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Timbro Approvato Verde

Abilify 7,5 Mg/Ml Soluzione Iniettabile
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

ABILIFY 7,5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni ml contiene 7,5 mg di aripiprazolo.

Un flaconcino contiene 9,75 mg di aripiprazolo.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile.

Soluzione acquosa limpida ed incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

ABILIFY soluzione iniettabile è indicato per il controllo rapido di agitazione e disturbi del comportamento in pazienti con schizofrenia o in pazienti con episodi maniacali del Disturbo Bipolare di Tipo I, quando la terapia orale non è appropriata.

Il trattamento con aripiprazolo soluzione iniettabile deve essere interrotto non appena le condizioni cliniche lo consentono e si deve iniziare la terapia con aripiprazolo orale.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Per uso intramuscolare.

Per migliorare l'assorbimento e minimizzare la variabilità, si raccomanda di iniettare il farmaco nel deltoide o in profondità nel grande gluteo, evitando le zone adipose.

ABILIFY soluzione iniettabile non deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea.

ABILIFY soluzione iniettabile è pronto all'uso e concepito solo per l'uso a breve termine (vedere paragrafo 5.1).

La dose iniziale raccomandata per aripiprazolo soluzione iniettabile è di 9,75 mg (1,3 ml), somministrata come un'unica iniezione intramuscolare. L'effettivo dosaggio di aripiprazolo soluzione iniettabile è tra 5,25 e 15 mg in una unica iniezione. Può essere data una dose più bassa di 5,25 mg (0,7 ml), sulla base dello stato clinico individuale, che deve considerare anche prodotti medicinali già somministrati sia per il mantenimento sia per il trattamento in acuto (vedere paragrafo 4.5). Una seconda iniezione può essere fatta 2 ore dopo la prima, sulla base dello stato clinico individuale e non più di 3 iniezioni devono essere fatte in tutto l'arco delle 24 ore.

La dose massima giornaliera di aripiprazolo è 30 mg (comprese tutte le formulazioni di aripiprazolo).

Se è indicato il proseguimento del trattamento con aripiprazolo orale, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ABILIFY compresse, ABILIFY compresse orodispersibili o ABILIFY soluzione orale.

Bambini ed adolescenti: non c'è esperienza sull'uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Pazienti con disfunzione epatica: non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. In pazienti con disfunzione epatica grave, i dati disponibili non sono sufficienti per stabilire delle raccomandazioni. In tali pazienti, il dosaggio dovrà essere gestito con cautela. Comunque, la dose massima giornaliera di 30 mg deve essere usata con cautela in pazienti con disfunzione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con disfunzione renale: non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale.

Anziani: l'efficacia di ABILIFY soluzione iniettabile in pazienti di 65 anni ed oltre non è stata stabilita. Data la maggiore sensibilità di questa popolazione, quando le condizioni cliniche lo permettono, si deve considerare un dosaggio di partenza più basso (vedere paragrafo 4.4).

Sesso: non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per pazienti di sesso femminile, in confronto a quelli di sesso maschile (vedere paragrafo 5.2).

Stato di fumatore: in accordo alla via metabolica di ABILIFY non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i fumatori (vedere paragrafo 4.5).

Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 o CYP2D6, il dosaggio di aripiprazolo deve essere ridotto. Quando l'inibitore del CYP3A4 o CYP2D6 viene eliminato dalla terapia di combinazione, allora il dosaggio di aripiprazolo deve essere aumentato (vedere paragrafo 4.5).

Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente ad un potente induttore del CYP3A4, il dosaggio di aripiprazolo deve essere aumentato. Quando l'induttore del CYP3A4 viene eliminato dalla terapia di combinazione, allora il dosaggio di aripiprazolo deve essere ridotto a quello raccomandato (vedere paragrafo 4.5).


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

L'efficacia di aripiprazolo soluzione iniettabile in pazienti con agitazione e disturbi del comportamento non è stata stabilita in condizioni diverse dalla schizofrenia ed episodi maniacali del Disturbo Bipolare di Tipo I.

La somministrazione simultanea di antipsicotici iniettabili e benzodiazepine parenterali può essere associata ad eccessiva sedazione e a depressione cardiorespiratoria. Se si ritiene necessaria una terapia parenterale con benzodiazepine in aggiunta ad aripiprazolo soluzione iniettabile, i pazienti devono essere monitorati per eccessiva sedazione e per ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti in terapia con aripiprazolo soluzione iniettabile devono essere tenuti in osservazione per ipotensione ortostatica. Devono essere monitorati regolarmente la pressione arteriosa, le pulsazioni, la frequenza respiratoria ed il livello di coscienza.

La sicurezza e l'efficacia di aripiprazolo soluzione iniettabile non sono state valutate in pazienti con intossicazione da alcol o da prodotti medicinali (prodotti medicinali prescritti o illegali).

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da molti giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente controllati per l'intero periodo.

L'insorgenza di comportamento suicidario è inerente alla malattia psicotica ed ai disturbi dell'umore e in alcuni casi, è stato riportato subito dopo l'inizio o lo switch di una terapia antipsicotica, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Una più stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio deve accompagnare la terapia antipsicotica. I risultati di uno studio epidemiologico hanno evidenziato che non c’è un aumentato rischio di suicidabilità con aripripazolo rispetto ad altri antipsicotici nei pazienti affetti da disturbo bipolare.

Alterazioni cardiovascolari: aripiprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto del miocardio o malattia ischemica cardiovascolare, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), disturbo cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre all'ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antipertensivi) o ipertensione, inclusa accelerata o maligna.

Anomalie della conduzione: negli studi clinici con aripiprazolo, l'incidenza del prolungamento del tratto QT è stata paragonabile al placebo. Come con altri antipsicotici, aripiprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con storia familiare di prolungamento del tratto QT.

Discinesia tardiva: in studi clinici della durata di un anno o meno, durante la terapia con aripiprazolo, ci sono state segnalazioni non comuni di discinesia correlata al trattamento. In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con ABILIFY, si deve considerare la riduzione del dosaggio o l'interruzione della terapia. Questi sintomi possono peggiorare nel tempo o possono anche manifestarsi dopo la sospensione del trattamento.

Sindrome neurolettica maligna (SNM): la SNM è un complesso di sintomi potenzialmente fatale associato ai medicinali antipsicotici. Negli studi clinici sono stati riportati rari casi di SNM durante il trattamento con aripiprazolo. Manifestazioni cliniche della SNM sono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale ed evidenze di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, diaforesi o disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere elevata creatin fosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati riportati, non necessariamente associati a SNM, elevati livelli di creatin fosfochinasi e rabdomiolisi. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, o presenta febbre alta di origine sconosciuta senza ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, tutti i medicinali antipsicotici, compreso ABILIFY, devono essere interrotti.

Convulsioni: negli studi clinici sono stati riportati casi non comuni di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. Quindi, l'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di disturbi convulsivi o che mostrano condizioni associate a convulsioni.

Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza:

Aumentata mortalità: in tre studi clinici con aripiprazolo (n=938; età media: 82,4 anni; range: 56 - 99 anni), controllati verso placebo, in pazienti anziani con psicosi associata a malattia di Alzheimer, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno riportato un aumentato rischio di morte in confronto a quelli che assumevano placebo. La percentuale delle morti nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata del 3,5% in confronto all'1,7% del gruppo placebo. Sebbene le cause delle morti fossero varie, la maggior parte di esse risultarono essere di natura cardiovascolare (per es. infarto del miocardio, morte improvvisa) o infettiva (per es. polmonite).

Eventi avversi cerebrovascolari: negli stessi studi sono stati riportati eventi avversi cerebrovascolari (per es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale (età media: 84 anni; intervallo: 78 - 88 anni). Complessivamente in questi studi, l'1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo ha riportato eventi avversi cerebrovascolari in confronto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo.

Questa differenza non è risultata statisticamente significativa. Tuttavia, in uno di questi studi, a dose fissa, nei pazienti trattati con aripiprazolo si è evidenziata una significativa relazione dose-risposta per gli eventi avversi cerebrovascolari.

ABILIFY non è approvato per il trattamento di psicosi correlata alla demenza.

Iperglicemia e Diabete Mellito: in pazienti trattati con farmaci antipsicotici atipici, incluso ABILIFY, è stata riportata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare o morte. Fattori di rischio che possono predisporre i pazienti a gravi complicazioni includono obesità e storia familiare di diabete. Negli studi clinici con aripiprazolo, non sono state riportate differenze significative nel tasso d'incidenza di eventi avversi correlati ad iperglicemia (incluso diabete) o in quello di comparsa di valori anormali della glicemia in confronto al placebo. Non sono disponibili stime precise di rischio per eventi avversi correlati ad iperglicemia in pazienti trattati con ABILIFY e con altri farmaci antipsicotici atipici per permettere una comparazione diretta. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, incluso ABILIFY, dovranno essere osservati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) ed i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito dovranno essere controllati regolarmente per un peggioramento del controllo glicemico.

Aumento di peso: l'aumento di peso, dovuto a co-morbidità, uso di antipsicotici noti causare aumento di peso, stile di vita mal gestito, si osserva comunemente nei pazienti schizofrenici e mania bipolare e può condurre a gravi complicazioni. Dopo la commercializzazione, è stato riportato aumento di peso nei pazienti in trattamento con ABILIFY. Quando rilevato, solitamente si trattava di pazienti con fattori di rischio significativi quali storia di diabete, disturbi della tiroide o adenoma pituitario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha mostrato di causare aumento di peso clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.1).

Disfagia: disturbi della motilità esofagea ed aspirazione sono state associate con l'uso di farmaci antipsicotici, incluso ABILIFY. Aripiprazolo e gli altri farmaci antipsicotici devono essere usati con cautela in pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.

Ipersensibilità: come con gli altri medicinali, possono verificarsi, con aripiprazolo, reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da sintomi allergici (vedere paragrafo 4.8).


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l'aripiprazolo può potenzialmente aumentare l'effetto di alcuni antipertensivi.

Dato l'effetto primario dell'aripiprazolo sul sistema nervoso centrale, si deve esercitare cautela quando è assunto in combinazione con alcol o con altri medicinali ad azione centrale con effetti indesiderati sovrapponibili come la sedazione (vedere paragrafo 4.8).

Si deve prestare cautela nel somministrare aripiprazolo contemporaneamente a medicinali noti causare prolungamento del tratto QT o squilibrio elettrolitico.

Possibilità per altri medicinali di influenzare ABILIFY.

La somministrazione di lorazepam soluzione iniettabile non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di aripiprazolo soluzione iniettabile quando co-somministrati. Comunque, in uno studio con aripiprazolo per dose singola intramuscolare (dose 15 mg) su soggetti sani, somministrato simultaneamente con lorazepam intramuscolare (dose 2 mg), l'intensità della sedazione è stata maggiore con la combinazione in confronto a quella osservata con aripiprazolo da solo.

L'H2 antagonista famotidina, un bloccante dell'acidità gastrica, riduce il tasso di assorbimento dell'aripiprazolo ma si ritiene che tale effetto non sia clinicamente rilevante.

L'aripiprazolo è metabolizzato attraverso diverse vie che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 ma non gli enzimi CYP1A. Di conseguenza, non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i fumatori.

In uno studio clinico in soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l'AUC dell'aripiprazolo del 107% mentre la Cmax è rimasta invariata. L'AUC e la Cmax del deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuiti rispettivamente del 32% e del 47%. Nell'eventualità di somministrazione concomitante di ABILIFY e chinidina, il dosaggio di ABILIFY deve essere diminuito di circa la metà rispetto al dosaggio prescritto. Ci si aspetta che altri potenti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e per questo si dovranno applicare analoghe riduzioni del dosaggio.

In uno studio clinico con soggetti sani, un forte inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l'AUC e la Cmax rispettivamente del 63% e del 37%. L'AUC e la Cmax del deidro-aripiprazolo sono aumentate rispettivamente del 77% e del 43%. Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può causare maggiori concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori veloci del CYP2D6. Quando si prende in considerazione la somministrazione concomitante di ketoconazolo o di altri potenti inibitori di CYP3A4 con ABILIFY, i potenziali benefici per il paziente devono superare i rischi potenziali.

Nell'eventualità di somministrazione concomitante di ketoconazolo e ABILIFY, il dosaggio di ABILIFY deve essere diminuito di circa la metà rispetto al dosaggio prescritto. Ci si aspetta che altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e gli inibitori della proteasi HIV, abbiano effetti simili e per questo si devono applicare analoghe riduzioni del dosaggio.

A seguito della interruzione della somministrazione dell'inibitore del CYP2D6 o 3A4, il dosaggio di ABILIFY deve essere aumentato fino a raggiungere il livello precedente l'inizio della terapia di combinazione.

Quando deboli inibitori del CYP3A4 (per es. diltiazem o escitalopram) o del CYP2D6 sono usati contemporaneamente a ABILIFY, si possono verificare modesti incrementi delle concentrazioni di aripiprazolo.

A seguito di somministrazione concomitante di carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, le medie geometriche della Cmax e dell'AUC dell'aripiprazolo sono risultate rispettivamente più basse del 68% e del 73%, , rispetto a quando l'aripiprazolo (30 mg) è stato somministrato da solo.

Analogamente, per quanto riguarda deidro-aripiprazolo, le medie geometriche della Cmax e dell'AUC dopo somministrazione concomitante di carbamazepina sono risultate rispettivamente più basse del 69% e del 71%, , rispetto a quelle rilevate a seguito di trattamento con aripiprazolo da solo.

Il dosaggio di ABILIFY deve essere raddoppiato in caso di somministrazione concomitante di ABILIFY e carbamazepina. Ci si può aspettare che altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina ed Hypericum perforatum) abbiano gli stessi effetti, quindi, devono essere effettuati analoghi aumenti del dosaggio.

A seguito dell'interruzione dell'uso dei potenti induttori del CYP3A4, il dosaggio di ABILIFY deve essere ridotto al dosaggio raccomandato.

Quando litio e valproato sono stati somministrati contemporaneamente ad aripiprazolo non si sono avute variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di aripiprazolo.

Possibilità per ABILIFY di influenzare altri medicinali:

La somministrazione di aripiprazolo soluzione iniettabile non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di lorazepam soluzione iniettabile quando co-somministrati. Comunque, in uno studio con aripiprazolo per dose singola intramuscolare (dose 15 mg) su soggetti sani, somministrato simultaneamente con lorazepam intramuscolare (dose 2 mg), l'ipotensione ortostatica è stata maggiore con la combinazione in confronto a quella osservata con lorazepam da solo.

In studi clinici, dosaggi di 10-30 mg/die di aripiprazolo non hanno mostrato di avere effetti significativi sul metabolismo dei substrati del CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), 2C9 (warfarin), 2C19 (omeprazolo) e 3A4 (destrometorfano). Inoltre, aripiprazolo e deidroaripiprazolo non hanno mostrato di potere potenzialmente alterare l'attività metabolica in vitro mediata dal CYP1A2. Perciò, si ritiene improbabile che l'aripiprazolo possa causare interazioni farmacologiche di rilevanza clinica mediate da questi enzimi.

Quando aripiprazolo è stato co-somministrato con valproato o litio, non si sono verificati importanti cambiamenti delle concentrazioni di valproato o litio.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non ci sono studi specifici e adeguatamente controllati con aripiprazolo in donne gravide. Studi condotti sugli animali non possono escludere potenziale tossicità sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).

Le pazienti devono essere informate di riportare al proprio medico se sono in gravidanza o intendendano esserlo durante il trattamento con aripiprazolo. Date le insufficienti informazioni sulla sicurezza nell'uomo ed i quesiti emersi dagli studi sulla riproduzione animale, questo medicinale non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio atteso non giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

L'aripiprazolo è risultato essere escreto nel latte di ratti trattati durante l'allattamento. Non si sa se l'aripiprazolo sia escreto nel latte materno. Le pazienti devono essere informate di non allattare al seno qualora stiano assumendo aripiprazolo.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Comunque, come con altri antipsicotici, i pazienti devono essere avvertiti circa l'uso di macchinari pericolosi, compresi i veicoli a motore, fino a che non siano ragionevolmente certi che l'aripiprazolo non li influenzi negativamente.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Negli studi clinici con aripiprazolo soluzione iniettabile i seguenti effetti indesiderati si sono manifestati più spesso (≥ 1/100) rispetto al placebo, o sono stati identificati come reazioni avverse con possibile rilevanza medica (*)(vedere paragrafo 5.1).

La sottoelencata frequenza è descritta utilizzando la seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).

Patologie cardiache.

Non comune: tachicardia*.

Patologie del Sistema nervoso.

Comune: sonnolenza, capogiro, cefalea, acatisia.

Patologie gastrointestinali.

Comune: nausea, vomito.

Non comune: secchezza delle fauci*.

Patologie vascolari.

Non comune: ipotensione ortostatica*, aumento della pressione sanguigna diastolica*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Non comune: affaticamento*.

Negli studi clinici con le formulazioni orali di aripiprazolo i seguenti effetti indesiderati si sono manifestati più spesso (≥ 1/100) rispetto al placebo o sono state identificate come reazioni avverse con possibile rilevanza medica (*)(vedere paragrafo 5.1).

Patologie cardiache.

Non comune: tachicardia*.

Patologie del sistema nervoso.

Comune: sintomi extrapiramidali, acatisia, tremore, capogiro, sonnolenza, sedazione, cefalea.

Patologie dell'occhio.

Comune: visione sfocata.

Patologie gastrointestinali.

Comune: dispepsia, vomito, nausea, costipazione, ipersecrezione della saliva.

Patologie vascolari.

Non comune: ipotensione ortostatica*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Comune: affaticamento.

Disturbi psichiatrici.

Comune: irrequietezza, insonnia, ansia.

Non comune: depressione*.

Sintomi extrapiramidali: Schizofrenia - in uno studio a lungo termine controllato di 52 settimane, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno avuto un'incidenza globalmente inferiore (25,8 %) di sintomi extrapiramidali incluso parkinsonismo, acatisia, distonia e discinesia rispetto a quelli trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio a lungo termine, controllato verso placebo, di 26 settimane, l'incidenza di sintomi extrapiramidali è stata del 19% per i pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% per i pazienti trattati con placebo. In un altro studio a lungo termine controllato di 26 settimane, l'incidenza dei sintomi extrapiramidali è stata del 14,8% per i pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% per i pazienti trattati con olanzapina. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare di Tipo I – in uno studio controllato di 12 settimane, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% nei pazienti trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% in quelli trattati con litio. In uno studio a lungo termine controllato con placebo, nella fase di mantenimento di 26 settimane, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% nei pazienti trattati con placebo.

In studi controllati con placebo, l’incidenza dell’acatisia in pazienti con disturbo bipolare è stata del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% con placebo. Nei pazienti con schizofrenia l’incidenza dell’acatisia è stata del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% con placebo.

Il confronto tra aripiprazolo e placebo circa la proporzione di pazienti che hanno mostrato alterazioni dei parametri routinari di laboratorio di potenziale significato clinico non ha mostrato differenze importanti dal punto di vista medico. Innalzamenti del CPK (creatin fosfochinasi), generalmente transitori ed asintomatici, sono stati osservati nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo in confronto al 2,0% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo.

Altri risultati

Effetti indesiderati notoriamente associati alla terapia antipsicotica e riportati anche durante il trattamento con aripiprazolo hanno compreso sindrome neurolettica maligna, discinesia tardiva, convulsioni, eventi avversi cerebrovascolari ed aumentata mortalità in pazienti anziani con demenza, iperglicemia e diabete mellito (vedere paragrafo 4.4).

Esperienza post-marketing

I seguenti eventi avversi sono stati riportati durante la vigilanza post-marketing. La frequenza di questi eventi è considerata non conosciuta (non può essere stimata dai dati disponibili).

Esami diagnostici: incremento della creatin fosfochinasi, incremento dei livelli di glucosio nel sangue, fluttuazione dei livelli di glucosio nel sangue, incremento dell'emoglobina glicosilata.

Patologie cardiache: prolungamento del tratto QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco, torsione di punta, bradicardia.

Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Patologie del sistema nervoso: disturbi del linguaggio, Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), crisi tonico-clonica generalizzata (grande male).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: spasmo orofaringeo, laringospasmo, polmonite ab ingestis.

Patologie gastrointestinali: pancreatite, disfagia, disagio addominale, disagio allo stomaco, diarrea.

Patologie renali e urinarie: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: rash, reazioni di fotosensibilità, alopecia, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: rabdomiolisi, mialgia, rigidità.

Patologie endocrine: iperglicemia, diabete mellito, chetoacidosi diabetica, coma iperosmolare diabetico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso, dimininuzione di peso, anoressia, iposodiemia.

Patologie vascolari: sincope, ipertensione, eventi tromboembolici.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: disturbo nella regolazione della temperatura corporea (per es. ipotermia, piressia), dolore toracico, edema periferico.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche (per es. reazioni anafilattiche, angioedema inclusi gonfiore della lingua, edema della lingua, edema facciale, prurito o orticaria).

Patologie epatobiliari: ittero, epatite, incremento dell’alanina aminotransferasi (ALT), incremento dell’aspartato aminotransferasi (AST), incremento della gamma glutamiltransferasi (GGT), incremento della fosfatasi alcalina.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: priapismo.

Disturbi psichiatrici: agitazione, nervosismo, tentato suicidio, ideazione suicidaria e suicidio completo (vedere paragrafo 4.4).


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing, un sovradosaggio accidentale o intenzionale acuto di aripiprazolo da solo è stato identificato in pazienti adulti con dosaggi riportati superiori a 1.260 mg senza alcun esito fatale. I segni e sintomi, potenzialmente importanti dal punto di vista medico, osservati hanno incluso letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, si sono avute segnalazioni di sovradosaggio accidentale con aripiprazolo da solo (con dosi fino a 195 mg) nei bambini senza alcun esito fatale. I segni e sintomi riportati potenzialmente clinicamente gravi hanno incluso sonnolenza, perdita transitoria di coscienza e sintomi extrapiramidali.

Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, mantenendo adeguatamente pervie le vie respiratorie, un'adeguata ossigenazione e ventilazione, e sul controllo dei sintomi. Si deve prendere in considerazione la possibilità di un coinvolgimento di più medicinali.

Quindi, si deve iniziare immediatamente un monitoraggio cardiovascolare che includa un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. A seguito di un sovradosaggio da aripiprazolo confermato o sospettato, è necessario un continuo controllo medico fino a guarigione del paziente.

Carbone attivo (50 g), somministrato un'ora dopo l'aripiprazolo, ne ha diminuito la Cmax di circa il 41% e l'AUC di circa il 51%, suggerendo che il carbone può essere efficace per il trattamento del sovradosaggio.

Sebbene non siano disponibili informazioni sull'effetto dell'emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da aripiprazolo, è improbabile che questa sia utile nel trattamento del sovradosaggio a causa dell'elevato legame dell'aripiprazolo alle proteine plasmatiche.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici, codice ATC: N05-AX12

È stato proposto che l'efficacia dell'aripiprazolo nella schizofrenia e nel Disturbo Bipolare di Tipo I è mediata da una combinazione di una attività di parziale agonista sui recettori dopaminergici D2 e su quelli serotoninergici 5HT1a e un'azione antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2a. In modelli animali di iperattività dopaminergica l'aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste e quelle agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. In vitro, l'aripiprazolo mostra un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D2 e D3, per quelli serotoninergici 5HT1a e 5HT2a e una moderata affinità per quelli dopaminergici D4, per quelli serotoninergici 5HT2c e 5HT7, quelli alfa1-adrenergici e quelli istaminici H1. L'aripiprazolo ha mostrato inoltre una moderata affinità di legame per il sito della ricaptazione della serotonina e un'affinità non apprezzabile per i recettori muscarinici.

L'interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo. Dosaggi di aripiprazolo compresi tra 0,5 e 30 mg somministrati una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dosedipendente del legame del 11C-raclopide, un ligando per i recettori D2/D3, al caudato e al putamen, rilevato mediante tomografia a emissione di positroni.

Ulteriori informazioni sugli studi clinici

Agitazione nella schizofrenia e nel Disturbo Bipolare di Tipo I con aripiprazolo soluzione iniettabile: in 2 studi clinici, a breve termine (24 ore), controllati verso placebo, che hanno coinvolto 554 pazienti schizofrenici con agitazione e disturbi del comportamento, aripiprazolo soluzione iniettabile è stato associato a miglioramenti maggiori statisticamente significativi dei sintomi relativi ad agitazione/sintomi comportamentali rispetto al placebo e sono stati simili all'aloperidolo. In uno studio a breve termine (24-ore) controllato con placebo che ha coinvolto 291 pazienti con disturbo bipolare, che presentavano agitazione e disturbi del comportamento, aripiprazolo soluzione iniettabile è stato associato a miglioramenti maggiori e statisticamente significativi dei sintomi comportamentali e dell’agitazione rispetto al placebo; è stato inoltre simile al controllo attivo con lorazepam. Il miglioramento medio dei punteggi PANSS Excitement Component, osservato dal basale all'end-point primario dopo 2-ore, è stato di 5,8 con placebo, 9,6 con lorazepam, e 8,7 con aripiprazolo. In un'analisi in una sottopopolazione di pazienti con episodi misti o con agitazione grave è stata osservata un'efficacia simile a quella osservata nella popolazione generale ma non è stato possibile rilevare una significatività statistica a causa della ridotta numerosità del campione.

Schizofrenia con aripiprazolo orale:

in tre studi clinici a breve termine (da 4 a 6 settimane) controllati con placebo che hanno coinvolto 1.228 pazienti schizofrenici che presentavano sintomi positivi o negativi, l'aripiprazolo orale è stato associato a miglioramenti più ampi, statisticamente significativi nei sintomi psicotici rispetto al placebo.

ABILIFY è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la continuazione della terapia in pazienti che hanno mostrato una risposta al trattamento iniziale. In uno studio controllato con aloperidolo, la proporzione dei pazienti che rispondono e che mantengono una risposta al trattamento a 52 settimane è stata simile in ambedue i gruppi (aripiprazolo orale 77% e aloperidolo orale 73%).

L'indice totale di completamento dello studio è stato significativamente più alto per i pazienti in trattamento con aripiprazolo (43%) che per quelli in trattamento con aloperidolo (30%). Gli attuali punteggi nelle scale di valutazione usate come end-point secondari, inclusi PANSS e la scala di valutazione della depressione Montgomery-Asberg, hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto all'aloperidolo.

In uno studio di 26 settimane controllato con placebo in pazienti con schizofrenia cronica stabilizzata, il gruppo aripiprazolo orale ha avuto una riduzione significativamente maggiore nella percentuale di ricadute, 34% nel gruppo aripiprazolo orale e 57% nel gruppo placebo.

Aumento di peso: negli studi clinici aripiprazolo orale non ha mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante. In uno studio multinazionale sulla schizofrenia in doppio cieco di 26 settimane, controllato con olanzapina, che ha coinvolto 314 pazienti e nel quale l'end-point primario era l'aumento di peso, un numero significativamente inferiore di pazienti ha avuto un aumento di peso di almeno il 7% rispetto al basale (cioè un aumento di almeno 5,6 chili per un peso medio al basale di ~ 80,5 kg) nei pazienti in trattamento con aripiprazolo orale (N= 18, o 13% dei pazienti valutabili) in confronto ai pazienti trattati con olanzapina orale (N= 45, o 33% dei pazienti valutabili).

Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare di Tipo I con aripiprazolo orale:

In due studi di 3 settimane, in monoterapia, a dosaggio flessibile, controllati con placebo, in pazienti affetti da Disturbo Bipolare di Tipo I, con episodio maniacale o misto, aripiprazolo ha dimostrato una efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali dopo 3 settimane. Questi studi includevano pazienti con o senza sintomi psicotici e con o senza cicli rapidi.

In uno studio di 3 settimane, in monoterapia, a dosaggio fisso, controllato con placebo, in pazienti affetti da Disturbo Bipolare di Tipo I con un episodio maniacale o misto, aripiprazolo non ha dimostrato maggiore efficacia rispetto al placebo.

In due studi di 12 settimane, in monoterapia, controllati con placebo o farmaco attivo, in pazienti affetti da Disturbo Bipolare di Tipo I, con episodio maniacale o misto, con o senza sintomi psicotici, aripiprazolo ha dimostrato una efficacia superiore al placebo a 3 settimane ed il mantenimento dell’efficacia paragonabile a litio o ad aloperidolo a 12 settimane. Inoltre aripiprazolo ha riportato una percentuale di pazienti in remissione sintomatologica dalla mania paragonabile a litio o ad aloperidolo a 12 settimane.

In uno studio di 6 settimane, controllato con placebo, in pazienti affetti da Disturbo Bipolare di Tipo I con episodo maniacale o misto, con o senza sintomi psicotici, parzialmente responsivi al trattamento con litio o valproato, in monoterapia per 2 settimane a livelli serici terapeutici, l’associazione con aripiprazolo è risultata in un’efficacia superiore a litio o valproato, in monoterapia, nella riduzione dei sintomi maniacali.

In uno studio di 26 settimane, controllato con placebo, seguito da una fase di estensione di 74 settimane, in pazienti maniacali che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante una fase di stabilizzazione precedente la randomizzazione, aripiprazolo ha dimostrato superiorità rispetto a placebo nel prevenire la ricaduta nella fase maniacale, ma non ha dimostrato di essere superiore al placebo nel prevenire la ricaduta in depressione.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

L'aripiprazolo soluzione iniettabile somministrato per via intramuscolare in dose singola a soggetti sani è ben assorbito ed ha una biodisponibilità assoluta del 100%. L'AUC di aripiprazolo nelle prime 2 ore dopo somministrazione intramuscolare è stata del 90% superiore all'AUC della stessa dose somministrata in compresse; l'esposizione sistemica tra le 2 formulazioni è stata generalmente simile.

In 2 studi su soggetti sani i tempi medi dei picchi delle concentrazioni plasmatiche dopo la somministrazione sono stati 1 e 3 ore.

Distribuzione

L'aripiprazolo è ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di distribuzione apparente di 4,9 l/kg, che indica una estesa distribuzione extra-vascolare. Alle concentrazioni terapeutiche aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono legati alle proteine plasmatiche in misura superiore al 99%, principalmente all'albumina.

Metabolismo

L'aripiprazolo è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre percorsi di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Sulla base degli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili per la deidrogenazione e per l'idrossilazione dell'aripiprazolo, e la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. L'aripiprazolo è la molecola predominante nella circolazione sistemica. Allo steady state, deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, rappresenta circa il 40% dell'AUC dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

Le emivite medie di eliminazione per l'aripiprazolo sono approssimativamente di 75 ore nei forti metabolizzatori del CYP2D6 e approssimativamente di 146 ore nei metabilizzatori deboli del CYP2D6.

La clearance totale corporea dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg, primariamente per via epatica.

Dopo una singola dose orale di 14C-aripiprazolo marcato, approssimativamente il 27% della radioattività somministrata è stata ritrovata nelle urine e approssimativamente il 60% nelle feci. Meno dell'1% dell'aripiprazolo immodificato è risultato escreto nelle urine e approssimativamente il 18% è stato ritrovato immodificato nelle feci.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

Anziani

Non ci sono differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra soggetti sani anziani e giovani adulti né c'è stato alcun effetto rilevabile dell'età nell'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti schizofrenici.

Sesso

Non ci sono differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra uomini e donne sani ne è stato rilevato alcun effetto del sesso nell'analisi della farmacocinetica in una popolazione di pazienti schizofrenici.

Fumo e Razza

Una valutazione farmacocinetica di popolazione non ha rivelato evidenza di differenze clinicamente significative correlate alla razza o effetti del fumo sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Malattia renale

Le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e del deidro-aripiprazolo sono risultate simili nei pazienti con grave malattia renale rispetto a soggetti giovani sani.

Malattia epatica

In uno studio a dose singola in soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (Classi Child-Pugh A, B e C) non è stato mostrato un effetto significativo della disfunzione epatica sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo e del deidro-aripiprazolo, ma lo studio includeva solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, che non è sufficiente a trarre delle conclusioni sulla sua capacità metabolica.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

La somministrazione di aripiprazolo soluzione iniettabile è stata ben tollerata e non ha prodotto tossicità diretta sull'organo bersaglio in ratti o scimmie dopo dosi ripetute a esposizioni sistemiche (AUC) da 15 a 5 volte rispettivamente l'esposizione umana alla dose massima raccomandata nell'uomo di 30 mg per via intramuscolare. In studi per via endovenosa sulla tossicità riproduttiva, non sono stati osservati nuovi problemi sulla sicurezza riguardanti l'esposizione materna fino a 15 volte (ratti) e 29 volte (coniglio) l'esposizione umana a 30 mg.

I dati di sicurezza non-clinici non rivelano pericoli specifici per l'uomo sulla base degli studi farmacologici convenzionali con aripiprazolo orale di sicurezza, di tossicità a dosi ripetute, di genotossicità, di potenziale cancerogenico, e di tossicità per la riproduzione.

Effetti significativi dal punto di vista della tossicità sono stati osservati solo a dosi o ad esposizioni ampiamente superiori a quelle massime umane indicando che questi effetti hanno una rilevanza clinica limitata o nulla. Queste hanno incluso: tossicità adrenocorticale dose-dipendente (accumulo di pigmento lipofuscinico e/o perdita di parenchima cellulare) nei ratti dopo 104 settimane a dosi comprese tra 20 e 60 mg/kg/die (da 3 a 10 volte la media dell'AUC allo steady state alla dose massima raccomandata nell'uomo) e aumento di carcinomi della corteccia surrenale e carcinomi in combinazione con adenomi adrenocorticali in femmine di ratto a 60 mg/kg/die (10 volte la media dell'AUC allo steady state alla dose massima raccomandata nell'uomo). La più alta esposizione non carcinogenica nelle femmine di ratto è stata 7 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata.

Un reperto aggiuntivo è stata la litiasi biliare come risultato della precipitazione dei solfoconiugati degli idrossimetaboliti dell'aripiprazolo nella bile di scimmia dopo dosi orali ripetute comprese tra 25 e 125 mg/kg/die (da 1 a 3 volte la media allo steady state dell'AUC alla dose clinica massima raccomandata o da 16 a 81 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2). Tuttavia, le concentrazioni di solfoconiugati dell'idrossiaripiprazolo nella bile umana alle massime dosi proposte, 30 mg al giorno, non sono state superiori al 6% delle concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie nello studio di 39 settimane e sono ben al di sotto (6%) dei loro limiti di solubilità in vitro.

Sulla base dei risultati di una serie completa di test standard di genotossicità, l'aripiprazolo è considerato non genotossico. L'aripiprazolo non ha influenzato la fertilità negli studi di tossicità riproduttiva. Sono stati osservati segni di tossicità sullo sviluppo, compresi una ritardata ossificazione fetale dose dipendente e possibili effetti teratogeni, nei ratti a dosi risultanti da esposizioni subterapeutiche (sulla base dell'AUC) e nei conigli a dosi risultanti da una esposizione da 3 a 11 volte l'AUC media allo steady state alla dose massima clinica raccomandata. Tossicità materna si è verificata a dosaggi simili a quelli scatenanti la tossicità dello sviluppo del feto.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sulfobutiletere β-ciclodestrina (SBECD)

Acido tartarico

Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

18 mesi

Usare il prodotto immediatamente dopo l'apertura e scartare la rimanenza non utilizzata.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro di tipo I monodose con tappo di gomma butilica e sigillo in alluminio "flip-off".


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road

Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/04/276/036

036582207


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 4 giugno 2004


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Agosto 2008


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