificatesi entro 24 ore dall’infusione, sono state riportate, negli studi clinici e nell’utilizzo post–marketing, reazioni avverse che includono dolore addominale, reazioni anafilattiche, angioedema, mal di schiena, broncospasmo, arresto cardiorespiratorio, dolore toracico, brividi, cianosi, dispnea, vampate, ipertensione, ipotensione, piressia, tachicardia e vomito. Considerando tutti gli studi clinici le reazioni correlate all’infusione che si manifestano entro 24 ore da qualsiasi infusione sono state riportate nel 3% dei pazienti trattati con Vectibix, di cui meno dell’1% ha avuto un carattere grave (grado 3 e 4 secondo l’NCI–CTC). Nell’ambito dell’utilizzo post–marketing, sono state riportate reazioni gravi all’infusione, inclusi eventi rari con esito fatale.

Un caso letale di angioedema si è verificato in un paziente con carcinoma a cellule squamose del testa–collo ricorrente e metastatico trattato con Vectibix in uno studio clinico. L’evento letale è insorto dopo l’ulteriore esposizione successiva ad un precedente episodio di angioedema; entrambi gli episodi sono insorti dopo più di 24 ore dalla somministrazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Reazioni di ipersensibilità intercorse dopo più di 24 ore dall’infusione sono state riportate anche durante l’utilizzo post–marketing.

Per la gestione delle reazioni correlate all’infusione, vedere paragrafo 4.4.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

I rash cutanei si sono manifestati più comunemente a livello di volto, torace superiore e schiena, ma hanno potuto estendersi anche alle estremità. In seguito allo sviluppo di reazioni cutanee e sottocutanee gravi, sono state osservate complicazioni infettive quali la sepsi, che in casi rari ha portato a morte, cellulite e ascessi locali, che hanno richiesto incisioni e drenaggi. Il tempo mediano fino alla comparsa dei primi sintomi di reazione dermatologica è stato di 10 giorni, e il tempo mediano fino alla risoluzione, dopo l’ultima dose di Vectibix, è stato di 28 giorni.

La paronichia è stata associata a gonfiore delle pieghe ungueali laterali delle dita dei piedi e delle mani.

È noto che le reazioni dermatologiche (incluso effetti sulle unghie), osservate nei pazienti trattati con Vectibix o altri inibitori di EGFR, sono associate all’effetto farmacologico della terapia. Nella popolazione complessiva di pazienti affetti da mCRC e trattati con monoterapia, gli eventi gravi (grado 3 e grado 4), hanno incluso dermatite acneiforme (5%), eritema (4%), rash (3%), prurito (2%), rash esfoliativo (1%), acne (1%), fissure cutanee (1%), esfoliazione cutanea (< 1%), secchezza cutanea (< 1%), ulcere cutanee (< 1%), piaghe (< 1%), rash eritematoso (< 1%), rash papulare (< 1%), e rash maculo-papulare (< 1%). Paronichia è stata osservata nell’1% dei pazienti con Vectibix.

Vectibix in associazione ad altri agenti anti–tumorali e/o in monoterapia

Considerando tutti gli studi clinici, in associazione ad altri agenti anti–tumorali e/o in monoterapia, la maggior parte degli eventi avversi gravi associati a Vectibix erano embolia polmonare, tossicità dermatologica grave complicata da sequele di infezione e morte septica, reazioni da infusione e ipomagnesemia. Reazioni avverse che hanno richiesto interruzione di Vectibix sono state reazioni correlate all’infusione, tossicità cutanea grave e paronichia.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Negli studi clinici sono state valutate dosi fino a 9 mg/kg. Sono stati osservati episodi di sovradosaggio a dosi circa due volte superiori alla dose terapeutica raccomandata. Gli eventi avversi osservati hanno incluso tossicità cutanea, diarrea, disidratazione e affaticamento, rispecchiando il profilo di sicurezza alla dose raccomandata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC08

Meccanismo d’azione

Panitumumab è un anticorpo monoclonale ricombinante completamente umano del tipo IgG2, che si lega con elevata affinità e specificità all’EGFR umano. L’EGFR è una glicoproteina transmembrana che fa parte di una sottofamiglia di recettori tirosinchinasici di tipo I, che comprende EGFR (HER1/c–ErbB–1), HER2, HER3 e HER4. L’EGFR promuove la crescita cellulare nei tessuti epiteliali normali, inclusa la cute e il follicolo pilifero e viene espresso in diversi tipi di cellule tumorali.

Panitumumab si lega al dominio dell’EGFR responsabile del legame al ligando e inibisce l’autofosforilazione del recettore indotta da tutti i ligandi noti dell’EGFR. Il legame di panitumumab all’EGFR comporta l’interiorizzazione del recettore, l’inibizione della crescita cellulare, l’induzione dell’apoptosi e diminuisce la produzione di interleuchina 8 e del fattore di crescita vascolare endoteliale.

Il gene KRAS (Kirsten sarcoma 2 viral oncogene homologue) codifica per una piccola proteina legante il GTP e coinvolta nella trasduzione del segnale. Una serie di stimoli, incluso quello mediato dall’EGFR, attivano KRAS, che a sua volta induce altre proteine cellulari in grado di promuovere la proliferazione cellulare, la sopravvivenza cellulare e l’angiogenesi.

Alle mutazioni attivanti nel gene KRAS, che si verificano di frequente in diversi tumori umani, è stato attribuito un ruolo importante sia nell’oncogenesi che nella progressione del tumore.

Effetti farmacodinamici

Saggi in vitro e studi in vivo sugli animali hanno dimostrato che panitumumab inibisce la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali che esprimono l’EGFR. In eterotrapianti di tumori umani senza espressione di EGFR non sono stati osservati gli effetti antitumorali di panitumumab. L’aggiunta di panitumumab a radioterapia, chemioterapia o ad altri agenti terapeutici mirati ha portato, in studi sugli animali, a un aumento degli effetti antitumorali rispetto a radioterapia, chemioterapia o agenti terapeutici mirati somministrati da soli.

Immunogenicità

Lo sviluppo di anticorpi anti–panitumumab è stato valutato con l’utilizzo di due diversi immunoassay (un ELISA, che rileva anticorpi ad elevata affinità, e un Biosensor Immunoassay, che rileva sia gli anticorpi ad elevata affinità che quelli a bassa affinità), i risultati ottenuti in questi test indicano che l’incidenza complessiva di una risposta anticorpale anti–panitumumab post–dose è stata bassa. Anticorpi neutralizzanti pre–somministrazione sono stati rilevati in 5 pazienti su 636 (< 1%) e in 16 pazienti su 635 (2,5%), utilizzando rispettivamente il test ELISA e il Biosensor Immunoassay. Anticorpi neutralizzanti post–somministrazione sono stati rilevati in 1 paziente su 447 (0,2%) e in 7 pazienti su 447 (1,6%), utilizzando rispettivamente il test ELISA e il Biosensor Immunoassay. Rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato anticorpi, non è stata osservata alcuna relazione tra la presenza di anticorpi anti–panitumumab e la sua farmacocinetica, efficacia e sicurezza.

Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende dalla sensibilità e dalla specificità del test. L’osservata incidenza di una positività anticorpale in un test potrebbe essere influenzata da diversi fattori, compresi la manipolazione del campione, nonchè i farmaci e le patologie concomitanti e, pertanto, il confronto con l’incidenza degli anticorpi verso altri prodotti potrebbe essere fuorviante.

Efficacia clinica

L’efficacia di Vectibix in pazienti affetti da cancro del colon–retto metastatico (mCRC) che hanno presentato una progressione della malattia durante o dopo una precedente chemioterapia è stata valutata in uno studio randomizzato e controllato (463 pazienti) e in studi in aperto con braccio singolo (384 pazienti). La sicurezza di Vectibix in pazienti affetti da mCRC che hanno ricevuto almeno una dose di Vectibix è stata valutata in 920 pazienti. Studi addizionali sono stati condotti somministrando Vectibix come monoterapia a pazienti affetti da altri tumori solidi e, in associazione con chemioterapia con o senza bevacizumab, a pazienti affetti da mCRC oppure, sempre in associazione con chemioterapia, a pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Uno studio multinazionale, randomizzato e controllato è stato condotto in 463 pazienti affetti da carcinoma del colon–retto metastatico positivo all’EGFR, dopo confermato fallimento dei regimi terapeutici a base di oxaliplatino e irinotecan. I pazienti sono stati randomizzati in blocchi 1:1, e sono stati trattati con Vectibix alla dose di 6 mg/kg, somministrato una volta ogni due settimane, più BSC (best supportive care, migliore terapia di supporto), (con esclusione della chemioterapia) o con BSC da sola. I pazienti sono stati trattati fino al manifestarsi di una progressione della malattia o di una tossicità inaccettabile. Dopo la progressione della malattia, i pazienti trattati con sola BSC sono stati eligibili per un crossover a uno studio associato, in cui sono stati trattati con Vectibix alla dose di 6 mg/kg una volta ogni due settimane.

Il 63% dei 463 pazienti era di sesso maschile. L’età mediana era di 62 anni (da 27 a 83 anni), e il 99% dei pazienti era di origine caucasica. Trecentonovantasei (86%) pazienti hanno avuto un Performance Status ECOG al basale pari a 0 o 1. Il 67% dei pazienti ha manifestato un cancro del colon e il 33% un cancro del retto.

L’endpoint primario è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In un’analisi correttiva l’errore potenziale derivato dalle valutazioni non programmate, la percentuale di progressione della malattia o morte nei pazienti che hanno ricevuto Vectibix è stata ridotta del 40% rispetto ai pazienti che hanno ricevuto BSC [Rapporto di Rischio = 0,60; (IC al 95%: 0,49, 0,74), log–rank stratificato p<0,0001]. Non si è osservata una differenza nella PFS mediana dal momento che più del 50% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento sono andati in progressione prima della prima visita programmata. Le percentuali di sopravvivenza libera da progressione nella prima visita programmata (settimana 8) sono state del 45,5% per Vectibix + BSC e del 24,6% per BSC da sola, con una differenza del 20,9% [IC al 95%: 12,4, 29,4]. Non si è osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale. Questo potrebbe essere legato ai pazienti che hanno ricevuto panitumumab dopo progressione tra quelli randomizzati a BSC. La risposta del tumore è stata determinata in un’analisi centralizzata secondo i criteri RECIST modificati. Nel complesso, il 9,5% [IC al 95%: 6,1, 14,1] dei pazienti trattati con Vectibix più BSC e lo 0% [IC al 95%: 0,0, 1,6] dei pazienti trattati con la sola BSC hanno presentato una risposta oggettiva confermata (risposta parziale), con malattia stabile rispettivamente nel 26% e nel 10% dei pazienti. Nei 176 pazienti che sono stati trattati con Vectibix, dopo progressione avvenuta con BSC da sola, la percentuale di risposta (valutazione dello sperimentatore) è stata di 11,4% (IC al 95%: 7,1, 17,0).

PFS – Tutti I pazienti

Le valutazioni tumorali non programmate sono state spostate nel più vicino timepoint registrato.

Il rapporto tra stato delle mutazioni di KRAS, determinato in tessuti tumorali conservati in paraffina e l’esito clinico, è stato valutato in un’analisi retrospettiva.

I campioni tumorali, ottenuti dalla resezione primaria del cancro del colon–retto, sono stati analizzati mediante PCR allele–specifica, per rilevare l’eventuale presenza delle sette mutazioni attivanti più comuni nei codoni 12 e 13 (Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys e Gly13Asp) del gene KRAS. Lo stato KRAS ha potuto essere valutato in 427 (92%) pazienti: 184 di loro hanno presentato mutazioni. In un’analisi correttiva l’errore potenziale derivato dalle valutazioni non programmate, il rapporto di rischio per la PFS è stato di 0,49 (IC al 95%: 0,37-0,65) a favore di panitumumab nel gruppo KRAS wild–type e 1,07 (IC al 95%: 0,77-1,48) nel gruppo KRAS mutato. La differenza nella PFS mediana del gruppo KRAS wild–type è stata di 8 settimane. Le percentuali di sopravvivenza libera da progressione nella prima visita programmata (settimana 8) nel gruppo KRAS wild–type sono state del 59,7% per Vectibix + BSC e del 21,0% nella sola BSC, con una differenza del 38,7% [IC al 95%: 27,4, 50,0]. La differenza nella PFS mediana del gruppo KRAS mutato è stata di 0 settimane. Le percentuali di sopravvivenza libera da progressione nella prima visita programmata (settimana 8) nel gruppo KRAS mutato sono state del 21,4% per Vectibix + BSC e del 28,0% nella sola BSC, con una differenza del -6,6% [IC al 95%: -19,0, 5,9]. In entrambi i gruppi non si sono osservate differenze nella sopravvivenza globale. Nel gruppo KRAS wild–type il tasso di risposta è stato 17% per panitumumab e 0% per la BSC. Nel gruppo KRAS mutato non è stata rilevata alcuna risposta nei due bracci di trattamento. I tassi di malattia stabile nel gruppo KRAS wild–type sono stati del 34% per panitumumab e del 12% per il BSC. Le percentuali con malattia stabile nel gruppo KRAS mutato sono state il 12% per panitumumab e l’8% per la BSC. La percentuale di risposta (valutazione dello sperimentatore) nei pazienti che sono passati a panitumumab, dopo progressione con la sola BSC, è stata del 22% (IC al 95%: 14,0, 31,9) per quelli affetti da tumori KRAS wild–type e dello 0% (IC al 95%: 0,0, 4,3) per quelli con tumori KRAS mutato.

PFS – Pazienti con KRAS mutato e wild type

KRAS Wild Type

Le valutazioni tumorali non programmate sono state spostate nel più vicino timepoint registrato.

KRAS mutato

Le valutazioni tumorali non programmate sono state spostate nel più vicino timepoint registrato.

Studio PACCE: in questo studio clinico controllato, randomizzato, in aperto è stata somministrata una chemioterapia con oxaliplatino o irinotecan e bevacizumab con o senza panitumumab, come prima linea di trattamento, in pazienti con cancro colorettale metastatico (n = 1.053 [n = 823 coorte dell’oxaliplatino, n = 230 coorte dell’irinotecan]). Il trattamento con panitumumab è stato sospeso a causa di una riduzione statisticamente significativa della PFS nei pazienti che ricevevano panitumumab, valutazione effettuata attraverso un’analisi ad interim.

L’obiettivo principale dello studio era il confronto della PFS nella coorte dell’oxaliplatino. Nella analisi finale, il rapporto di rischio per la PFS è stato di 1,27 (IC al 95% 1,06, 1,52). La PFS mediana è stata di 10,0 (IC al 95%: 8,9, 11,0) e 11,4 (IC al 95%: 10,5, 11,9) mesi, nel braccio con panitumumab e in quello senza panitumumab, rispettivamente. C’è stato un aumento di mortalità nel braccio con panitumumab. Il rapporto di rischio relativo alla sopravvivenza globale è stato di 1,43 (IC al 95%: 1,11, 1,83). La sopravvivenza globale mediana è stata di 19,4 (IC al 95%: 18,4, 20,8) e 24,5 (IC al 95%: 20,4, 24,5) nel braccio con panitumumab e in quello senza panitumumab, rispettivamente.

Un’ulteriore analisi dei dati di efficacia in relazione allo status di KRAS non ha identificato alcun sottogruppo di pazienti che beneficiavano di panitumumab in associazione con chemioterapia a base di oxaliplatino o irinotecan e bevacizumab. Per il sottogruppo di pazienti con KRAS wild–type nella coorte dell’oxaliplatino, il rapporto di rischio della PFS è stato di 1,36 con IC al 95%: 1,04, 1,77.

Per il sottogruppo di pazienti con KRAS mutato, il rapporto di rischio della PFS è stato di 1,25 con IC al 95%: 0,91, 1,71. È stata osservata una tendenza verso una sopravvivenza globale (OS) a favore del braccio di controllo nel sottogruppo di pazienti con KRAS wild–type della coorte dell’oxaliplatino (rapporto di rischio= 1,89, IC al 95% 1,30, 2,75). È stata osservata una tendenza verso una sopravvivenza peggiore con panitumumab nella coorte dell’irinotecan, indipendentemente dallo status mutazionale di KRAS. Complessivamente, il trattamento con panitumumab in associazione con chemioterapia e bevacizumab è associato ad un rapporto rischio–beneficio sfavorevole indipendentemente dallo status mutazionale di KRAS nel tumore.

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come “approvazione condizionata”. Ciò significa che devono essere fornite ulteriori prove su questo medicinale, in particolare sono richiesti risultati per confermare l’efficacia nei pazienti con tumore KRAS wild–type, che è al momento supportata da un’analisi retrospettiva. Ulteriori evidenze sono anche attese relativamente all’effetto di panitumumab in associazione con la chemioterapia sulla PFS in pazienti affetti da tumori KRAS wild–type. Gli studi volti a valutare questo effetto sono attualmente in corso. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Vectibix, somministrato in monoterapia o in associazione con la chemioterapia, mostra una farmacocinetica non lineare.

In seguito alla somministrazione di una singola dose di panitumumab in un’infusione di 1 ora, l’area sotto la curva concentrazione–tempo (AUC) è aumentata in modo più che proporzionale alla dose, e la clearance (CL) di panitumumab è diminuita da 30,6 a 4,6 ml/die/kg con l’aumentare della dose da 0,75 a 9 mg/kg. Tuttavia, a dosi superiori a 2 mg/kg, la AUC di panitumumab aumenta in modo pressochè proporzionale alla dose.

In seguito alla somministrazione del regime posologico raccomandato (6 mg/kg somministrati ogni 2 settimane in un’infusione di 1 ora), le concentrazioni di panitumumab hanno raggiunto livelli di equilibrio dinamico entro la terza infusione, con concentrazioni di picco e minime medie (± DS) rispettivamente di 213 ± 59 e 39 ± 14 mcg/ml. La AUC_0–τ e la CL medie (± DS) sono state rispettivamente pari a 13O6 ± 374 mcg/die/ml e 4,9 ± 1,4 ml/kg/die. L’emivita di eliminazione è stata di circa 7,5 giorni (range: da 3,6 a 10,9 giorni).

Per valutare i possibili effetti di alcune covariate sulla farmacocinetica di panitumumab, è stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazione. I risultati suggeriscono che l’età (21-88), il genere, la razza, la funzione epatica, la funzione renale, gli agenti chemioterapici e l’intensità della colorazione di EGFR di membrana (1+, 2+, 3+) nelle cellule tumorali non hanno avuto apparentemente alcun impatto sulla farmacocinetica di panitumumab.

Non sono stati condotti studi clinici per esaminare la farmacocinetica di panitumumab in pazienti affetti da insufficienza renale o epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Le reazioni avverse osservate negli animali a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’impiego clinico sono descritte di seguito:

Rash cutaneo e diarrea sono state le rilevazioni più importanti osservate negli studi di tossicità, a dosi ripetute fino a 26 settimane, condotti in scimmie Cynomolgus. Questi risultati sono stati osservati a dosi approssimativamente equivalenti alle dosi raccomandate nell’uomo e si sono dimostrati reversibili al termine della somministrazione di panitumumab. Il rash cutaneo e la diarrea osservati nelle scimmie sono considerati correlati all’azione farmacologica di panitumumab e rispecchiano le tossicità osservate con altri inibitori dell’EGFR.

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutageno e cancerogeno di panitumumab.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l’effetto sullo sviluppo embrio–fetale, poichè non sono stati esaminati i livelli di esposizione fetale a panitumumab. È stato dimostrato che panitumumab è abortivo e/o può causare morte fetale nelle scimmie Cynomolgus se somministrato durante il periodo dell’organogenesi a dosi approssimativamente equivalenti alla dose raccomandata nell’uomo.

Non sono stati condotti studi formali di fertilità sull’uomo; tuttavia, le valutazioni microscopiche sugli organi riproduttivi di maschi di scimmia Cynomolgus ottenute da studi sulla tossicità a dosi ripetute, circa 5 volte superiori alla dose per l’uomo in mg/kg, non hanno evidenziato differenze rispetto alle scimmie di controllo di sesso maschile. Gli studi di fertilità condotti nelle scimmie Cynomolgus di sesso femminile hanno dimostrato che panitumumab a tutte le dosi valutate potrebbe produrre un prolungamento del ciclo mestruale e/o amenorrea e una riduzione della capacità di iniziare una gravidanza.

Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre– e post–natale negli animali con somministrazione di panitumumab. Prima di iniziare una terapia con Vectibix, tutti i pazienti devono essere informati circa il possibile rischio di effetti di panitumumab sullo sviluppo pre– e post–natale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sodio cloruro, sodio acetato triidrato, acido acetico, glaciale (per aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.

Vectibix non contiene conservanti antimicrobici o sostanze batteriostatiche. Il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la diluizione. Se non usato immediatamente, l’utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima della somministrazione, che non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2°C– 8°C. Non congelare la soluzione diluita.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flaconcino monouso (vetro di tipo I) con tappo elastomero, capsula di alluminio e capsula protettiva di plastica.

Un flaconcino contiene: 100 mg di panitumumab in 5 ml, 200 mg panitumumab in 10 ml oppure 400 mg di panitumumab in 20 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Confezione di 1 flaconcino contenente 5 ml.

Confezione di 1 flaconcino contenente 10 ml.

Confezione di 1 flaconcino contenente 20 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Vectibix deve essere diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% da parte di personale sanitario e con l’uso di tecniche asettiche. Non scuotere nè agitare energicamente il flaconcino. Non somministrare Vectibix in caso venga osservato un cambiamento di colore. Prelevare la necessaria quantità di Vectibix per una dose di 6 mg/kg. Diluire in un volume totale di 100 ml. La concentrazione finale non deve superare 10 mg/ml. Dosi più elevate di 1000 mg devono essere diluite in 150 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (vedere paragrafo 4.2). La soluzione diluita deve essere miscelata capovolgendo delicatamente il flaconcino, ma senza agitarlo.

Non sono state osservate incompatibilità tra Vectibix e la soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% in sacche di polivinilcloruro o poliolefina.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/07/423/001 AIC N. 038347011

EU/1/07/423/002 AIC N. 038347023

EU/1/07/423/003 AIC N. 038347035

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 3 Dicembre 2007

Data dell’ultimo rinnovo: 15 Marzo 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

29 Aprile 2010