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Zavesca 100 Mg Capsule Rigide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina
ZAVESCA 100 MG CAPSULE RIGIDE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina
Ciascuna capsula contiene 100 mg di miglustat.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina
Capsula rigida.
Capsule bianche con la dicitura "OGT 918" stampata in nero sul tappo e il numero "100" stampato in nero sul corpo.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina
Zavesca è indicato per il trattamento orale della malattia di Gaucher di tipo 1 di pazienti adulti con sintomatologia da lieve a moderata. Zavesca può solo essere utilizzato per il trattamento di pazienti per i quali la terapia di sostituzione enzimatica non è appropriata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Zavesca è indicato per il trattamento delle manifestazioni neurologiche progressive in pazienti adulti ed in pazienti in età pediatrica affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina
La terapia deve essere eseguita da medici esperti nella gestione della malattia di Gaucher o della malattia di Niemann-Pick di tipo C, a seconda del caso.
Zavesca può essere assunto con o senza cibo.
Dosaggio nella malattia di Gaucher di tipo 1
La dose iniziale raccomandata per il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 è di 100 mg tre volte al giorno.
Episodi diarroici hanno resa necessaria, in alcuni pazienti, la temporanea riduzione della dose a 100 mg una o due volte al giorno.
Non si hanno dati relativi alla somministrazione di Zavesca a pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo I con età inferiore ai 18 anni. L’utilizzo di Zavesca non è raccomandato nei bambini o adolescenti. Nella somministrazione di Zavesca non c’è esperienza su pazienti che hanno più di 70 anni.
Dosaggio nella malattia di Niemann-Pick di tipo C
La dose raccomandata per il trattamento di pazienti adulti e adolescenti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C è di 200 mg tre volte al giorno.
Il dosaggio in pazienti sotto i 12 anni deve essere modificato sulla base dell’area della superficie corporea come da tabella sottostante:
| Area superficie corporea (m²) | Dosaggio raccomandato |
| > 1,25 | 200 mg tre volte al giorno |
| > 0,88 - 1,25 | 200 mg due volte al giorno |
| > 0,73 - 0,88 | 100 mg tre volte al giorno |
| > 0,47 - 0,73 | 100 mg due volte al giorno |
| ≥ 0,47 | 100 mg una volta al giorno |
A causa di episodi diarroici può essere necessaria la riduzione temporanea del dosaggio.
Il beneficio per il paziente conseguente al trattamento con Zavesca deve essere valutato su una base regolare (vedere paragrafo 4.4)
Nell’uso di Zavesca in pazienti in età inferiore a 4 anni affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo c’è un esperienza limitata.
Compromissione renale
I dati farmacocinetici indicano una maggiore esposizione sistemica al miglustat nei pazienti con compromissione renale. In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 50-70 ml/min/1,73 m², la somministrazione di Zavesca deve iniziare con una dose di 100 mg due volte al giorno nei pazienti con malattia di Gaucher tipo 1 e con una dose di 200 mg due volte al giorno (modificata sulla base della superficie corporea per i pazienti sotto i 12 anni di età) nei pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo C.
In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 30-50 ml/min/1,73 m², la somministrazione deve iniziare al dosaggio di 100 mg una volta al giorno nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e al dosaggio di 100 mg due volte al giorno (modificato sulla base della superficie corporea per i pazienti sotto i 12 anni di età) nei pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C. Se ne sconsiglia la somministrazione a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²)(vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Zavesca non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina
Sebbene non siano stati compiuti confronti diretti con la terapia di sostituzione enzimatica (ERT) nel trattamento di pazienti naive affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1, non vi sono prove di vantaggi che ha Zavesca in termini di efficacia o di sicurezza rispetto alla ERT. La ERT rappresenta lo standard terapeutico dei pazienti che necessitano di trattamento per la malattia di Gaucher di tipo 1 (vedere paragrafo 5.1). L’efficacia e la sicurezza di Zavesca non sono state specificatamente valutate in pazienti affetti da una forma grave di malattia di Gaucher.
In fase di trattamento, circa il 38% dei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e 58% dei pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C negli studi clinici hanno riportato tremore. Nella malattia di Gaucher di tipo 1, questi tremori sono stati descritti come tremore fisiologico eccessivo delle mani. Il tremore è iniziato solitamente entro il primo mese e, in molti casi, si è risolto nell’arco di 1-3 mesi nel corso del trattamento. La riduzione della dose può migliorare il tremore, solitamente entro pochi giorni, ma talvolta può rivelarsi necessario interrompere il trattamento.
Si raccomanda il regolare monitoraggio della vitamina B12 in ragione dell’elevata diffusione della carenza di vitamina B12 nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1.
Sono stati riportati casi di neuropatia periferica in pazienti trattati con Zavesca in presenza o in assenza di condizioni concomitanti, quali la carenza di vitaminaB12e la gammopatia monoclonale. Le neuropatie periferiche sembrano essere più comuni tra i pazienti con malattia di Gaucher tipo 1 rispetto al resto della popolazione. Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad una valutazione neurologica di base e ripetuta. È necessario che i pazienti che mostrano sintomi quali torpore e formicolio siano sottoposti ad un’attenta rivalutazione del rapporto rischi-benefici.
Eventi gastrointestinali, principalmente diarrea, sono stati osservati in più dell’80% dei pazienti, sia nei momenti iniziali del trattamento, che in maniera intermittente, durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Probabilmente il meccanismo è una inibizione delle disaccaridasi nel tratto gastrointestinale. La maggioranza dei casi è lieve ed è prevedibile che si risolva spontaneamente durante la terapia. Nella pratica clinica si è osservato che la diarrea risponde: a modificazione della dieta (riduzione dell’apporto di lattosio ed altri carboidrati), al mantenimento dell’assunzione di Zavesca lontano dai pasti e/o a medicinali antidiarroici come la loperamide. In alcuni pazienti può essere necessaria una temporanea riduzione della dose. I pazienti con diarrea cronica o altri eventi persistenti a livello gastrointestinale che non rispondono a questi provvedimenti dovrebbero essere studiati clinicamente. Zavesca non è stato valutato in pazienti con una storia significativa di malattia gastrointestinale inclusi stati infiammatori dell’intestino.
Durante l’assunzione di Zavesca, è necessario che i pazienti di sesso maschile adottino affidabili metodi contraccettivi. Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che il miglustat agisce negativamente sulla spermatogenesi, e sui parametri spermatici, e riduce la fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, prima di tentare la procreazione i pazienti di sesso maschile dovrebbero interrompere il trattamento con Zavesca e adottare affidabili metodi contraccettivi per i successivi 3 mesi.
A causa della scarsa disponibilità di informazioni su questo farmaco, utilizzare Zavesca con prudenza su pazienti con compromissione renale o epatica. Vi è uno stretto rapporto tra la funzione renale e la clearance del miglustat e l’esposizione del miglustat è notevolmente maggiore in pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Attualmente, l’esperienza clinica acquisita su questi pazienti non è sufficiente per fornire raccomandazioni in merito al dosaggio. Si sconsiglia la somministrazione di Zavesca a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).
Malattia di Niemann-Pick di tipo C
Il beneficio del trattamento con Zavesca per le manifestazioni neurologiche in pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C deve essere valutato su base regolare, per esempio ogni 6 mesi; il proseguimento della terapia deve essere rivalutato dopo almeno 1 anno di trattamento con Zavesca.
Nella prima fase di trattamento con miglustat è stata riportata una crescita ridotta in alcuni pazienti in età pediatrica affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C ove l’iniziale ridotto aumento di peso può essere accompagnato o seguito da un ridotto aumento dell’altezza. Durante il trattamento con Zavesca l’accrescimento deve essere controllato nei pazienti in età pediatrica e negli adolescenti; la continuazione della terapia deve essere rivalutata per ogni individuo sulla base del rapporto beneficio/rischio.
Riduzioni lievi nella conta delle piastrine, senza associazione col sanguinamento, sono state osservate in alcuni pazienti con la malattia di Niemann-Pick di tipo C trattati con Zavesca. Tra i pazienti inclusi nello studio clinico, il 40%-50% dei pazienti aveva una conta delle piastrine sotto il livello più basso della normalità all’inizio dello studio. Il monitoraggio della conta delle piastrine è raccomandato in questi pazienti.
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04.5 Interazioni - Inizio Pagina
I pochi dati disponibili indicano che la somministrazione concomitante di Zavesca e Cerezyme nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 può determinare una riduzione dell’esposizione al miglustat (in un piccolo studio a gruppi paralleli è stata osservata una riduzione di circa il 22% nella Cmax e 14% nell’AUC). Questo studio ha indicato inoltre che Zavesca non ha alcun effetto o solo un effetto limitato sulla farmacocinetica del Cerezyme.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso del miglustat in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, compresa la distocia (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Il miglustat attraversa la placenta e non dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza. Le donne in età fertile dovranno adottare opportune misure contraccettive.
Non è noto se il miglustat venga secreto nel latte materno. Si sconsiglia l’assunzione di Zavesca durante l’allattamento.
Pazienti maschi dovranno continuare ad utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante l’assunzione di Zavesca e per 3 mesi dopo la conclusione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Zavesca sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Sono state tuttavia riportate vertigini come evento avverso molto comune e i pazienti che soffrono di vertigini devono pertanto astenersi dal guidare veicoli o fare uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina
In nove studi clinici su differenti indicazioni sono stati trattati con Zavesca 206 pazienti a dosaggi tra i 50 e i 200 mg tre volte al giorno con una durata media del trattamento di 2.2 anni. Di questi pazienti 90 avevano la malattia di Gaucher tipo 1 e 40 avevano la malattia di Niemann-Pick di tipo C. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata e sono avvenute con una frequenza simile in tutte le indicazioni e i dosaggi provati. Le reazioni avverse più comuni sono state a livello gastrointestinale con diarrea, altri disagi fisici addominali e perdita di peso.
Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse, definite come eventi avversi emergenti dal trattamento e riportate come correlate al trattamento dagli investigatori, che sono avvenute in >1% dei pazienti, classificate per sistema corporeo e frequenza (molto comune:> 1/10, comune: > 1/100, < 1/10). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico | |
| Comune | Trombocitopenia |
| Disturbi del Metabolismo e Nutrizionali | |
| Molto comune | Perdita ponderale |
| Comune | Anoressia, calo dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Insonnia, calo della libido |
| Disturbi del Sistema Nervoso | |
| Molto comune | Tremore |
| Comune | Neuropatia periferica, cefalea, parestesia, capigiro, atassia, ipoestesia |
| Disturbi Gastrointestinali | |
| Molto comune | Diarrea, flatulenza, dolori addominali |
| Comune | Nausea, vomito, distensione/disagio addominale, costipazione, dispepsia |
| Disordini muscolo-scheletrici e del tessuto connettivo | |
| Comune | Spasmi muscolari |
| Disturbi generali e affezioni del sito di somministrazione | |
| Comune | Faticabilità, astenia |
| Accertamenti diagnostici | |
| Comune | Risultati anomali negli studi sulla conduzione nervosa |
In circa il 60% dei pazienti è stata osservata perdita ponderale. L’effetto più importante si è verificato dopo 12 mesi con una perdita media del 6-7% del peso corporeo, con successiva tendenza ad un incremento ponderale verso il valore di base.
Zavesca è stato studiato per indicazioni dove certi eventi riportati come reazioni avverse (ADR), come segni e sintomi neurologici e trombocitopenia, possono anche essere dovuti alle patologie di base.
Casi isolati di disfunzione cognitiva sono stati riportati durante trial clinici con Zavesca in pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1. Una relazione causale con Zavesca non è stata stabilita.
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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina
Non sono stati rilevati sintomi acuti di sovradosaggio. Durante trial clinici, Zavesca è stato somministrato a pazienti HIV positivi a dosi che hanno raggiunto i 3000 mg/giorno per un periodo massimo di sei mesi. Tra gli eventi avversi osservati rientravano: granulocitopenia, vertigini e parestesia. In un gruppo simile di pazienti, a cui venivano somministrate dosi di 800 mg/giorno di farmaco o superiori, sono state riscontrate leucopenia e neutropenia.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il tubo digerente e il metabolismo. Codice ATC: A16AX06.
L’autorizzazione di questo medicinale è stata rilasciata in “Circostanze Eccezionali”. Questo significa che a causa della rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Malattia di Gaucher di tipo 1
La malattia di Gaucher è un disturbo metabolico ereditario provocato dall’incapacità di degradare il glucosilceramide risultante in un accumulo lisosomiale di questa sostanza ed in una patologia diffusa. Il miglustat è un inibitore della glucosilceramide sintetasi, l’enzima responsabile della prima fase della sintesi della maggior parte dei glicolipidi. In vitro, la glucosilceramide sintetasi è inibita dal miglustat con una IC50 di 20-37 mcM. Inoltre l’azione inibitoria sulla glucosilceramidasi non lisosomiale è stata dimostrata sperimentalmente in vitro. L’azione inibitoria sulla glucosilceramide sintetasi costituisce il razionale della terapia per la riduzione del substrato nella malattia di Gaucher.
Il principale trial relativo a Zavesca è stato condotto su pazienti incapaci o non disposti a sottoporsi alla ERT. Tra i motivi che hanno portato a non eseguire la ERT rientravano l’onere delle infusioni endovenose e le difficoltà di accesso venoso. In questo studio non comparativo della durata di 12 mesi sono stati arruolati 28 pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 da lieve a moderata, 22 dei quali lo hanno portato a termine. Alla conclusione dei 12 mesi previsti, sono state riscontrate una riduzione media del volume del fegato pari al 12,1% e una riduzione media del volume della milza pari al 19,0%. Sono inoltre stati osservati un incremento medio della concentrazione di emoglobina pari a 0,26 g/dl nonché un incremento medio della conta piastrinica pari a 8,29 x 109/l. Diciotto pazienti hanno poi continuato ad assumere Zavesca nell’ambito di un protocollo facoltativo di trattamento esteso. In 13 pazienti sono stati valutati i benefici clinici a distanza di 24 e 36 mesi. Dopo 3 anni di trattamento continuo con Zavesca, le riduzioni medie del volume del fegato e della milza sono risultate rispettivamente pari al 17,5% e al 29,6%. Sono stati riscontrati un incremento medio del 22,2 x 109/l nella conta piastrinica e un incremento medio di 0,95 g/dl nella concentrazione dell’emoglobina.
In un secondo studio controllato in aperto 36 pazienti, che erano stati sottoposti per almeno 2 anni al trattamento con ERT, sono stati randomizzati in 3 gruppi di trattamento: un gruppo avrebbe continuato ad assumere Cerezyme, un altro avrebbe assunto Cerezyme in combinazione con Zavesca e l’ultimo sarebbe passato a Zavesca. Questo studio, controllato e randomizzato, è proseguito per un periodo di 6 mesi per continuare nell’estensione di 18 mesi durante i quali tutti i pazienti sono stati sottoposti a monoterapia con Zavesca. Durante i primi 6 mesi nei pazienti che erano passati a Zavesca il volume del fegato e della milza ed il livello di emoglobina sono rimasti invariati. In alcuni pazienti si sono presentate riduzioni della conta piastrinica e incrementi dell’attività della chitotriosidasi, che indicano che la monoterapia a base di Zavesca potrebbe non mantenere lo stesso controllo dell’attività della malattia in tutti i pazienti. 29 pazienti hanno continuato nel periodo di estensione. Se si prendono come termine di paragone le valutazioni a 6 mesi, il controllo della malattia era rimasto invariato anche dopo 18 e 24 mesi di monoterapia con Zavesca (rispettivamente 20 e 6 pazienti). Nessun paziente ha dimostrato un rapido deterioramento della Malattia di Gaucher tipo I a seguito del passaggio alla monoterapia con Zavesca.
Nei 2 studi summenzionati è stata somministrata una dose giornaliera complessiva di Zavesca pari a 300 mg, suddivisa in 3 diverse somministrazioni. Su 18 pazienti è stato condotto un ulteriore studio in monoterapia, in cui è stata somministrata una dose giornaliera complessiva di 150 mg dai risultati indicano una ridotta efficacia rispetto ad una dose giornaliera complessiva di 300 mg.
Le manifestazioni ossee della Malattia di Gaucher tipo I sono state valutate in 3 studi clinici in aperto; tali studi sono stati condotti su pazienti trattati con miglustat 100 mg t.i.d. per periodi di tempo fino a due anni (n=72). In un’analisi su dati non controllati raggruppati, la densità minerale ossea Z-score a livello lombare spinale e a livello del collo femorale, è risultata aumentata di più di 0,1 unità rispetto all’inizio studio in 27 (57%) e 28 (65%) pazienti su cui erano state effettuate misurazioni longitudinali della densità ossea. Durante il periodo di trattamento non ci sono stati eventi quali: crisi ossea, necrosi avascolare o frattura.
Malattia di Niemann-Pick di tipo C
La malattia di Niemann-Pick di tipo C è un disordine neurodegenerativo molto raro, invariabilmente progressivo e fatale caratterizzato da un alterata veicolazione intracellulare dei lipidi. Le manifestazioni neurologiche sono considerate secondarie all’accumulo anormale di glicosfingolipidi nelle cellule nervose e gliali.
I dati per supportare sicurezza ed efficacia di Zavesca nella malattia di Niemann-Pick di tipo C provengono sia da uno studio clinico prospettico in aperto che da una raccolta di dati clinici retrospettiva. Lo studio clinico ha arruolato 29 pazienti in età adulta e giovanile, ad un periodo di controllo di 12 mesi è seguito un periodo di terapia prolungata fino a 5.6 anni con una durata media totale di 3.9 anni. In un sotto-studio non controllato sono stati arruolati 12 pazienti in età pediatrica per una durata del trattamento fino a 4,4 anni e come media complessiva 3.1 anni. Tra i 41 pazienti arruolati nello studio 14 pazienti sono stati trattati con Zavesca per più di 3 anni. La raccolta di dati clinici retrospettiva ha valutato una serie di casi di 66 pazienti trattati con Zavesca per una durata media di 1,5 anni, tali pazienti erano fuori dallo studio clinico. Studio clinico e raccolta retrospettiva hanno compreso entrambi set di dati di pazienti in età pediatrica, adolescenti e adulti con un range di età da un anno a 43 anni. La dose usuale di Zavesca nei pazienti adulti era di 200 mg 3 volte al giorno, e nei pazienti pediatrici è stata aggiustata secondo l’area della superficie corporea.
Complessivamente i dati mostrano che il trattamento con Zavesca può ridurre la progressione dei sintomi neurologici clinicamente rilevanti in pazienti con la malattia di Niemann-Pick di tipo C. Il beneficio del trattamento con Zavesca per le manifestazioni neurologiche in pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C deve essere valutato su base regolare, per esempio ogni 6 mesi; la continuazione della terapia deve essere rivalutata dopo almeno 1 anno di trattamento con Zavesca (vedere paragrafo 4.4.)
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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina
I parametri farmacocinetici di miglustat sono stati esaminati su volontari sani, in un esiguo campione di pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1, nella malattia di Fabry in pazienti affetti da HIV e in adulti adolescenti e bambini con malattia di Niemann-Pick di tipo C o malattia di Gaucher di tipo 3.
La cinetica di miglustat appare lineare rispetto alla dose e non dipendente dal tempo.
Nei volontari sani miglustat viene assorbito velocemente. Le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono dopo circa 2 ore dalla somministrazione. Non è stata determinata la biodisponibilità assoluta. La somministrazione concomitante di cibo riduce il tasso di assorbimento (riduzione di Cmax del 36% e ritardo di tmax di 2 ore), ma non presenta alcun effetto statisticamente significativo sul grado di assorbimento di miglustat (riduzione dell’AUC del 14%).
Il volume apparente di distribuzione di miglustat è di 83 l. Miglustat non si lega alle proteine del plasma. Il miglustat è eliminato principalmente attraverso l’escrezione renale, con una raccolta nelle urine di farmaco immodificato pari al 70-80% della dose. La clearance orale apparente (CL/F) è di 230 ± 39 ml/min., mentre l’emivita media è di 6-7 ore.
A seguito della somministrazione di una dose singola di 100 mg di 14C-miglustat a volontari sani l’83% della radioattività è stata raccolta nelle urine e il 12% nelle feci. Molti metaboliti sono stati identificati nelle urine e nelle feci. Il metabolita più abbondante nelle urine è stato il miglustat glucoronato in quantità pari al 50% della dose. La emivita terminale della radioattività nel plasma è stata di 150 ore e ciò ha suggerito la presenza di uno o più metaboliti con una emivita molto lunga. Il metabolita responsabile di ciò non è stato identificato ma potrebbe accumularsi e raggiungere concentrazioni superiori a quelle del miglustat allo steady state.
Se vengono presi come paragone i volontari sani, la farmacocinetica del miglustat è simile in pazienti adulti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e in pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C.
Dati farmacocinetici sono stati ottenuti in pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 3 con età comprese tra i 3 e i 15 anni e in pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C con età comprese tra i 5 e i 16 anni. Al dosaggio nei bambini di 200 mg tre volte al giorno modificato sulla base della superficie corporea sono conseguite una Cmax e una AUC che erano approssimativamente due volte quelle ottenute dopo 100 mg tre volte al giorno somministrati ai pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1, ciò è consistente con la farmacocinetica lineare del miglustat. Allo steady state la concentrazione del miglustat nel fluido cerebrospinale di 6 pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 3 è stata del 31,4-67,2% di quella del plasma.
Le scarse informazioni disponibili sui pazienti affetti dalla malattia di Fabry e con funzione renale compromessa hanno evidenziato che la CL/F diminuisce al diminuire della funzionalità renale. Sebbene il numero di soggetti con compromissione renale lieve e moderata sia stato esiguo, i dati indicano una diminuzione approssimativa nella CL/F del 40% e del 60%, rispettivamente in soggetti con compromissione renale lieve e moderata (vedere paragrafo 4.2). I dati relativi ad una compromissione renale grave sono limitati a 2 pazienti con clearance della creatinina compresa tra 18-29 ml/min e non possono essere estrapolati al di sotto di questo range. Questi dati indicano una diminuzione nella CL/F di almeno il 70% nei pazienti affetti da grave compromissione renale.
Nell’intera gamma di dati disponibili, non sono state riscontrate relazioni o tendenze significative tra i parametri farmacocinetici di miglustat e le variabili demografiche (età, indice di massa corporea, sesso o razza).
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi a pazienti con compromissione epatica o anziani (> 70 anni).
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina
I principali effetti riscontrati in tutte le specie sono stati perdita ponderale e diarrea e, a dosaggi più elevati, danni alla mucosa gastrointestinale (erosioni e ulcerazione). Inoltre, negli animali, a dosaggi che comportano livelli di esposizione simili o lievemente superiori al livello di esposizione clinica sono stati riscontrati i seguenti effetti: cambiamenti a livello degli organi linfoidi in tutte le specie testate, variazioni delle transaminasi, vacuolizzazione della tiroide e del pancreas, cataratte, nefropatia e alterazioni miocardiche nei ratti. Questi risultati sono stati ritenuti conseguenti alla debilitazione.
La somministrazione, orale e forzata, di miglustat a ratti Sprague-Dawley, sia di sesso maschile che femminile, per 2 anni a dosaggi di 30, 60 e 180 mg/kg/giorno, è risultata in un aumento dell’incidenza dell’iperplasia delle cellule interstiziali testicolari (cellule di Leydig) e di adenomi nei ratti maschi a tutti i livelli di dosaggio. L’esposizione sistemica alla dose più bassa è stata inferiore o paragonabile all’esposizione sistemica dell’uomo in trattamento alle dosi raccomandate (in base alla AUC 0- ¥). Non è stato stabilito un Livello di Non Osservazione dell’Effetto (NOEL) e l’effetto non è stato dose dipendente. Non c’è stato aumento, correlato al farmaco, nella incidenza di tumori nei ratti maschi e femmine in altri organi. Studi approfonditi hanno rivelato un meccanismo specifico del ratto che è considerato di bassa rilevanza per gli umani.
La somministrazione, orale e forzata, del miglustat a topi CD1 sia di sesso maschile che femminile per 2 anni a livelli di dose di 210, 420 e 840/500 mg/kg/giorno (riduzione della dose dopo sei mesi), ha avuto come conseguenza un aumento nell’incidenza di fenomeni infiammatori e lesioni iperplastiche dell’intestino crasso di animali di entrambi i sessi. In base alla somministrazione calcolata in mg/kg/giorno corretta per le differenze nell’escrezione fecale, le dosi corrispondevano a 8, 16 e 33/19volte la più alta dose raccomandata per l’uso umano (200 mg tre volte al giorno). Carcinomi dell’intestino crasso si sono verificati occasionalmente a tutti i dosaggi, l’aumento è stato statisticamente significativo nel gruppo trattato ad alte dosi. L’importanza di questi reperti per l’uomo non può essere esclusa. Non c’è stato alcun aumento correlato al farmaco nell’incidenza di tumori in altri organi. Il miglustat non ha dimostrato alcun potenziale per effetti mutagenici o clastogenici nella batteria standard dei test di genotossicità.
Studi di tossicità ripetuta sui ratti hanno messo in evidenza effetti sull’epitelio seminifero dei testicoli. Altri studi hanno rilevato alterazioni dei parametri spermatici (motilità e morfologia) coerenti con una confermata riduzione della fertilità. Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione analoghi a quelli dei pazienti, ma sono risultati reversibili. Nei ratti e nei conigli il miglustat ha compromesso la sopravvivenza embrio-fetale, vi sono stati casi di distocia, sono aumentate le perdite post-impianto e nei conigli si è riscontrata una maggiore incidenza delle anomalie vascolari. Questi effetti possono essere in parte correlati a tossicità materna.
Nel corso di uno studio di un anno, nei ratti di sesso femminile sono state osservate alterazioni della lattazione. Il meccanismo di questo effetto è sconosciuto.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina
Una capsula contiene:
Sodio amido glicolato
Povidone (K30)
Stearato di magnesio.
Rivestimento esterno della capsula:
Gelatina
Acqua depurata,
Biossido di titanio (E171).
Inchiostro di stampa:
Ossido di ferro nero (E172)
Gomma lacca.
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina
Blister a strisce ACLAR/ALU confezionati in una confezione da 4 blister a strisce, ciascuno contenente 21 capsule per un totale di 84 capsule.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina
Nessuna istruzione particolare.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
Actelion Registration Ltd - BSI Building 13th Floor, 389 Chiswick High Road, Londra W4 4AL - Regno Unito
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
EU/1/02/238/001, AIC: 035798014
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina
20 novembre 2002
20 novembre 2007
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina
Giugno 2010
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