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Timbro Approvato Verde

Acido Valproico E Sodio Valproato Ratiopharm
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO RATIOPHARM


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg di sodio valproato e 87 mg di acido valproico (equivalente ad un totale di 300 mg di sodio valproato)

Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 333 mg di sodio valproato e 145 mg di acido valproico (equivalente ad un totale di 500 mg di sodio valproato)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse a rilascio prolungato.

Compresse, bianche, di forma oblunga, rivestite con film, con una linea di frattura su entrambi i lati.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Per il trattamento di:

- attacchi epilettici generalizzati in forma di assenze, attacchi mioclonici e tonico-clonici

- attacchi focali e generalizzati secondari

e nel trattamento combinato di altre forme di crisi epilettiche, per es. crisi focali con sintomi semplici e complessi e crisi focali con generalizzazione secondaria, qualora queste forme non rispondano agli usuali trattamenti antiepilettici.

Nota:

Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta.

Trattamento di episodi maniacali nel disturbo bipolare, quando il litio è controindicato o non tollerato.

Il proseguimento della terapia dopo l’episodio maniacale può essere preso in considerazione nei pazienti che hanno risposto alla somministrazione di valproato per la mania acuta.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Nota:

Quando si passa da un trattamento precedente con forme farmaceutiche non a rilascio prolungato all’ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm, ci si deve assicurare che siano mantenuti adeguati livelli sierici di acido valproico.

Attacchi epilettici

La dose deve essere stabilita e monitorata da uno specialista su base individuale. La determinazione della dose deve essere basata primariamente sulla risposta clinica piuttosto che sul monitoraggio di routine della concentrazione sierica. La determinazione dei livelli sierici può risultare utile in caso di presenza di sintomi tossici o assenza di efficacia (vedere paragrafo 5.2). Lo scopo è di ottenere l’assenza di attacchi epilettici utilizzando la più bassa dose possibile.

Sono raccomandati incrementi (graduali) della dose fino a raggiungere la dose efficace ottimale. Sono disponibili differenti forme farmaceutiche e dosaggi al fine di facilitare l’incremento graduale della dose e una precisa titolazione della dose di mantenimento.

In monoterapia la dose abituale iniziale è di 5-10 mg di acido valproico/kg di peso corporeo, e questa deve essere aumentata di circa 5 mg di acido valproico/kg di peso corporeo ogni 4-7 giorni.

In alcuni casi, l’effetto pieno non si manifesta prima di 4-6 settimane. La dose giornaliera non deve perciò essere aumentata troppo rapidamente al di sopra delle quantità medie.

La dose media giornaliera abituale nei trattamenti a lungo termine è:

- 20 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo nei pazienti adulti e negli anziani,

- 25 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo negli adolescenti,

- 30 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo nei bambini.

Di conseguenza sono raccomandate, come linea guida, le seguenti dosi di mantenimento giornaliere:

Età Peso corporeo Dose media di mantenimento in mg*/die
Bambini **
3-6 anni circa 15- 25 kg 450-600
7-14 anni circa 25- 40 kg 750-1200
Adolescenti dai 14 anni circa 40- 60 kg 1000-1500
Adulti da circa 60 kg 1200-2100

* dati riferiti ai mg di sodio valproato

** Nota:

Nei bambini fino ai 3 anni di età, si deve ricorrere preferibilmente a forme di dosaggio con un più basso contenuto di principio attivo (per es. soluzioni). Per il trattamento di bambini di età pari o superiore ai 3 anni di età può essere utilizzato Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato che può essere diviso in due dosi uguali

Se ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm viene assunto in associazione con o come terapia sostitutiva di un medicinale somministrato in precedenza, la dose di qualsiasi altro antiepilettico somministrato contemporaneamente, in particolare il fenobarbitale, deve essere immediatamente ridotta. Se il medicinale precedente deve essere sospeso, ciò deve avvenire in modo graduale.

Poiché l’effetto di induzione enzimatica di altri antiepilettici è reversibile, devono essere monitorati i livelli sierici di acido valproico per circa 4-6 settimane dopo l’ultima assunzione di qualsiasi principio attivo simile e, se necessario, la dose giornaliera deve essere ridotta.

Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve prendere in considerazione l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Il quadro clinico, comunque, rappresenta il fattore decisivo per qualsiasi aggiustamento della dose, poiché la determinazione della concentrazione sierica totale di acido valproico può portare a conclusioni errate (vedere paragrafo 5.2)

La dose giornaliera viene somministrata in 1-2 dosi separate.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare:

Negli adulti:

La dose giornaliera deve essere stabilita e controllata su base individuale dal medico curante.

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici si è osservato che anche una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeutica minima in grado di produrre l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente.

La dose media giornaliera varia solitamente tre 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che ricevono dosi giornaliere superiori a 45 mg/kg/die di peso corporeo devono essere attentamente monitorati.

La prosecuzione del trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare deve essere adattata su base individuale utilizzando la dose minima efficace

Nei bambini e negli adolescenti:

La sicurezza e l’efficacia di ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm nel trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare non sono state valutate in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Metodo e durata della somministrazione

Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte preferibilmente 1 ora prima dei pasti (la mattina a stomaco vuoto). In caso di effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale dovuti al trattamento, le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte durante o dopo i pasti. Devono essere ingerite intere oppure divise a metà, non devono essere masticate e devono essere assunte con un’abbondante quantità di liquido (ad es. un bicchiere d’acqua).

La durata del trattamento viene stabilita dal medico curante.

Attacchi epilettici

La terapia antiepilettica è sempre una terapia a lungo termine.

Un medico specialista (un neurologo o un neuropediatra) deve decidere su base individuale la titolazione della dose, la durata del trattamento e l’interruzione della terapia con ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm.

Generalmente non devono essere tentate riduzioni della dose o interruzioni del trattamento col medicinale finché il paziente non sia stato libero da attacchi per almeno due o tre anni. L’interruzione deve avvenire in forma di riduzione graduale della dose in un arco di tempo compreso fra uno e due anni. Nei bambini può essere permesso aumentare la dose in base ai kg di peso corporeo invece di aggiustare la dose in base all’età, e in questo modo i risultati dell’EEG non dovrebbero deteriorarsi.

L’esperienza con l’utilizzo a lungo termine di ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm è limitata, soprattutto nei bambini di età inferiore a 6 anni.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

- ipersensibilità all’acido valproico o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

- anamnesi personale o familiare di epatopatia o gravi disfunzioni epatiche o pancreatiche;

- disfunzione epatica con esito fatale in un fratello durante trattamento con acido valproico

- porfiria

- patologie della coagulazione

- difetti del ciclo dell’urea (vedere anche paragrafo 4.4)


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Avvertenze

L’insorgenza di un danno epatico grave si verifica raramente e rara è la comparsa di danno pancreatico.

Questi danni colpiscono con maggiore frequenza i neonati e i bambini piccoli al di sotto dei 3 anni che sono suscettibili di gravi crisi epilettiche, in particolare quando l’acido valproico è combinato con altri agenti anticonvulsivanti o quando è presente anche un danno cerebrale, un ritardo mentale o una malattia metabolica ereditaria. In questo gruppo di pazienti la somministrazione dell’acido valproico deve essere effettuata con particolare cautela ed in forma di monoterapia.

Nella maggioranza dei casi il danno epatico si osserva entro i primi sei mesi di terapia, particolarmente tra la seconda e la dodicesima settimana.

L’esperienza ha dimostrato che dopo il compimento dei 3 anni (soprattutto in pazienti di età superiore ai 10 anni) la frequenza di epatopatia si riduce in modo considerevole.

Il decorso di queste malattie può essere fatale. L’insorgenza simultanea di epatite e pancreatite aumenta il rischio di un decorso letale.

Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati osservati ideazione e comportamento suicidario. Una meta-analisi relativa a studi clinici controllati verso placebo con farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un leggero aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto, e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento di tale rischio con l’utilizzo di Acido valproico e sodio valproato ratiopharm.

Pertanto i pazienti devono essere monitorati per possibili segni di ideazione e comportamento suicidario, prendendo in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura di essi) devono essere avvertiti di informare subito il medico in caso di comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidario.

Segni di danno epatico e/o pancreatico

Un danno epatico e/o pancreatico grave o letale può essere preceduto da sintomi aspecifici, quali aumento della frequenza e gravità degli attacchi epilettici, compromissione dello stato di coscienza con confusione, agitazione, disturbi del movimento, malessere, astenia, perdita dell’appetito, avversione verso i cibi familiari o l’acido valproico, nausea, vomito, dolori addominali, letargia e, soprattutto in caso di danno epatico, ematomi, epistassi ed edemi locali o generalizzati. I pazienti, soprattutto i neonati e i bambini piccoli, devono essere accuratamente monitorati con particolare attenzione a questa sintomatologia. Se questi sintomi persistono e sono di grave intensità, devono essere effettuati appropriati esami di laboratorio (vedere paragrafo seguente "Misure per una diagnosi precoce") oltre ad una approfondita visita clinica.

Il medico curante non deve affidarsi soltanto ai risultati di laboratorio poiché questi ultimi non risultano in tutti i casi al di fuori della norma. Specialmente dopo l’inizio della terapia, gli enzimi epatici possono subire un innalzamento indipendentemente dalla compromissione della funzionalità epatica. Di conseguenza, l’anamnesi e il quadro clinico sono sempre fondamentali per la valutazione dei risultati di laboratorio.

Misure per una diagnosi precoce del danno epatico e/o pancreatico

Prima di iniziare il trattamento devono essere resi disponibili: una dettagliata anamnesi, con particolare attenzione a disturbi metabolici, epatopatie, affezioni pancreatiche e coagulopatie, esami clinici e test di laboratorio (per esempio PTT, fibrinogeno, fattori di coagulazione, INR, proteine totali, conta ematica comprendente trombociti, bilirubina, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia).

Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi.

Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni altra visita.

Nei pazienti senza segni clinici, ma con test di laboratorio patologici dopo 4 settimane di trattamento, devono essere effettuati controlli di follow-up per tre volte ad intervalli massimi di due settimane e, successivamente, ad intervalli mensili fino al sesto mese di trattamento.

Nei pazienti di età superiore/uguale a 15 anni e negli adulti, i controlli degli esami clinici e di laboratorio devono essere eseguiti prima dell’inizio della terapia e ad intervalli mensili durante i primi sei mesi di trattamento.

In generale dopo 12 mesi di trattamento senza risultati anomali, sono considerati sufficienti 2-3 controlli di follow-up ogni anno.

I genitori devono essere informati sui possibili segni di danno epatico e/o pancreatico e devono essere avvertiti di comunicare immediatamente al medico curante la comparsa di sintomi clinici inusuali, indipendentemente dal prospetto sopra riportato.

La terapia deve essere immediatamente interrotta se insorge uno dei seguenti sintomi:

inspiegabile deterioramento delle condizioni generali, segni clinici di danno epatico e/o pancreatico, disturbi della coagulazione, incremento di 2 o 3 volte dei valori di SGPT o SGOT anche in assenza di segni clinici (è da prendere in considerazione l’induzione degli enzimi epatici da parte di farmaci concomitanti), moderato incremento (da 1 a 1,5 volte) di SGPT o di SGOT accompagnato da infezione febbrile acuta, marcata compromissione dei parametri della coagulazione, insorgenza di effetti indesiderati indipendenti dalla dose.

Ulteriori precauzioni

L’uso concomitante di acido valproico, sodio valproato e agenti carbapenem non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Malattie metaboliche, in particolare enzimopatie ereditarie

Se si sospetta un disturbo enzimatico nel ciclo dell’urea, devono essere effettuate delle analisi metaboliche prima che il trattamento con acido valproico abbia inizio, in accordo con il rischio di iperammoniemia a seguito dell’acido valproico (vedere anche paragrafo 4.3)

Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta o è richiesta l’interruzione del trattamento con Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm.

L’interruzione del trattamento deve avvenire mentre si somministra un’adeguata dose di un altro medicinale antiepilettico.

Occorre notare, che dopo l’inizio della terapia con acido valproico, può verificarsi nausea innocua, talvolta associata a vomito e perdita di appetito, in genere spontaneamente reversibile o dopo la riduzione della dose.

Ematologia

È opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusa la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo 4.8)

In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.

Danni al midollo osseo

I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.

Reazioni del sistema immunitario

L’acido valproico può, anche se raramente, indurre lupus eritematoso sistemico e causare riacutizzazioni nei casi di lupus eritematoso sistemico esistente. Pertanto nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, il beneficio di Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm deve essere valutato dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio. La combinazione di lamotrigina e acido valproico può aumentare il rischio di reazioni cutanee (gravi), soprattutto nei bambini.

Insufficienza renale ed ipoproteinemia

Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia deve essere tenuto in considerazione l’aumento dei livelli di acido valproico non legato alle proteine sieriche e, se necessario, la dose deve essere ridotta.

Aumento di peso

I pazienti devono essere informati di un possibile aumento di pesocorporeo e delle possibili misure per il controllo dello stesso.

Poiché l’aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico, deve essere attentamente monitorato.

Ormone tiroideo:

In base alla concentrazione plasmatica il valproato può spostare gli ormoni tiroidei dai suoi siti di legame con le proteine plasmatiche ed aumentare il loro metabolismo che può portare ad una falsa diagnosi di ipotiroidismo.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Se ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm viene assunto in combinazione con altri agenti anticonvulsivanti, possono verificarsi effetti additivi sulle concentrazioni sieriche dei principi attivi.

L’acido valproico viene influenzato da:

Gli antiepilettici con effetti di induzione enzimatica, come il fenobarbitale, la fenitoina, il primidone e la carbamazepina, aumentano l’eliminazione dell’acido valproico e in tal modo ne riducono l’effetto.

Questo deve essere tenuto in considerazione alla sospensione di questi induttori durante il trattamento con acido valproico poiché le concentrazioni plasmatiche dell’acido valproico possono aumentare nelle due settimane successive all’interruzione del trattamento con l’induttore.

Il felbamato causa un aumento dose-dipendente, lineare, pari al 18% della concentrazione sierica dell’acido valproico in forma libera.

La meflochina aumenta il metabolismo dell’acido valproico ed ha anche il potenziale di provocare crisi convulsive. In caso di assunzione concomitante possono quindi verificarsi crisi epilettiche.

Sono stati riportati diminuzioni dei livelli ematici di acido valproico se somministrato in concomitanza con agenti carbapenem risultanti in una diminuzione del 60-100 % dei livelli di acido valproico in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere 4.4).

La concentrazione sierica di acido valproico può essere aumentata dall’assunzione contemporanea di cimetidina, eritromicina e fluoxetina. Tuttavia, sono stati riportati anche casi in cui l’assunzione concomitante della fluoxetina ha determinato una riduzione della concentrazione sierica dell’acido valproico.

L’assunzione concomitante di acido valproico e di anticoagulanti o di acido acetilsalicilico può aumentare la tendenza all’emorragia. L’acido acetilsalicilico riduce inoltre il legame dell’acido valproico con le proteine plasmatiche.

I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini.

È raccomandato pertanto un regolare monitoraggio dei parametri della coagulazione del sangue quando i due farmaci sono usati congiuntamente.

L’acido valproico influenza:

L’aumento delle concentrazioni di fenobarbitale dovute all’acido valproico sono di particolare importanza clinica, in quanto possono provocare profonda sedazione (soprattutto nei bambini). In tali casi, è necessario ridurre la dose difenobarbitale o di primidone (il primidone viene parzialmente metabolizzato in fenobarbitale). Pertanto si raccomanda una attento monitoraggio durante i primi 15 giorni di terapia combinata.

Nei pazienti già in terapia con fenitoina, la somministrazione aggiuntiva di acido valproico o un aumento della dose di quest’ultimo può causare un incremento della fenitoina in forma libera (concentrazione della frazione efficace non legata alle proteine) senza innalzare i livelli sierici di fenitoina totale. Ciò può aumentare il rischio di effetti indesiderati, in particolare danni cerebrali (vedere paragrafo 4.8)

Durante terapia combinata con acido valproico e carbamazepina sono stati descritti sintomi che possono essere dovuti ad un potenziamento dell’effetto tossico della carbamazepina indotto dall’acido valproico. Il monitoraggio clinico è particolarmente indicato all’inizio della terapia combinata e la dose deve essere aggiustata in base alle necessità.

Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero può risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L’emivita, tuttavia, rimane invariata.

In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%.

Nei bambini, i livelli di fenitoina sierica possono aumentare in seguito alla co-soministrazione di clonazepam ed acido valproico.

L’acido valproico inibisce il metabolismo della lamotrigina e quindi può rendersi necessario un aggiustamento della dose di quest’ultima. Ci sono alcune evidenze che la combinazione di lamotrigina e acido valproico può aumentare il rischio di reazioni cutanee, in particolare nei bambini in quanto sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni cutanee che si sono verificate durante le prime 6 settimane dall’inizio della terapia combinata. Tali reazioni si sono parzialmente attenuate dopo interruzione dell’assunzione del medicinale o dopo un appropriato trattamento.

L’acido valproico può aumentare i livelli sierici di felbamato di circa il 50%.

Il metabolismo e il legame proteico di altre sostanze attive quali la codeina sono influenzati.

In associazione con barbiturici, neurolettici ed antidepressivi, l’acido valproico può potenziare l’effetto depressivo centrale di questi farmaci. I pazienti trattati con queste associazioni devono quindi essere tenuti sotto stretta sorveglianza e la dose deve essere opportunamente adattata.

Poiché l’acido valproico viene parzialmente metabolizzato in corpi chetonici, nei pazienti diabetici con sospetta chetoacidosi deve essere considerata la possibilità di falsi positivi al test di eliminazione dei corpi chetonici.

L’acido valproico può aumentare le concentrazioni sieriche di zidovudina e indurne quindi un aumento della tossicità di zidovudina.

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata associata ad iperammonemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci presi singolarmente. Questo evento avverso non è dovuto ad un’interazione farmacocinetica.

Può essere prudente esaminare i livelli di ammoniaca nel sangue nei pazienti sui quali è stata riportata l’insorgenza di ipotermia. Nella maggior parte dei casi, i segni ed i sintomi diminuivano dopo sospensione di ciascuno dei due farmaci.

L’efficacia dei contraccettivi orali ("pillola") non è compromessa dall’acido valproico, in quanto quest’ultimo non ha effetto di induzione enzimatica.

Principi attivi potenzialmente epatotossici e alcol possono aumentare l’epatotossicità dell’acido valproico.

In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di assenza assenze epilettiche.

In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Attacchi epilettici

L’esposizione all’acido valproico durante il primo trimestre e la prima parte del secondo trimestre di gravidanza viene associata con rapporto di causalità ad un aumento del rischio di difetti del tubo neurale (spina bifida, meningomielocele, ecc), di altri difetti della linea mediana quali ipospadia nei bambini di sesso maschile e di anomalie scheletriche e cardiache. Un’incidenza simile di queste malformazioni è stata riscontrata anche con altri antiepilettici. L’aplasia bilaterale del radio sembra essere un effetto raro, ma specifico, dell’acido valproico. L’assunzione di acido valproico durante la gravidanza è inoltre associata ad un’aumentata incidenza di anomalie quali la dismorfia facciale, anche in associazione con ritardo mentale ed anomalie delle dita delle mani e dei piedi e delle unghie.

Prima del trattamento, le donne in età fertile devono essere avvisate della necessità di pianificare e monitorare una eventuale gravidanza. L’acido valproico attraversa la barriera placentare e raggiunge concentrazioni maggiori nel plasma fetale rispetto a quelle osservate nel plasma materno. Se la somministrazione di acido valproico durante la gravidanza è considerata essenziale, il medicinale deve essere somministrato alla minima dose efficace in grado di controllare gli attacchi epilettici, specialmente durante il primo trimestre. Poiché le malformazioni sono provocate molto probabilmente da concentrazioni plasmatiche di picco, la dose giornaliera deve essere somministrata in varie piccole dosi suddivise durante la giornata nelle donne che possono andare incontro ad una gravidanza, e sicuramente tra il ventesimo ed il quarantesimo giorno dopo il concepimento. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche devono essere monitorate con regolarità, in quanto durante la gravidanza possono verificarsi considerevoli fluttuazioni anche assumendo una dose costante. Un maggior numero di malformazioni è stato osservato con livelli plasmatici al di sopra di 70 mcg/ml e dosi superiori a 1000 mg/die. Comunque, non è stato provato che i sintomi della teratogenicità dello sviluppo neurale siano dipendenti dalla dose.

L’associazione con altri antiepilettici aumenta il rischio di malformazioni. Pertanto, quando possibile l’acido valproico deve essere somministrato come monoterapia.

Un supplemento di acido folico deve essere somministrato precocemente, durante la gravidanza e preferibilmente già quando la gravidanza viene pianificata.

Si raccomanda di ricorrere alle misure di diagnosi prenatale per individuare qualsiasi danno (ultrasuoni e test dell’alfa-fetoproteina).

Vi sono state segnalazioni di disturbi della coagulazione sanguigna (sindrome emorragica) nei neonati e nelle madri trattate con acido valproico durante la gravidanza. Questa sindrome è dovuta a ipofibrinogenemia. Sono stati segnalati anche casi di morte dovuti alla completa assenza di fibrina. L’ipofibrinogenemia può verificarsi insieme ad un calo dei fattori della coagulazione del sangue. Tuttavia questa sindrome deve essere distinta da un calo dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina-K, causato dagli induttori enzimatici come il fenobarbitale. Perciò nei neonati devono essere monitorati le piastrine, i livelli di fibrinogeno ed i fattori della coagulazione e si devono effettuare i test sulla coagulazione.

Sono stati riportati sintomi da sospensione che si sono verificati nei neonati di madri trattate con acido valproico.

Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non deve essere interrotto senza il parere di un medico, poiché una interruzione improvvisa del trattamento oppure una riduzione non controllata della dose possono causare crisi epilettiche nelle donne in gravidanza, che potrebbero nuocere alla madre e/o al feto.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare:

Questo medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile se non in caso di stretta necessità (cioè in situazioni nelle quali gli altri trattamenti si siano rivelati inefficaci o non tollerati). Le donne in età fertile devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

L’acido valproico viene escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché sono stati riscontrati livelli molto bassi, non c’è generalmente nessun rischio per il bambino e di solito non è necessario lo svezzamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

All’inizio del trattamento, se ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm viene assunto in dosi maggiori o in associazione con principi attivi ad azione centrale, possono verificarsi effetti sul sistema nervoso centrale, per esempio sonnolenza e confusione, che possono alterare i riflessi in modo tale che la capacità di guidare un veicolo, usare macchinari o svolgere attività associate a rischio di caduta o incidente sia compromessa indipendentemente dalla malattia di base. Questo effetto è più pronunciato dalla contemporanea assunzione di alcol.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Molto comune ≥ 1/10
Comune > 1/100, < 1/10
Non comune > 1/1000, < 1/100
Raro > 1/10.000, < 1/1000
Molto raro < 10.000
Non nota La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comuni: trombocitopenia o leucopenia. Sono spesso completamente reversibili in caso di continuazione della terapia e sempre reversibili alla sospensione del trattamento con acido valproico.

Non comuni: edema periferico, sanguinamento.

Rari:

Ridotta concentrazione di fibrinogeno; nella maggior parte dei casi senza sintomi clinici ed in particolare con alte dose (il sodio valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell’aggregazione piastrinica).

Molto rari: la compromissione della funzionalità del midollo osseo può portare a linfopenia, neutropenia, pancitopenia o anemia o agranulocitosi.

Prolungato tempo di sanguinamento, come conseguenza di una ridotta concentrazione di fibrinogeno, disturbi dell’aggregazione piastrinica e/o trombocitopatia dovuta a carenza del fattore VIII/fattore di Von Willebrand (vedere paragrafo 4.4)

Disturbi del sistema immunitario

Rari: lupus eritematoso

Frequenza non nota:

Angioedema, sindrome da Rush da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (sindrome DRESS).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: iperammoniemia isolata e moderata, senza modificazioni dei parametri di funzionalità epatica, che non richiede l’interruzione della terapia.

Sono stati riportati inoltre casi di iperammoniemia accompagnati da sintomi neurologici. In questi casi sono necessari ulteriori accertamenti (vedere anche paragrafo 4.3 e 4.4).

Comuni: aumento o perdita di peso dipendenti dalla dose, aumento o perdita dell’appetito.

Molto rari: iponatriemia

Frequenza non nota:

Sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH).

In uno studio clinico condotto su 75 bambini, è stata osservata una riduzione dell’attività della biotinidasi durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Sono stati riportati anche deficit di biotina.

Disturbi psichiatrici

Non comuni: irritabilità, iperattività e confusione, particolarmente all’inizio del trattamento.

Sono stati osservati casi di allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: sonnolenza dipendente dalla dose, tremore o parestesie.

Affaticamento e sonnolenza, apatia e atassia sono stati comunemente osservati durante il trattamento combinato con altri antiepilettici.

Non comuni: cefalea, spasticità, atassia, soprattutto all’inizio del trattamento. È stata osservata encefalopatia poco dopo l’assunzione di medicinali contenenti acido valproico. La patogenesi non è stata stabilita e l’encefalopatia è reversibile con la sospensione del medicinale. In alcuni casi sono stati osservati, elevati livelli di ammoniaca e, in terapie di associazione con fenobarbitale, è stato descritto un aumento dei livelli di fenobarbitale.

Non comuni sono anche casi di stato di incoscienza, culminanti talora con il coma, parzialmente associati ad un aumento della frequenza degli attacchi epilettici. I sintomi si attenuano riducendo la posologia o interrompendo l’assunzione del medicinale. La maggioranza di questi casi si è verificata durante terapia combinata (soprattutto con fenobarbitale) o a seguito di un rapido aumento della dose.

In casi rari, soprattutto con alte dosi o in caso di terapia combinata con altri antiepilettici, sono state descritte encefalopatia cronica con sintomi neurologici e disturbi della funzione corticale superiore. La patogenesi di tali disturbi non è stata stabilita con precisione.

Molto rari: demenza in associazione con atrofia cerebrale, reversibile con l’interruzione dell’assunzione del medicinale.

È stata segnalata l’insorgenza di una sindrome parkinsoniana reversibile.

Nella terapia a lungo termine con acido valproico in combinazione con altri antiepilettici, in particolare fenitoina, possono manifestarsi segni di danno cerebrale (encefalopatia): aumento degli attacchi epilettici, mancanza di stimoli, stupore, debolezza muscolare (ipotonia muscolare), disturbi motori (discinesia di tipo corea) e alterazioni gravi e generalizzate dell’EEG.

Frequenza non nota:

Sedazione, disturbi extrapiramidali.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

È stato osservato tinnito. È stata riportata perdita dell’udito reversibile o irreversibile, ma non è stata definita una relazione di causalità con medicinali contenenti acido valproico.

Patologie vascolari

Rari: vasculite

Patologie gastrointestinali

Non comuni: ipersalivazione, diarrea. Soprattutto all’inizio della terapia vi sono state segnalazioni non comuni di disturbi gastrointestinali (nausea, mal di stomaco), che di solito scompaiono dopo pochi giorni anche proseguendo la terapia.

Rari: danno pancreatico, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.4)

Patologie epatobiliari

Non comuni: si può verificare disfunzione epatica grave (talvolta fatale) non dipendente dalla dose. Nei bambini, in particolar modo in quelli trattati con terapie combinate con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico è notevolmente più elevato (vedere paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: perdita di capelli temporanea dipendente dalla dose, assottigliamento dei capelli.

Rari: eritema multiforme

Molto rari: gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica o sindrome di Lyell)

Patologie renali e urinarie

Rari: sindrome di Fanconi (acidosi metabolica, fosfaturia, amminoaciduria, glicosuria) reversibile con la sospensione del trattamento con acido valproico.

Nei bambini è stata osservata enuresi.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: mestruazioni irregolari.

Rari: amenorrea, dismenorrea, elevati livelli di testosterone e ovaio policistico.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto rari: ipotermia, reversibile con l’interruzione del trattamento con acido valproico.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

In tutti i casi in cui si stia valutando un’intossicazione, deve essere considerata la possibilità di una intossicazione multipla, per esempio per assunzione di diversi medicinali con intento suicida.

A livelli sierici terapeutici (50-100 mcg/ml) l’acido valproico ha una tossicità relativamente bassa. Molto raramente, in adulti e bambini si sono verificate intossicazioni acute da acido valproico a livelli sierici sopra i 100 mcg/ml.

Nella letteratura scientifica sono riportati isolati casi di sovradosaggio acuto e cronico con esito fatale.

Sintomi di sovradosaggio:

L’intossicazione è caratterizzata da confusione, sedazione, talvolta fino al coma, debolezza muscolare, iporeflessia e areflessia.

Sono stati riportati casi isolati di ipotensione, miosi, disturbi cardiovascolari e respiratori, edema cerebrale, acidosi metabolica e ipernatriemia.

Sia negli adulti che nei bambini livelli sierici elevati hanno causato disturbi neurologici anomali, come un’aumentata tendenza agli attacchi epilettici e alterazioni comportamentali.

Trattamento del sovradosaggio:

Non è noto alcun antidoto specifico.

Il trattamento clinico del sovradosaggio si deve perciò limitare a misure generali volte all’eliminazione della tossina e al supporto delle funzioni vitali.

Se possibile, entro 30 minuti dall’assunzione, deve essere indotto il vomito, eseguita una lavanda gastrica o somministrato carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se intrapresa entro 10-12 ore dal sovradosaggio.

È indispensabile un monitoraggio presso un’unità di terapia intensiva.

L’emodialisi e la diuresi forzata possono essere efficaci. Meno efficace è invece la dialisi peritoneale. Non vi è sufficiente esperienza per consentire una valutazione dell’efficacia di una perfusione ematica di carbone attivo o di una completa sostituzione e trasfusione del plasma. È quindi raccomandata una terapia medica intensiva con il monitoraggio dei livelli sierici ma senza alcuna procedura specifica di disintossicazione, soprattutto nei bambini.

In un caso si è dimostrata efficace la somministrazione di naloxone per via endovenosa per diminuire l’offuscamento della coscienza.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Gruppo farmacoterapeutico: Antiepilettici, derivati degli acidi grassi

Codice ATC: N03AG01

L’acido valproico è un agente antiepilettico che non ha similitudini strutturali con altri principi attivi anticonvulsivanti. Il più probabile meccanismo d’azione dell’acido valproico è il potenziamento dell’inibizione GABA-mediata attraverso un effetto presinaptico sul metabolismo del GABA e/o un effetto diretto postsinaptico sui canali ionici della membrana neuronale.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

L’acido valproico è molto poco solubile in acqua (1:800), il sale sodico è molto solubile in acqua (1:0,4).

- Assorbimento

Dopo somministrazione orale l’acido valproico ed il suo sale sodico sono assorbiti nel tratto gastrointestinale rapidamente e quasi completamente.

- Livelli sierici, legame con le proteine plasmatiche, distribuzione

Il tempo delle concentrazioni sieriche di picco dipende dalla formulazione galenica:

Acido valproico e valproato di sodio ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato:

In uno studio per dose singola dopo un pasto ad alto contenuto di grassi la concentrazione sierica massima è stata ottenuta circa 5-12 ore dopo l’assunzione di una compressa a rilascio prolungato. Dopo una dose di 300 mg di sodio valproato sono state ottenute concentrazioni sieriche massime di 10-29 mcg/ml.

Acido valproico e valproato di sodio ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato:

In uno studio per dose singola dopo un pasto ad alto contenuto di grassi la concentrazione sierica massima è stata ottenuta circa 4-24 ore dopo l’assunzione di una compressa a rilascio prolungato. Dopo una dose di 500 mg di sodio valproato sono state ottenute concentrazioni sieriche massime di 17-42 mcg/ml.

C’è una correlazione pressoché lineare tra la dose delle compresse a rilascio prolungato e la concentrazione sierica.

L’intervallo terapeutico medio della concentrazione sierica è compreso tra 50 e 100 mcg/ml. Gli effetti indesiderati, compresa l’intossicazione, sono più probabili sopra i 100 mcg/ml.

In genere i livelli allo stato stazionario vengono raggiunti entro 3-5 giorni (5 volte l’emivita).

Nel liquido cerebrospinale le concentrazioni di acido valproico corrispondono alla frazione libera di acido valproico nel plasma.

Il volume di distribuzione dipende dall’età ed è in genere pari a 0,13 - 0,23 l/kg; nei pazienti più giovani è di 0,13 - 0,19 l/kg.

L’acido valproico è legato alle proteine plasmatiche per il 90-95%, prevalentemente all’albumina. Il legame proteico si riduce a dosi più alte. Il legame con le proteine plasmatiche è più basso nei pazienti anziani ed in quelli con disfunzioni epatiche o renali. In uno studio, sono stati osservati valori più elevati di sostanza attiva libera (dall’8,5% ad oltre il 20%) in pazienti con funzionalità renale significativamente ridotta.

La concentrazione totale di acido valproico, costituita dalla frazione libera e da quella legata alle proteine, può rimanere ampiamente immodificata in presenza di ipoproteinemia, ma può anche essere ridotta a causa di un aumentato metabolismo della frazione libera.

- Metabolismo, eliminazione

La biotrasformazione prevede la glucuronidazione e la R (beta), w (omega) e w-1 (omega-1) ossidazione. Approssimativamente il 20% della dose somministrata si recupera come estere dell’acido glucuronico nelle urine dopo escrezione renale. Esistono più di 20 metaboliti e fra questi quelli risultanti dall’omega ossidazione sono ritenuti epatotossici.

Meno del 5% della dose di acido valproico si ritrova nelle urine in forma immodificata.

Il metabolita principale è l’acido 3-cheto-valproico, che è presente nelle urine in una percentuale compresa fra il 3 ed il 60%. Questo metabolita ha effetti anticonvulsivanti nel topo, ma questi effetti non sono stati confermati nell’uomo.

- Clearance ed emivita plasmatica.

In uno studio la clearance plasmatica è stata di 12,7 mL/min in pazienti affetti da epilessia. In volontari sani è pari a 5-10 ml/min ed aumenta con l’assunzione di antiepilettici con attività di induzione enzimatica.

In monoterapia, l’emivita media nel plasma è di 12-16 ore e rimane costante nella terapia a lungo termine.

In associazione con altri farmaci (per esempio il primidone, la fenitoina, il fenobarbitale e la carbamazepina) l’emivita si riduce a 4-9 ore, a seconda dell’induzione enzimatica. Nei neonati e nei bambini fino a 18 mesi di età sono riportate emivite plasmatiche fra 10 e 67 ore. Le emivite più lunghe sono state osservate subito dopo la nascita. Oltre i due mesi di età il valore dell’emivita si avvicina a quello degli adulti.

Nei pazienti con epatopatia, l’emivita è più lunga. In casi di sovradosaggio sono stati riportati valori di emivita fino a 30 ore.

Durante la gravidanza, in particolare nel terzo trimestre, si verifica un aumento del volume di distribuzione e un corrispondente incremento della clearance epatica e renale, con possibile riduzione della concentrazione sierica a dose costante.

Si deve inoltre considerare che il legame con le proteine plasmatiche può modificarsi durante la gravidanza e la frazione libera (terapeuticamente attiva) di acido valproico può aumentare.

- Escrezione nel latte materno

L’acido valproico attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Allo stato stazionario, la concentrazione nel latte materno è circa il 10% di quella sierica.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Durante gli studi di tossicità cronica,ad alte dosi (250 mg/kg nel ratto; 90 mg/kg nel cane) sono stati riscontrati atrofia testicolare, degenerazione del dotto deferente ed insufficiente spermatogenesi, nonché alterazioni dei polmoni e della prostata.

I test di mutagenicità, effettuati sui batteri, sul ratto e sul topo sono risultati negativi.

Sono stati condotti studi a lungo termine nel ratto e nel topo. A dosi molto elevate è stato osservato un aumento dell’incidenza di fibrosarcomi sottocutanei nei ratti maschi. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che l’acido valproico è teratogeno.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa

Ipromellosa 4000 mPa·s

Ipromellosa 15000 mPa·s

Acesulfame potassico

Silice colloidale idrata

Rivestimento della compressa

Sodio laurilsolfato

Dibutile sebacato

Butile metacrilato copolimero basico

Magnesio stearato

Titanio diossido


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Il medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato

Blister formato da un doppio foglio di alluminio rivestito.

20, 30, 50, 60, 90, 100, 200, 500 (10x50, confezione ad uso ospedaliero) compresse a rilascio prolungato.

Acido valproico e Sodio Valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato

Blister formato da un doppio foglio di alluminio rivestito.

20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 500 (10x50, confezione ad uso ospedaliero) compresse a rilascio prolungato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

ratiopharm GmbH - Graf-Arco Strasse, 3 - 89079 Ulm (Germania)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

300 mg compresse a rilascio prolungato 20 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839014/M

300 mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839026/M

300 mg compresse a rilascio prolungato 50 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839038/M

300 mg compresse a rilascio prolungato 60 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839040/M

300 mg compresse a rilascio prolungato 90 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839053/M

300 mg compresse a rilascio prolungato 100 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839065/M

300 mg compresse a rilascio prolungato 200 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839077/M

300 mg compresse a rilascio prolungato 500 (50x10) compresse in blister AL/AL

conf. ospedaliera AIC n. 037839089/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 20 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839091/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 28 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839103/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839115/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 50 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839127/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 56 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839139/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 60 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839141/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 90 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839154/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 100 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839166/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 120 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839178/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 200 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037839180/M

500 mg compresse a rilascio prolungato 500 (50x10) compresse in blister AL/AL

conf. ospedaliera AIC n. 037839192/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione 03/04/2008


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Novembre 2011


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