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Zyban
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina
ZYBAN
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina
Ciascuna compressa contiene 150 mg di bupropione cloridrato.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina
Compressa rivestita con film a rilascio prolungato.
Compressa rotonda, bianca, rivestita con film, biconvessa, con impressa su un lato la sigla GX CH7 e liscia sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina
ZYBAN compresse è indicato come aiuto alla cessazione dell’abitudine al fumo unitamente ad un supporto motivazionale in pazienti nicotino-dipendenti.
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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina
ZYBAN deve essere impiegato secondo quanto indicato dalle linee guida sulla cessazione del fumo. I medici prescrittori devono verificare la motivazione del paziente a smettere di fumare. Le terapie per la cessazione del fumo ottengono il successo con maggiore probabilità in quei pazienti che siano motivati a smettere e siano sostenuti da un supporto motivazionale alla cessazione del fumo.
Le compresse di ZYBAN devono essere deglutite intere. Le compresse non debbono essere frantumate o masticate, poiché questo può portare ad un aumento del rischio di effetti indesiderati incluse le convulsioni.
Zyban può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 4.5 e 5.2).
I pazienti devono essere trattati per 7-9 settimane.
Nonostante non siano attese reazioni dovute alla cessazione dell’assunzione di ZYBAN, può essere preso in considerazione un periodo di riduzione progressiva dell’assunzione del farmaco.
Nel caso non si manifesti alcun effetto alla settima settimana, il trattamento deve essere interrotto.
Adulti
Si raccomanda di iniziare il trattamento mentre il paziente è ancora fumatore e di fissare una “data di cessazione dell’abitudine al fumo” entro le prime due settimane di trattamento con ZYBAN, preferibilmente durante la seconda settimana.
La dose iniziale è di 150 mg da assumersi una volta al giorno per sei giorni, aumentando a 150 mg due volte al giorno a partire dal settimo giorno. Fra due dosi successive deve essere lasciato un intervallo di almeno 8 ore.
La dose singola massima non deve superare i 150 mg e la dose totale giornaliera massima non deve superare i 300 mg.
L’insonnia è un evento avverso molto comune che può essere ridotto evitando di assumere la dose al momento di coricarsi (avendo cura in ogni caso di porre un intervallo di almeno 8 ore fra ciascuna dose).
Bambini ed Adolescenti
L’impiego in pazienti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in quanto la sicurezza e l’efficacia di ZYBAN compresse non sono state valutate in tali pazienti.
Pazienti anziani
ZYBAN deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani. In alcuni individui anziani non può essere esclusa una maggiore sensibilità. La dose raccomandata nell’anziano è di 150 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con insufficienza epatica
ZYBAN deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica. A causa della maggiore variabilità della farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica lieve-moderata, la dose raccomandata in tali pazienti è di 150 mg una volta al giorno.
Pazienti con insufficienza renale
ZYBAN deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale. La dose raccomandata in tali pazienti è di 150 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina
ZYBAN è controindicato in pazienti con ipersensibilità al bupropione o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
ZYBAN è controindicato in pazienti con patologie a carattere convulsivo in corso o con qualsiasi precedente di convulsioni.
ZYBAN è controindicato in pazienti per i quali sia nota una patologia tumorale del sistema nervoso centrale (SNC).
ZYBAN è controindicato nei pazienti che, in qualsiasi momento durante il trattamento, interrompano bruscamente l’assunzione di alcool o di qualsiasi medicinale noto per essere associato al rischio di convulsioni alla sospensione (in particolare benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-simili).
ZYBAN è controindicato in pazienti con diagnosi attuale o pregressa di bulimia od anoressia nervosa.
ZYBAN è controindicato in pazienti con cirrosi epatica grave.
E’ controindicato l’uso concomitante di ZYBAN e di inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO). Fra l’interruzione del trattamento con inibitori irreversibili delle monoamino-ossidasi e l’inizio del trattamento con ZYBAN devono trascorrere almeno 14 giorni. Per gli inibitori reversibili delle monoamino-ossidasi, è sufficiente un periodo di 24 ore.
ZYBAN è controindicato in pazienti con anamnesi di disturbo bipolare dal momento che può facilitare l’insorgenza di un episodio maniacale durante la fase depressiva della loro malattia.
ZYBAN non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con altri medicinali che contengano bupropione dal momento che l’incidenza delle convulsioni è dose-dipendente.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina
Patologie convulsive
Non si deve superare la dose raccomandata di ZYBAN poiché l’uso di bupropione è associato con un rischio di convulsioni correlato al dosaggio. A dosi fino alla dose massima giornaliera raccomandata (300 mg di ZYBAN al giorno), l’incidenza di convulsioni è di circa lo 0,1% (1/1000).
In presenza di fattori di rischio predisponenti che abbassano la soglia delle convulsioni, l’uso di ZYBAN aumenta il rischio di crisi convulsive.
ZYBAN non deve essere impiegato in pazienti che presentino fattori di rischio predisponenti, a meno che non sussistano ragioni cliniche irrinunciabili sulla base delle quali il potenziale rischio di convulsioni sia giustificato dal potenziale beneficio clinico atteso dalla cessazione del fumo.
In questi pazienti deve essere considerata una dose massima di 150 mg al giorno per tutta la durata del trattamento.
Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad una valutazione dei fattori di rischio predisponenti alla comparsa di convulsioni, che includono:
• la somministrazione concomitante di altri medicinali noti per abbassare la soglia della comparsa di convulsioni (ad es.: antipsicotici, antidepressivi, antimalarici, tramadolo, teofillina, corticosteroidi sistemici, chinoloni e farmaci antistaminici con proprietà sedative). Per i pazienti cui vengano prescritti tali farmaci durante il trattamento con ZYBAN, deve essere considerata una dose massima di 150 mg al giorno di ZYBAN per il rimanente periodo di trattamento.
• abuso di alcol (vedere anche paragrafo 4.3)
• precedente trauma cranico
• diabete trattato con ipoglicemizzanti o insulina
• uso di farmaci anoressizzanti o stimolanti
La terapia con ZYBAN deve essere interrotta, e non successivamente ripresa, in pazienti in cui si siano verificate convulsioni durante il trattamento.
Interazioni (vedere paragrafo 4.5)
I livelli plasmatici di bupropione o dei suoi metaboliti possono essere alterati a causa di interazioni farmacocinetiche, che possono aumentare il rischio di insorgenza di eventi indesiderati (p. es. secchezza delle fauci, insonnia, convulsioni). Deve pertanto essere usata cautela quando bupropione viene somministrato in concomitanza con medicinali che possono indurre o inibire il metabolismo di bupropione.
Bupropione inibisce il metabolismo indotto dal citocromo P450 2D6. Si consiglia quindi cautela nella somministrazione concomitante di medicinali metabolizzati da questo enzima.
Neuropsichiatria
ZYBAN è un inibitore, ad azione centrale, della ricaptazione della noradrenalina/dopamina. Sono state segnalate reazioni a carattere neuropsichiatrico (vedere paragrafo 4.8). In particolare, in pazienti con anamnesi nota di malattia psichiatrica, è stata riscontrata una sintomatologia di tipo psicotico e maniacale.
L’umore depresso può essere un sintomo dell’astinenza da nicotina. In pazienti che tentavano di smettere di fumare è stata segnalata depressione, raramente accompagnata da ideazioni e comportamenti suicidari (incluso tentativo di suicidio). Questi sintomi sono stati segnalati anche durante il trattamento con ZYBAN e generalmente si sono verificati nelle fasi iniziali del trattamento.
In alcuni paesi bupropione è indicato per il trattamento della depressione. Una meta-analisi degli studi clinici, controllati con placebo, condotti con farmaci antidepressivi, in adulti con disturbi depressivi maggiori e altri disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento di rischio di pensieri e comportamenti suicidari in pazienti di età inferiore ai 25 anni, trattati con gli antidepressivi, rispetto a placebo.
I medici devono essere a conoscenza della possibile insorgenza di una significativa sintomatologia depressiva in pazienti che tentano di smettere di fumare e devono di conseguenza informarne i pazienti.
I dati raccolti negli studi sugli animali suggeriscono la possibilità di abuso del farmaco. Tuttavia, gli studi sulla possibilità di abuso nell’uomo e l’ampia esperienza clinica raccolta dimostrano che il bupropione possiede un basso potenziale di indurre abuso.
Ipersensibilità
L’uso di ZYBAN deve essere interrotto se il paziente manifesta ipersensibilità durante il trattamento. I medici devono essere a conoscenza del fatto che i sintomi possono aumentare o ripresentarsi a seguito dell’interruzione del trattamento con ZYBAN e devono assicurarsi che venga somministrato un trattamento sintomatico per un periodo adeguato di tempo (almeno una settimana). I sintomi includono tipicamente rash cutaneo, prurito, orticaria o dolore al torace, ma possono insorgere anche reazioni più gravi quali angioedema, dispnea/broncospasmo, shock anafilattico, eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson.
Sono stati riportati anche artralgia, mialgia e febbre associati a rash e ad altri sintomi associabili a ipersensibilità ritardata. Questi sintomi possono essere assimilati alla cosiddetta malattia da siero (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi regrediscono con la sospensione di bupropione e con la somministrazione di antistaminici o corticosteroidi, e si risolvono nel tempo.
Ipertensione
Nella pratica clinica è stata segnalata ipertensione, talora grave (vedere paragrafo 4.8) e che ha reso necessario un trattamento acuto, in pazienti trattati con bupropione da solo od in combinazione con terapia sostitutiva della nicotina. Questo fenomeno è stato osservato in pazienti con o senza ipertensione preesistente. Particolarmente in pazienti con precedenti di ipertensione, si deve misurare la pressione arteriosa all’inizio del trattamento con bupropione e si devono effettuare controlli successivi. Deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere la terapia con ZYBAN qualora si verifichi un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa.
Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che si possono ottenere tassi più elevati di cessazione dell’abitudine al fumo associando all’impiego di ZYBAN sistemi transdermici per la somministrazione di nicotina (STN). Tuttavia nei gruppi trattati con la combinazione è stata osservata una maggiore incidenza di ipertensione ad insorgenza nel corso del trattamento. Se viene impiegata una terapia di combinazione con sistemi transdermici per la somministrazione di nicotina, si deve adottare cautela e si devono effettuare controlli settimanali della pressione arteriosa. Prima di iniziare una terapia di combinazione, il medico deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del relativo sistema di somministrazione transdermica di nicotina.
Pazienti appartenenti a gruppi specifici
Anziani - L’esperienza clinica con bupropione non ha identificato alcuna differenza nella tollerabilità fra i pazienti anziani e gli altri adulti. Tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani.
Pertanto, poiché i pazienti più anziani possono con maggiore probabilità avere una funzionalità renale ridotta, in tali pazienti la dose raccomandata è di 150 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti con compromissione epatica - Bupropione viene ampiamente metabolizzato nel fegato a metaboliti attivi che a loro volta sono ulteriormente metabolizzati. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica di bupropione quando somministrato a pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata, rispetto a volontari sani, ma i livelli plasmatici di bupropione si sono mostrati soggetti ad una maggiore variabilità fra i singoli pazienti. Pertanto ZYBAN deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata per i quali è raccomandata la dose di 150 mg una volta al giorno.
Tutti i pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente controllati per la possibile insorgenza di effetti indesiderati (ad es., insonnia, secchezza delle fauci) che possono indicare livelli elevati del farmaco o dei suoi metaboliti.
Pazienti con compromissione renale - Bupropione viene escreto principalmente nelle urine così come i suoi metaboliti. Pertanto in pazienti con compromissione renale si raccomanda la dose di 150 mg una volta al giorno, poichè il bupropione ed i suoi metaboliti attivi possono accumularsi in quantità superiore al normale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Il paziente deve essere attentamente controllato per possibili effetti indesiderati che possono indicare livelli elevati del farmaco o dei suoi metaboliti.
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04.5 Interazioni - Inizio Pagina
In pazienti che assumono medicinali noti per abbassare la soglia delle convulsioni, ZYBAN deve essere impiegato solo se sussistano ragioni cliniche irrinunciabili sulla base delle quali l’aumento del rischio di convulsioni sia giustificato dal potenziale beneficio medico atteso dalla cessazione del fumo (vedere paragrafo 4.4).
L’effetto di bupropione su altri medicinali:
Sebbene non sia metabolizzato dall’isoenzima CYP2D6, bupropione ed il suo principale metabolita, idrossibupropione, sono inibitori della via metabolica mediata dall’isoenzima CYP2D6. La somministrazione contemporanea di bupropione cloridrato e desipramina in volontari sani, noti per essere metabolizzatori estensivi dell’isoenzima CYP2D6, ha determinato aumenti rilevanti (da 2 a 5 volte) della Cmax e della AUC della desipramina.
L’inibizione dell’isoenzima CYP2D6 si è mantenuta per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose di bupropione cloridrato.
La terapia concomitante con medicinali con ridotto indice terapeutico, principalmente metabolizzati dall’isoenzima CYP2D6, deve essere iniziata al livello inferiore dell’intervallo posologico del farmaco somministrato in concomitanza. Tali medicinali includono alcuni antidepressivi (p.es. desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicotici (p.es. risperidone, tioridazina), beta-bloccanti (p.es. metoprololo), e anti-aritmici di Tipo 1C (p.es. propafenone, flecainide). Se ZYBAN viene aggiunto al trattamento di un paziente già in terapia con uno di tali medicinali, deve essere presa in considerazione la necessità di diminuire la dose del medicinale originale. In questi casi deve essere attentamente considerato il beneficio atteso dal trattamento con ZYBAN rispetto ai rischi potenziali.
Sebbene il citalopram non sia metabolizzato prevalentemente dall’isoenzima CYP2D6, in uno studio bupropione ha determinato l’aumento della Cmax e della AUC del citalopram rispettivamente del 30% e del 40%.
L’effetto di altri medicinali su bupropione:
Il bupropione è metabolizzato nel suo maggiore metabolita attivo idrossibupropione, principalmente dal citocromo P450 CYP2B6 (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinali che possono influenzare l’isoenzima CYP2B6 (ad es. substrati del CYP2B6: ciclofosfamide, ifosfamide, e inibitori del CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), possono determinare un aumento dei livelli plasmatici di bupropione e una diminuzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo idrossi-bupropione. Le conseguenze cliniche dell’interazione con il sistema enzimatico CYP2B6 e le conseguenti modifiche nel rapporto fra il bupropione e l’idrossi-bupropione non sono attualmente note.
Poiché bupropione viene ampiamente metabolizzato, si consiglia cautela quando venga somministrato in concomitanza di medicinali noti per indurre il metabolismo (ad es. carbamazepina, fenitoina) o di inibirlo (p. es. valproato) perché questi possono modificare la sua efficacia clinica e la sua sicurezza.
In una serie di studi condotti in volontari sani, ritonavir (100 mg due volte al giorno o 600 mg due volte al giorno) o ritonavir 100 mg più lopinavir 400 mg (Kaletra) due volte al giorno hanno ridotto l’esposizione di bupropione e dei suoi metaboliti maggiori in modo dose dipendente dal 20 all’80% circa (vedere paragrafo 5.2). Si ritiene che questo effetto sia dovuto all’induzione del metabolismo di bupropione. Nei pazienti trattati con ritonavir può essere necessario aumentare le dosi di bupropione ma la dose massima raccomandata per bupropione non deve essere superata.
La nicotina, somministrata mediante sistemi transdermici (cerotti), non ha manifestato effetti sulla farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti.
Altre interazioni:
Il fumo è associato ad un aumento dell’attività del complesso enzimatico CYP1A2. A seguito della cessazione dell’abitudine al fumo, si può verificare una riduzione nella clearance dei medicinali metabolizzati da questo enzima, ciò può dar luogo all’aumento dei livelli plasmatici di tali prodotti medicinali. Tale aumento può essere particolarmente importante per quei medicinali, con ridotto indice terapeutico (quali ad es., teofillina, tacrina e clozapina) che sono principalmente metabolizzati dal sistema enzimatico CYP1A2.
Non sono conosciute le conseguenze cliniche della cessazione dell’abitudine al fumo su altri prodotti medicinali che sono metabolizzati parzialmente dal complesso enzimatico CYP1A2 (quali ad esempio imipramina, olanzapina, clomipramina e fluvoxamina). Inoltre, dati limitati indicano che il metabolismo della flecainide o della pentazocina possono anche essere indotti dall’abitudine al fumo.
La somministrazione di ZYBAN a pazienti che sono in trattamento con levodopa o con amantadina deve essere intrapresa con cautela. Dati clinici limitati suggeriscono una maggiore incidenza di effetti indesiderati (p.es. nausea, vomito e fenomeni neuropsichiatrici – vedere paragrafo 4.8) in pazienti che ricevono bupropione in concomitanza con levodopa o amantadina.
Sebbene i dati clinici non evidenzino una interazione farmacocinetica fra il bupropione e l’alcool, vi sono state rare segnalazioni di eventi avversi neuropsichiatrici o di ridotta tolleranza all’alcool in pazienti che assumevano bevande alcooliche durante il trattamento con ZYBAN. Il consumo di alcool durante il trattamento con ZYBAN deve essere ridotto al minimo o escluso.
Poiché gli inibitori delle monoamino ossidasi A e B promuovono anch’essi il metabolismo delle catecolamine, con un meccanismo differente da quello del bupropione, l’impiego concomitante di ZYBAN e degli inibitori delle monoamino ossidasi è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Esiste infatti un aumento della possibilità di reazioni avverse a seguito della somministrazione concomitante di tali farmaci. Si devono lasciar trascorrere almeno 14 giorni dall’interrruzione del trattamento con inibitori irreversibili delle monoamino ossidasi (IMAO) e l’inizio del trattamento con ZYBAN. Per quanto riguarda gli inibitori reversibili delle monoamino ossidasi (IMAO) è sufficiente un periodo di 24 ore.
Gli studi suggeriscono che l’esposizione al bupropione può essere aumentata quando le compresse di bupropione a rilascio prolungato sono assunte con un pasto ad alto contenuto lipidico (vedere paragrafo 5.2).
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina
La sicurezza di ZYBAN per l’uso in gravidanza non è stata stabilita.
In uno studio retrospettivo, su oltre un migliaio di esposizioni al bupropione verificatesi nel primo trimestre di gravidanza, non si è osservata una proporzione di malformazioni congenite o di malformazioni cardiovascolari superiore a quanto osservato con l’uso di altri antidepressivi.
La valutazione degli studi sperimentali nell’animale non ha indicato effetti dannosi diretti od indiretti sullo sviluppo embrio-fetale, sull’andamento della gestazione e sullo sviluppo peri- o post-natale. L’esposizione nell’animale, tuttavia, era simile all’esposizione sistemica raggiunta nell’uomo alla massima dose raccomandata. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto.
Le donne in gravidanza devono essere incoraggiate a smettere di fumare senza l’impiego di una terapia farmacologica. ZYBAN non deve essere usato in gravidanza.
Poiché bupropione ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano, si deve raccomandare alle madri di non allattare al seno durante il trattamento con ZYBAN.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina
Come con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (SNC), bupropione può influenzare la capacità di effettuare compiti che richiedano capacità di giudizio o abilità motorie e cognitive. E’ stato anche segnalato che ZYBAN può causare capogiri e senso di leggerezza alla testa. Pertanto i pazienti debbono porre particolare attenzione prima di guidare o di usare macchinari fino a che non siano ragionevolmente certi che ZYBAN compresse non influenzi in maniera negativa le loro prestazioni.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina
La lista sotto riportata fornisce informazioni sugli effetti indesiderati identificati dall’esperienza clinica, suddivisi per incidenza e secondo la classificazione Organo Sistema. E’ importante tenere conto che la cessazione dell’abitudine al fumo viene spesso associata con i sintomi derivanti dall’astinenza da nicotina (p. es. agitazione, insonnia, tremore, sudorazione), alcuni dei quali vengono riscontrati anche tra gli eventi avversi associati a ZYBAN.
Gli effetti indesiderati sono elencati in accordo con la frequenza della loro manifestazione, secondo la seguente convenzione:
molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).
| Disturbi del sistema immunitario* | Comuni | Reazioni di ipersensibilità quali orticaria |
| Raro | Reazioni di ipersensibilità più gravi, incluse angioedema, dispnea/broncospasmo e shock anafilattico. Artralgia, mialgia e febbre sono state anche segnalate in associazione con rash ed altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata. Questi sintomi possono essere simili a quelli della malattia da siero. | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non comune | Anoressia |
| Raro | Alterazioni della glicemia | |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune | Insonnia (vedere paragrafo 4.2) |
| Comune | Depressione (vedere paragrafo 4.4), agitazione, ansia | |
| Non comune | Confusione | |
| Raro | Irritabilità, ostilità, allucinazioni, depersonalizzazione, sogni vividi inclusi gli incubi | |
| Molto raro | Delusioni, ideazione paranoica, irrequietezza, aggressività | |
| Non noto | Ideazione e comportamento suicidari*** | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Tremore, disturbi della concentrazione, cefalea, capogiri, alterazioni del gusto |
| Raro | Convulsioni (vedere nota a fine tabella)**, distonia, atassia, parkinsonismo, incoordinazione, disturbi della memoria, parestesie, sincope | |
| Patologie dell’occhio | Non comune | Disturbi visivi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Tinnito |
| Patologie cardiache | Non comune | Tachicardia |
| Raro | Palpitazioni | |
| Patologie vascolari | Non comune | Aumento pressorio (talvolta grave), vampate |
| Raro | Vasodilatazione, ipotensione posturale | |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Secchezza delle fauci, disturbi gastrointestinali inclusi nausea e vomito, dolore addominale, stipsi |
| Patologie epatobiliari | Raro | Innalzamento degli enzimi epatici, ittero, epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo* | Comune | Rash, prurito, sudorazione |
| Raro | Sono stati segnalati anche eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson Riacutizzazione di psoriasi | |
| Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo | Raro | Spasmi muscolari (tic) |
| Patologie renali e urinarie | Raro | Pollachiuria e/o ritenzione urinaria |
| Comune | Febbre | |
| Non comune | Dolore toracico, astenia |
* L’ipersensibilità si può manifestare sotto forma di reazioni cutanee. Vedere “Disturbi del sistema immunitario” e “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo”
** L’incidenza di convulsioni è circa dello 0,1% (1/1.000). Le convulsioni più comuni sono generalizzate tonico-cloniche, una tipologia che può dar luogo in alcuni casi a confusione o deficit nella memoria successivi all’attacco (vedere paragrafo 4.4).
*** Sono stati riportati casi di ideazione e comportamento suicidari durante la terapia con bupropione (vedere paragrafo 4.4).
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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina
E’ stata segnalata l’ingestione di dosi pari a oltre 10 volte la dose massima terapeutica. Oltre agli eventi riportati nella sezione Effetti indesiderati, il sovradosaggio ha dato luogo a sintomi, quali sonnolenza, perdita di coscienza e/o modifiche dell’ECG quali disturbi della conduzione (incluso un allungamento del QRS), aritmie e tachicardia. E’ stato anche segnalato un prolungamento del QTc ma generalmente in concomitanza con il prolungamento del QRS ed un aumento della frequenza cardiaca. Sebbene la maggior parte dei pazienti si siano ristabiliti senza sequele, sono stati raramente riportati decessi associati a bupropione in pazienti che avevano assunto dosi ampiamente in eccesso del farmaco.
Trattamento: in caso di sovradosaggio, si consiglia l’ospedalizzazione del paziente. Devono essere monitorati l’ECG ed i segni vitali.
Devono essere assicurate una adeguata pervietà delle vie aeree, ossigenazione e ventilazione. E’ raccomandato l’uso di carbone attivo. Non è noto alcun antidoto specifico per bupropione. Ulteriori interventi saranno effettuati secondo quanto richiesto dalla prassi clinica.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina
Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi, Codice ATC: N06AX12
Bupropione è un inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catecolamine (noradrenalina e dopamina) con effetti minimi sulla ricaptazione delle indolamine (serotonina) e non inibisce alcuna delle monoamino-ossidasi. Il meccanismo con il quale bupropione favorisce la capacità dei pazienti di astenersi dal fumo non è noto. Tuttavia, si presume che questa azione sia mediata da meccanismi noradrenergici e/o dopaminergici.
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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina
Assorbimento
A seguito della somministrazione orale di 150 mg di bupropione cloridrato in compresse a rilascio prolungato in volontari sani, si ottengono picchi di concentrazioni plasmatiche (Cmax) di circa 100 nanogrammi per ml in un lasso di tempo compreso tra 2,5 e 3 ore circa.
I valori della AUC e della Cmax di bupropione e dei suoi metaboliti attivi idrossibupropione e treoidrobupropione aumentano proporzionalmente alla dose entro un range di dosaggio di 50-200 mg a seguito di somministrazione singola ed entro un range di dosaggio di 300-450 mg/die a seguito di somministrazione cronica. I valori di Cmax e AUC di idrossibupropione sono circa 3 e 14 volte più elevati, rispettivamente, dei valori di Cmax e AUC di bupropione. La Cmax di treoidrobupropione è confrontabile con la Cmax di bupropione, mentre la AUC di treoidrobupropione è circa 5 volte più elevata di quella di bupropione. I livelli plasmatici al picco di idrossibupropione e treoidrobupropione sono raggiunti dopo circa 6 ore dalla somministrazione di una dose singola di bupropione. I livelli plasmatici di eritroidrobupropione (un isomero di treoidrobupropione, che è anche attivo) non sono quantificabili dopo una singola somministrazione di bupropione.
In seguito a somministrazione cronica di bupropione 150 mg due volte al giorno, la Cmax di bupropione è simile ai valori riportati dopo dose singola. Per idrossibupropione e treoidrobupropione, i valori di Cmax allo stato stazionario sono più elevati (circa 4 e 7 volte rispettivamente) che dopo una dose singola. I livelli plasmatici di eritroidrobupropione sono comparabili ai livelli plasmatici, allo stato stazionario, di bupropione.
Lo stato stazionario di bupropione e dei suoi metaboliti è raggiunto entro 5-8 giorni. La biodisponibilità assoluta di bupropione non è nota; i dati di escrezione nelle urine, tuttavia, mostrano che almeno l’87% della dose di bupropione è assorbita.
Due studi condotti in volontari sani con compresse di bupropione 150 mg a rilascio prolungato suggeriscono che l’esposizione al bupropione può essere aumentata quando le compresse a rilascio prolungato sono assunte con il cibo. Quando assunto dopo un pasto ad alto contenuto lipidico, le concentrazioni plasmatiche al picco di bupropione (Cmax) aumentavano dell’11% e del 35% nei due studi, mentre l’esposizione complessiva al bupropione (AUC) aumentava del 16% e del 19%.
Distribuzione
Bupropione viene ampiamente distribuito con un volume di distribuzione apparente di circa 2000 litri.
Bupropione, idrossibupropione e treoidrobupropione sono legati moderatamente alle proteine plasmatiche (84%, 77% e 42%, rispettivamente).
Bupropione e i suoi metaboliti attivi vengono escreti nel latte umano. Studi nell’animale hanno dimostrato che bupropione e i suoi metaboliti attivi oltrepassano la barriera ematoencefalica e la placenta.
Metabolismo
Bupropione è ampiamente metabolizzato nell’uomo. Sono stati identificati nel plasma tre metaboliti farmacologicamente attivi: idrossibupropione e gli isomeri amino-alcoolici, treoidrobupropione ed eritroidrobupropione. Essi possono avere importanza clinica dal momento che le loro concentrazioni plasmatiche sono pari o più elevate di quelle di bupropione. I metaboliti attivi sono ulteriormente metabolizzati a metaboliti inattivi (alcuni dei quali non sono stati pienamente caratterizzati ma possono includere coniugati) ed escreti nelle urine.
Studi in vitro indicano che bupropione è metabolizzato nel suo maggior metabolita attivo idrossibupropione, principalmente da CYP2B6, mentre CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1 sono meno coinvolti. Al contrario, la formazione di treoidrobupropione coinvolge la riduzione carbonilica ma non coinvolge gli isoenzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 4.5).
Il potenziale di inibizione di treoidrobupropione e di eritroidrobupropione nei confronti del citocromo P450 non è stato studiato.
Bupropione ed idrossibupropione sono entrambi inibitori dell’isoenzima CYP2D6 con valori di Ki di 21 e 13,3 mcM, rispettivamente (vedere paragrafo 4.5).
A seguito della somministrazione orale di una dose singola da 150 mg di bupropione, non si è osservata differenza, fra fumatori e non fumatori, nella Cmax, emi-vita, Tmax, AUC, o nella clearance di bupropione o dei suoi maggiori metaboliti.
Bupropione ha dimostrato di indurre il proprio metabolismo in animali a seguito di somministrazione subcronica.
Nell’uomo, non esiste evidenza dell’induzione enzimatica di bupropione o idrossibupropione in volontari o pazienti trattati con dosi raccomandate di bupropione cloridrato per 10-45 giorni.
Eliminazione
A seguito della somministrazione orale di 200 mg di 14C-bupropione nell’uomo, l’87% ed il 10% della dose radioattiva è stato ritrovato rispettivamente nelle urine e nelle feci. La frazione della dose di bupropione escreta immodificata era solo lo 0,5%, il che è coerente con l’esteso metabolismo di bupropione. Meno del 10% di questa dose marcata con 14C era presente nelle urine come metaboliti attivi.
La clearance apparente media a seguito di somministrazione orale di bupropione cloridrato è circa di 200 L/h e l’emivita media di eliminazione di bupropione è di circa 20 ore.
L’emivita di eliminazione di idrossibupropione è di circa 20 ore. Le emivite di eliminazione di treoidrobupropione e di eritroidrobupropione sono più lunghe (37 e 33 ore rispettivamente).
Gruppi speciali di pazienti
Pazienti con compromissione renale
L’eliminazione di bupropione e dei suoi principali metaboliti attivi può essere ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Dati limitati nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale o con insufficienza renale da moderata a grave, indicano che l’esposizione al bupropione e/o ai suoi metaboliti è aumentata (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione epatica
La farmacocinetica di bupropione e dei suoi metaboliti attivi non è differente, in maniera statisticamente significativa, in pazienti affetti da cirrosi di grado lieve-moderato, rispetto a quanto osservato nei volontari sani, sebbene in tali pazienti si sia osservata una maggiore variabilità (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti con grave cirrosi epatica la Cmax e la AUC di bupropione erano aumentate in maniera sostanziale (differenze medie rispettivamente di circa il 70% e 3 volte superiori) e più variabili se confrontate con i valori riscontrati nei volontari sani; anche l’emivita media di eliminazione era prolungata (di circa il 40%). Per l’idrossibupropione, la Cmax media era inferiore (di circa il 70%), la AUC media tendeva ad essere aumentata (di circa il 30%), la Tmax mediana era ritardata (di circa 20 ore) e le emivite medie di eliminazione erano prolungate (di circa 4 volte), rispetto ai volontari sani. Per il treoidrobupropione e l’eritroidrobupropione, la Cmax media tendeva ad essere inferiore (di circa il 30%), la AUC media tendeva ad essere più elevata (di circa il 50%), la Tmax mediana era ritardata (di circa 20 ore), e l’emivita media di eliminazione era prolungata (di circa 2 volte) rispetto ai volontari sani (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti anziani
Gli studi di farmacocinetica in pazienti anziani hanno dato luogo a risultati variabili. Uno studio per dose singola ha dimostrato che la farmacocinetica di bupropione e dei suoi metaboliti nell’anziano non differisce da quella in pazienti più giovani.
Un altro studio di farmacocinetica, condotto per dose singola e ripetuta, ha suggerito che nell’anziano si possa verificare in grado maggiore un accumulo di bupropione e dei suoi metaboliti.
L’esperienza clinica non ha identificato differenze nella tollerabilità fra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità al farmaco nei pazienti più anziani (vedere paragrafo 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina
In studi nell’animale, dosi di bupropione di parecchie volte superiori a quelle terapeutiche nell’uomo hanno causato, tra gli altri, i seguenti sintomi dose-dipendenti: atassia e convulsioni nei ratti, debolezza generale, tremori ed emesi nei cani e aumento della letalità in entrambe le specie. Poichè esiste una induzione enzimatica nell’animale ma non nell’uomo, le esposizioni sistemiche negli animali erano simili alle esposizioni sistemiche rilevate nell’uomo alla massima dose raccomandata.
Sono state osservate modificazioni a livello epatico negli studi animali, ma queste riflettono l’azione di induttore enzimatico epatico del farmaco. Alle dosi raccomandate nell’uomo, il bupropione non induce il proprio metabolismo. Questo suggerisce che gli effetti epatici osservati negli studi in animali da laboratorio hanno solo un’importanza limitata nella valutazione e nella determinazione del rischio associato all’uso di bupropione.
I dati di genotossicità indicano che il bupropione è un debole mutageno batterico, ma non un mutageno per le cellule di mammifero e pertanto non rappresenta elemento di preoccupazione come agente genotossico umano. Studi nel topo e nel ratto confermano l’assenza di cancerogenesi in queste specie.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina
Ipromellosa
Cisteina cloridrato monoidrato
Magnesio stearato
Rivestimento con film
Ipromellosa
Macrogol 400
Titanio diossido (E171)
Cera carnauba
Inchiostro per la stampa
Ossido di ferro nero (E172)
Ipromellosa
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina
Scatole di cartone contenenti blister Alluminio/Alluminio formati a freddo (PA-Alu-PVC/Alu).
Confezioni da 30, 40, 50, 60 o 100 compresse. Ciascun blister contiene 10 compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina
Nessuna istruzione particolare.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
GlaxoSmithKline S.p.A. – Via A. Fleming, 2 - Verona
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
30 compresse rivestite con film a rilascio prolungato da 150 mg A.I.C. 034853010/M
40 compresse rivestite con film a rilascio prolungato da 150 mg A.I.C. 034853022/M
50 compresse rivestite con film a rilascio prolungato da 150 mg A.I.C. 034853034/M
60 compresse rivestite con film a rilascio prolungato da 150 mg A.I.C. 034853046/M
100 compresse rivestite con film a rilascio prolungato da 150 mg A.I.C. 034853059/M
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina
27 luglio 2000/1 dicembre 2004
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina
Marzo 2009
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