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Zeldox Iniettabile
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina
ZELDOX Iniettabile
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina
Ogni flaconcino contiene ziprasidone mesilato corrispondente a 20 mg di ziprasidone. Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile contiene 20 mg di ziprasidone.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina
Polvere e Solvente per soluzione iniettabile.
Polvere bianca-biancastra.
Solvente chiaro incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina
Ziprasidone polvere e solvente per soluzione iniettabile è indicato per il controllo rapido dell’agitazione in pazienti affetti da schizofrenia, quando la terapia orale non è adeguata, per un trattamento della durata massima di 3 giorni consecutivi.
Non appena clinicamente adeguato, il trattamento con ziprasidone polvere e solvente per soluzione iniettabile deve essere interrotto e si dovrà avviare il trattamento con ziprasidone orale.
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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina
Per esclusivo uso intramuscolare.
La somministrazione endovenosa deve essere evitata.
Il trattamento con la formulazione intramuscolare deve essere utilizzato solo nei pazienti per i quali il trattamento con una formulazione orale non è ritenuto adeguato.
Adulti
La dose raccomandata è di 10 mg da somministrare al bisogno fino alla dose massima di 40 mg/die. Dosi di 10 mg possono essere somministrate ogni 2 ore. Alcuni pazienti possono avere bisogno di una dose iniziale di 20 mg, che può essere seguita da un’ulteriore dose di 10 mg dopo 4 ore. Successivamente, potranno essere somministrate dosi da 10 mg ogni 2 ore fino ad un massimo di 40 mg/die. La somministrazione intramuscolare di ziprasidone per più di 3 giorni consecutivi non è stata studiata.
Quando è indicata una terapia a lungo termine, appena possibile le capsule di ziprasidone cloridrato, fino ad un massimo di 80 mg due volte al giorno, dovranno sostituire la somministrazione intramuscolare.
Anziani
L’esperienza clinica con il trattamento per via intramuscolare nei pazienti anziani (> 65 anni) è limitata. Il trattamento intramuscolare non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4.).
Uso in pazienti con compromissione renale
Ziprasidone intramuscolare deve essere impiegato con cautela nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Uso in pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica, devono essere presi in considerazione dosi più basse (vedere paragrafo 4.4. e 5.2).
Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina
Ipersensibilità accertata a ziprasidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Prolungamento accertato dell’intervallo QT. Sindrome congenita del QT lungo. Recente infarto acuto del miocardio. Scompenso cardiaco. Aritmie trattate con medicinali antiaritmici di classe IA e III.
Trattamento concomitante con medicinali che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di Classe IA e III, arsenico triossido, alofantrina, levometadil acetato, mesoridazina, tioridazina, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, dolasetron mesilato, meflochina, sertindolo o cisapride. (vedere paragrafi 4.4. e 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina
Intervallo QT
Ziprasidone causa un prolungamento lieve-moderato dell’intervallo QT correlato alla dose (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Ziprasidone non deve essere somministrato insieme ai medicinali che notoriamente causano un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Si consiglia cautela in pazienti con bradicardia significativa. Gli squilibri elettrolitici, come ipopotassiemia e ipomagnesiemia, aumentano il rischio di aritmie maligne e quindi devono essere corretti prima di avviare il trattamento con ziprasidone. Prima di iniziare il trattamento con ziprasidone in pazienti con malattie cardiache stabili si raccomanda di effettuare un controllo ECG.
Se si verificano sintomi cardiaci come palpitazioni, vertigini, sincope o convulsioni, si deve prendere in considerazione la possibilità di un’aritmia cardiaca maligna e deve essere effettuata una valutazione cardiaca, incluso un ECG. Se l’intervallo QTc è > 500 msec, allora si raccomanda di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari episodi di torsione di punta in pazienti con molteplici fattori di rischio confondenti che assumevano ziprasidone.
Pazienti Pediatrici e Adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di ziprasidone per via intramuscolare non sono state valutate nei pazienti pediatrici e negli adolescenti.
Anziani (età >65 anni)
I pazienti anziani non sono stati inclusi negli studi clinici in numero sufficiente. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sulla posologia da utilizzare e in questi pazienti il trattamento intramuscolare non è raccomandato.
Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN)
La Sindrome Maligna da Neurolettici è una sindrome rara ma potenzialmente fatale che è stata segnalata in associazione ai medicinali antipsicotici, incluso ziprasidone. Il trattamento della Sindrome Maligna da Neurolettici deve includere la sospensione immediata di tutti i medicinali antipsicotici.
Malattie cardiovascolari
I pazienti con malattie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi clinici in numero sufficiente. Pertanto, la sicurezza d’uso di ziprasidone intramuscolare in questi pazienti non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.3).
Pressione sanguigna
Capogiri, tachicardia ed ipotensione posturale non sono insoliti nei pazienti trattati con ziprasidone intramuscolare. Sono stati segnalati anche casi singoli di ipertensione. Si dovrà quindi prestare attenzione, soprattutto nei pazienti ambulatoriali.
Convulsioni
Si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti con anamnesi di convulsioni.
Compromissione della funzionalità epatica
L’esperienza sui pazienti con grave insufficienza epatica è limitata e pertanto ziprasidone deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti affetti da demenza
Negli studi clinici randomizzati controllati verso placebo in pazienti affetti da demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. Il meccanismo di questo aumento di rischio non è noto. Un aumento di rischio non può essere escluso per altri farmaci antipsicotici o per altre popolazioni di pazienti. Zeldox deve essere usato con cautela in pazienti che presentano fattori di rischio per l’ictus.
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04.5 Interazioni - Inizio Pagina
Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra ziprasidone ed altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non può essere escluso un effetto additivo di ziprasidone e questi medicinali; pertanto, ziprasidone non deve essere somministrato in associazione ai farmaci che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici di Classe IA e III, arsenico triossido, alofantrina, levometadil acetato, mesoridazina, tioridazina, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, dolasetron mesilato, meflochina, sertindolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3).
Medicinali che agiscono sul SNC/Alcol
A causa degli effetti primari di ziprasidone, si deve fare attenzione quando il farmaco viene assunto insieme ad altri medicinali ad azione centrale ed agli alcolici.
Effetti di ziprasidone su altri medicinali
Tutti gli studi di interazione sono stati condotti con ziprasidone orale.
Uno studio in vivo con destrometorfano non ha evidenziato una marcata inibizione del CYP2D6 in corrispondenza di concentrazioni plasmatiche inferiori del 50% a quelle ottenute con la somministrazione di ziprasidone 40 mg due volte al giorno. I dati in vitro indicano che ziprasidone può essere un moderato inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4. Tuttavia è improbabile che ziprasidone possa modificare in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati da queste isoforme del citocromo P450.
Contraccettivi orali: la somministrazione di ziprasidone non ha comportato alterazioni significative della farmacocinetica dei componenti degli estrogeni (etinilestradiolo, un substrato del CYP3A4) o del progesterone.
Litio: la somministrazione concomitante di ziprasidone e litio non ha causato alterazioni della farmacocinetica del litio.
Effetti di altri medicinali su ziprasidone
Il ketoconazolo (400 mg/die), inibitore del CYP3A4, ha aumentato le concentrazioni sieriche di ziprasidone in misura < 40%. Le concentrazioni sieriche di S-metil-diidroziprasidone e ziprasidone sulfossido, in corrispondenza del Tmax previsto di ziprasidone, sono aumentate rispettivamente del 55% e dell’8%. Non è stato osservato un ulteriore prolungamento dell’intervallo QTc. È improbabile che le alterazioni farmacocinetiche dovute alla somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 possano avere un’importanza clinica e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose.
La terapia con carbamazepina (200 mg b.i.d. per 21 giorni) ha causato una riduzione di circa il 35% nell’esposizione a ziprasidone.
Antiacidi: la somministrazione di dosi multiple di antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di cimetidina non ha alterato la farmacocinetica di ziprasidone a stomaco pieno.
Medicinali Serotoninergici
In casi isolati sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica associati dal punto di vista temporale all’uso terapeutico di ziprasidone in combinazione con medicinali serotoninergici come gli SSRI (vedere paragrafo 4.8). La sindrome serotoninergica può essere caratterizzata da: confusione, agitazione, febbre, sudorazione, atassia, iperreflessia, mioclono e diarrea.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina
Gli studi sulla tossicità riproduttiva hanno evidenziato effetti avversi a carico del processo riproduttivo ai dosaggi associati a tossicità materna e/o sedazione. Non sono stati riscontrati segni di teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza
Non sono stati effettuati studi sulle donne in gravidanza. Pertanto, si deve consigliare alle donne in età fertile in trattamento con ziprasidone di fare uso di un adeguato metodo contraccettivo. Poiché l’esperienza clinica è limitata, si raccomanda di non somministrare ziprasidone durante la gravidanza a meno che i benefici previsti per la madre giustifichino i potenziali rischi per il feto.
Allattamento
Non è noto se ziprasidone venga escreto nel latte materno. Pertanto, le pazienti in trattamento con ziprasidone non dovranno allattare. Se il trattamento è necessario, l’allattamento dovrà essere sospeso.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina
La somministrazione di ziprasidone può causare sonnolenza e può influenzare la capacità di guidare e di usare macchinari. I pazienti che abitualmente guidano veicoli o utilizzano macchinari devono essere adeguatamente informati.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina
Ziprasidone intramuscolare
Nella tabella sottostante sono riportati gli eventi avversi per i quali è stata stabilita una correlazione possibile, probabile o sconosciuta con ziprasidone nel corso di studi clinici di fase 2/3. Le reazioni avverse più comuni sono state nausea, sedazione, capogiri, dolore nel sito di iniezione, cefalea e sonnolenza.
Tutte le reazioni avverse sono classificate per classe e frequenza (molto comune >1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100) e raro (<1/1000).
Le reazioni avverse elencate di seguito possono anche essere associate alla malattia di base e/o all’impiego di medicinali concomitanti.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | Anoressia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Non comune | Agitazione, comportamento antisociale, disturbi psicotici, insonnia, tic |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Acatisia, capogiri, distonia, cefalea, sedazione, sonnolenza |
| Non comune | Rigidità a ruota dentata, capogiri posturali, disartria, discinesia, disprassia, parkinsonismo, tremori |
| Patologie cardiache | |
| Non comune | Bradicardia, tachicardia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Vertigini |
| Patologie vascolari | |
| Comune | Ipertensione |
| Non comune | Rossore al viso, ipotensione ortostatica |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Laringospasmo |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Nausea, vomito |
| Non comune | Stipsi, diarrea, feci molli, secchezza delle fauci |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comune | Iperidrosi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | Rigidità muscolare |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | Astenia, bruciore nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione |
| Non comune | Sindrome da sospensione da farmaco, affaticamento, sindrome influenzale, disturbi nel sito di iniezione, irritazione nel sito di iniezione |
| Esami diagnostici | |
| Non comune | Riduzione della pressione, aumento degli enzimi epatici |
Gli eventi avversi cardiovascolari più comuni segnalati con ziprasidone intramuscolare nel corso degli studi clinici con dosi fisse sono stati: capogiri (10 mg - 11%, 20 mg - 12%), tachicardia (10 mg - 4%, 20 mg - 4%) e capogiri posturali (10 mg - 2%, 20 mg - 2%), ipotensione ortostatica (20 mg - 5%) e ipotensione (10 mg - 2%).
Nel corso degli studi clinici registrativi con ziprasidone intramuscolare somministrato a dosi fisse sono stati riportati casi di aumento della pressione e di ipertensione nel 2,2% dei pazienti trattati con 10 mg e un aumento della pressione è stato osservato nel 2,8% dei pazienti trattati con 20 mg.
Ziprasidone capsule
Zeldox orale è stato somministrato negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1) a circa 6500 soggetti. Le reazioni avverse più comuni negli studi clinici sulla schizofrenia sono state sedazione e acatisia. Negli studi clinici sulla mania bipolare le reazioni avverse più comuni sono state sedazione, acatisia, disturbi extrapiramidali e capogiri.
Nella tabella sottostante sono riportati gli eventi avversi che si sono verificati negli studi a breve termine sulla schizofrenia (4-6 settimane) condotti con dose fissa e negli studi a breve termine sulla mania bipolare (3 settimane) condotti con dose flessibile e per i quali è stata stabilita una correlazione probabile o possibile con ziprasidone e che si sono verificati con un’incidenza superiore al placebo.
Tutte le reazioni avverse sono classificate per classe e frequenza (molto comune >1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100) e raro (<1/1000).
Le reazioni avverse elencate di seguito possono anche essere associate alla malattia di base e/o all’impiego di medicinali concomitanti.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse |
| Infezioni e infestazioni | |
| Raro | Rinite |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | Aumento dell’appetito |
| Raro | Ipocalcemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Irrequietezza |
| Non comune | Agitazione, ansia, senso di soffocamento, incubi |
| Raro | Attacchi di panico, sintomi depressivi, bradifrenia, appiattimento dell’affettività, anorgasmia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Distonia, acatisia, disturbi extrapiramidali, parkinsonismo (inclusi rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia), tremori, capogiri, sedazione, sonnolenza, cefalea |
| Non comune | Convulsioni tonico-cloniche generalizzate, discinesia tardiva, discinesia, scialorrea, atassia, disartria, crisi oculogire, disturbi dell’attenzione, ipersonnia, ipoestesia, parestesia, letargia |
| Raro | Torcicollo, paresi, acinesia, ipertonia, sindrome delle gambe senza riposo |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Raro | Linfopenia |
| Patologie cardiache | |
| Non comune | Palpitazioni, tachicardia |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune | Offuscamento della vista |
| Non comune | Fotofobia |
| Raro | Ambliopia, disturbi della vista, prurito agli occhi, secchezza oculare |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Vertigini, tinnito |
| Raro | Dolore alle orecchie |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Crisi ipertensive, ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione |
| Raro | Ipertensione sistolica, ipertensione diastolica, pressione arteriosa instabile |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Dispnea, mal di gola |
| Raro | Singhiozzo |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Nausea, vomito, stipsi, dispepsia, secchezza delle fauci, ipersecrezione salivare |
| Non comune | Diarrea, disfagia, gastrite, disturbi gastrointestinali, edema della lingua, lingua spessa, flatulenza |
| Raro | Reflusso gastroesofageo, feci molli |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comune | Orticaria, eruzione, eruzione maculo-papulare, acne |
| Rari | Psoriasi, dermatite allergica, alopecia, edema del viso, eritema, eruzione papulare, irritazione cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | Rigidità muscoloscheletrica |
| Non comune | Disturbi muscoloscheletrici, crampi muscolari, dolore delle estremità, rigidità delle articolazioni |
| Raro | Trisma |
| Patologie renali e urinarie | |
| Raro | Incontinenza urinaria, disuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Raro | Disfunzione erettile, aumento dell’erezione, galattorrea, ginecomastia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | Astenia, stanchezza |
| Non comune | Disturbi al torace, andatura alterata, dolore, sete |
| Raro | Piressia, sensazione di caldo |
| Esami diagnostici | |
| Non comune | Aumento degli enzimi epatici |
| Raro | Prolungamento dell’intervallo QT corretto rilevato all’elettrocardiogramma, alterazione dei test di funzionalità epatica, aumento della latticodeidrogenasi nel sangue, aumento della conta degli eosinofili. |
Negli studi clinici a breve termine e a lungo termine con ziprasidone sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza dei casi di convulsioni tonico-cloniche e di ipotensione è stata non comune e questi eventi si sono verificati in meno dell’1% dei pazienti trattati con ziprasidone.
Ziprasidone causa un prolungamento lieve-moderato e dose correlato dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici sulla schizofrenia è stato osservato un incremento di 30-60 msec nel 12,3% (976/7941) dei tracciati ECG relativi ai pazienti in trattamento con ziprasidone e nel 7,5% (73/975) dei tracciati ECG dei pazienti in trattamento con placebo. Un prolungamento >60 msec è stato osservato nell’1,6% (128/7941) e nell’1,2% (12/975) dei tracciati dei pazienti trattati rispettivamente con ziprasidone e placebo. L’incidenza del prolungamento dell’intervallo QTc > 500 msec si è verificato in 3 pazienti su un totale di 3266 pazienti (0,1%) trattati con ziprasidone e in 1 paziente su un totale di 538 pazienti (0,2%) in trattamento con placebo. Dati sovrapponibili sono stati osservati negli studi clinici sulla mania bipolare.
Nel corso degli studi clinici sulla schizofrenia sulla terapia di mantenimento a lungo termine, i livelli di prolattina nei pazienti in trattamento con ziprasidone sono talvolta aumentati, ma nella maggior parte dei casi si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Inoltre, le possibili manifestazioni cliniche (p.es. ginecomastia e ingrossamento del seno) si sono verificate solo raramente.
Fase di commercializzazione del prodotto
La seguente tabella di eventi avversi si basa sulle segnalazioni relative alla fase di commercializzazione del prodotto:
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni anafilattiche |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia; mania/ipomania |
| Patologie del sistema nervoso | Sindrome maligna da neurolettici; sindrome serotoninergica (vedere paragrafo 4.5); paralisi facciale |
| Patologie cardiache | Torsione di punta (vedere paragrafo 4.4.) |
| Patologie vascolari | Sincope |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Ipersensibilità, angioedema |
| Patologie renali e urinarie | Enuresi |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Priapismo |
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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina
L’esperienza con casi di sovradosaggio di ziprasidone è limitata. L’assunzione della massima dose singola accertata di ziprasidone orale è pari a 12.800 mg. In questo caso, sono stati segnalati sintomi extrapiramidali ed un intervallo QTc di 446 msec (senza conseguenze a livello cardiaco). In generale, i sintomi segnalati con maggiore frequenza a seguito di sovradosaggio sono sintomi extrapiramidali, sonnolenza, tremore ed ansia.
La possibilità di ottundimento, convulsioni o reazione distonica del capo e del collo in seguito a sovradosaggio può comportare un rischio di aspirazione con l’emesi indotta. Il monitoraggio cardiovascolare deve iniziare immediatamente ed includere il monitoraggio elettrocardiografico continuo per poter rilevare le eventuali aritmie. Non è disponibile un antidoto specifico per ziprasidone.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina
Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici, derivati indolici, Codice ATC N05AE04
Ziprasidone possiede un’elevata affinità per i recettori dopaminergici di tipo 2 (D2) ed un’affinità notevolmente maggiore per i recettori serotoninergici di tipo 2A (5HT2A). Con la tomografia ad emissione di positroni (PET), 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 40 mg, è stato rilevato un blocco dei recettori maggiore dell’80% per i recettori serotoninergici di tipo 2A e superiore al 50% per i recettori dopaminergici di tipo D2. Ziprasidone interagisce anche con i recettori serotoninergici 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A e la sua affinità per questi siti è uguale o maggiore a quella per i recettori D2. Ziprasidone possiede un’affinità moderata per i trasportatori neuronali di serotonina e noradrenalina e per i recettori istaminici H1 ed adrenergici α1. Ziprasidone presenta un’affinità trascurabile per i recettori muscarinici M1.
È stato dimostrato che ziprasidone è un antagonista dei recettori serotoninergici di tipo 2A (5HT2A) e di quelli dopaminergici di tipo 2 (D2). Si pensa che l’attività antipsicotica sia in parte mediata da questa combinazione di attività antagoniste. Ziprasidone possiede anche una forte attività antagonista nei confronti dei recettori 5HT2C e 5HT1D, una forte attività agonista per il recettore 5HT1A ed inibisce il reuptake neuronale di noradrenalina e serotonina.
Ulteriori informazioni sugli studi clinici
Gli studi clinici hanno dimostrato la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione intramuscolare di ziprasidone e del proseguimento della terapia per via orale.
Risultati di uno studio di sicurezza post-marketing
Per determinare se l’effetto di ziprasidone sull’intervallo QTc sia associato ad un aumento del rischio di mortalità non correlata al suicidio è stato condotto uno studio randomizzato post-registrativo su 18.239 pazienti affetti da schizofrenia con un follow-up osservazionale di 1 anno. In questo studio, condotto in condizioni di normale pratica clinica, non sono state rilevate differenze nel tasso di mortalità complessiva non correlata al suicidio tra i pazienti in trattamento con ziprasidone e quelli trattati con olanzapina (end-point primario). Inoltre, lo studio non ha evidenziato differenze negli end-point secondari rappresentati dalla mortalità per tutte le cause, mortalità correlata al suicidio e mortalità dovuta a morte improvvisa; tuttavia nel gruppo in trattamento con ziprasidone è stata riscontrata un’incidenza di mortalità cardiovascolare non statisticamente superiore. Nel gruppo in trattamento con ziprasidone è stata osservata anche un’incidenza superiore statisticamente significativa delle ospedalizzazioni per tutte le cause, principalmente correlata alla differenza nel numero di ricoveri psichiatrici.
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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina
Assorbimento
La biodisponibilità di ziprasidone somministrato per via intramuscolare è del 100%. Dopo somministrazione intramuscolare di dosi singole, le concentrazioni di picco sierico si raggiungono generalmente entro circa 30-60 minuti dalla somministrazione. L’esposizione al farmaco aumenta in modo proporzionale alla dose e dopo 3 giorni di somministrazione intramuscolare si osserva un accumulo minimo del farmaco.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di circa 1,1 l/kg. Ziprasidone si lega alle proteine plasmatiche sieriche per oltre il 99%.
Biotrasformazione ed eliminazione
L’emivita media terminale al terzo giorno di trattamento varia da 8 a 10 ore.
L’emivita media terminale di ziprasidone dopo somministrazione endovenosa è di 6 ore. La clearance media di ziprasidone somministrato per via endovenosa è di 5 ml/min/kg. Circa il 20% della dose viene escreta nelle urine e circa il 66% viene eliminato nelle feci.
Ziprasidone viene ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale e solo una piccola percentuale viene escreta nelle urine (<1%) o nelle feci (<4%) sotto forma di farmaco immodificato. Ziprasidone viene eliminato principalmente attraverso tre ipotizzate vie metaboliche che portano alla formazione di quattro principali metaboliti in circolo: benzisotiazol-piperazina (BITP) sulfossido, BITP sulfone, ziprasidone sulfossido e S-metil-diidroziprasidone. Ziprasidone immodificato rappresenta circa il 44% della concentrazione sierica totale correlata al farmaco.
Uno studio in vivo suggerisce che la conversione in S-metil diidroziprasidone rappresenta la principale via metabolica dello ziprasidone. Gli studi in vitro indicano che questo metabolita si forma attraverso la riduzione catalizzata dalla aldeide ossidasi, con conseguente S-metilazione. È anche coinvolto il metabolismo ossidativo, principalmente attraverso il CYP3A4, con il potenziale contributo del CYP1A2.
Quando testati in vitro, ziprasidone e i metaboliti S-metil-diidroziprasidone e ziprasidone sulfossido presentano alcune proprietà in comune che possono portare ad ipotizzare un prolungamento dell’intervallo QTc. Il metabolita S-metil-diidroziprasidone viene eliminato principalmente nelle feci, presumibilmente attraverso l’escrezione biliare, con un contributo minimo del metabolismo catalizzato dal CYP3A4. Lo ziprasidone sulfossido viene eliminato attraverso l’escrezione renale e dal metabolismo secondario catalizzato dal CYP3A4.
Popolazioni particolari di pazienti
Lo screening farmacocinetico dei pazienti trattati con ziprasidone orale non ha rilevato alcuna differenza farmacocinetica significativa tra fumatori e non fumatori.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di ziprasidone orale tra soggetti di diversa età o sesso.
In accordo al fatto che la clearance renale contribuisce in maniera esigua alla clearance totale, non è stato osservato un aumento dell’esposizione a ziprasidone quando somministrato in soggetti con diversi gradi di funzionalità renale. L’esposizione in soggetti con compromissione lieve (clearance della creatinina 30-60 ml/min), moderata (clearance della creatinina 10-29 ml/min) e grave (tale da richiedere l’emodialisi) è stata pari al 146 %, 87 % e 75 % di quella rilevata in soggetti sani (clerance della creatinina > 70 ml/min) a seguito di somministrazione orale di 20 mg BID per sette giorni. Non è noto se le concentrazioni sieriche dei metaboliti aumentino in questi pazienti.
Nei pazienti con compromissione epatica lieve-moderata (Punteggio Child-Pugh A o B) causata da cirrosi, è stato riscontrato un incremento del 30% delle concentrazioni sieriche dopo somministrazione orale ed un prolungamento di circa 2 ore dell’emivita terminale rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani. Non si conosce l’effetto della malattia epatica sulle concentrazioni sieriche dei metaboliti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina
I dati preclinica di sicurezza su ziprasidone orale non hanno messo in evidenza particolari rischi per l’uomo come dimostrato dagli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale carcinogeno. Negli studi sulla riproduzione condotti su ratti e conigli, la somministrazione di ziprasidone non ha mostrato evidenze di teratogenicità. Gli eventi avversi a carico della fertilità e la riduzione del peso corporeo dei piccoli sono stati osservati con dosi che causano tossicità materna, come ad esempio una riduzione dell’aumento di peso. L’aumento della mortalità perinatale e la riduzione dello sviluppo funzionale della prole si sono verificati in corrispondenza di concentrazioni plasmatiche materne ritenute simili per estrapolazione alle massime concentrazioni raggiunte nell’uomo con l’impiego di dosi terapeutiche.
Negli studi condotti con la somministrazione di ziprasidone per via parenterale non sono stati rilevati eventi avversi rilevanti per l’uso clinico del prodotto.
In uno studio di teratogenesi sul coniglio, condotto per valutare l’impiego dell’eccipiente sulfobutil etere beta-ciclodestrina sodica (SBECD), sono state rilevate alcune alterazioni a carico dello scheletro, ma non sono state osservate malformazioni.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina
Polvere: sulfobutil etere beta-ciclodestrina sodica.
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina
Questo farmaco non deve essere mischiato con altri medicinali o solventi ad accezione dell’acqua per preparazioni iniettabili indicata nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina
3 anni.
La stabilità chimica e fisica del prodotto ricostituito è stata dimostrata per 24 ore ad una temperatura massima di 25°C e per 7 giorni alla temperatura di 2-8°C. Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità di chi utilizza il farmaco e generalmente il prodotto non dovrebbe essere conservato per oltre 24 ore alla temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche validate e controllate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina
Conservare a temperatura non superiore a 30°C.
Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno.
Non congelare.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina
Flaconcini di vetro di tipo 1 contenenti la polvere (ziprasidone mesilato). I flaconcini sono sigillati con stopper di gomma butilica liofila e con sigilli di alluminio a scatto.
Fiale di vetro di tipo 1 contenenti il solvente (Acqua per preparazioni iniettabili).
Contenuto della confezione: 1 flaconcino ed una fiala per confezione.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina
Il contenuto del flaconcino (polvere) deve essere ricostituito con l’aggiunta di 1,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili (solvente) contenuta nella confezione. In tal modo si ottiene una concentrazione di ziprasidone pari a 20 mg/ml che dovrà poi essere agitata fino a completa dissoluzione. Si dovranno utilizzare solo le soluzioni trasparenti e prive di particelle visibili. Solo una dose (0,5 ml corrispondenti a 10 mg di ziprasidone, o 1 ml corrispondente a 20 mg di ziprasidone) dovrà essere estratta da ogni flaconcino e la soluzione non utilizzata dovrà essere eliminata.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
PFIZER ITALIA S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
ZELDOX 20 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - un flaconcino ed una fiala per confezione - AIC n. 034935700/M
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina
15 gennaio 2008
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina
Settembre 2009
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