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Anastrozolo Winthrop 1 Mg Compresse Rivestite Con Film
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina
ANASTROZOLO WINTHROP 1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina
Ogni compressa contiene 1 mg di anastrozolo.
Eccipienti: ogni compressa contiene 93 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film, bianche, rotonde, biconvesse, con inciso “ANA” ed “1” su di un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina
Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in post-menopausa.
L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi a meno che non avessero precedentemente avuto una risposta clinica positiva a tamoxifene.
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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina
Adulti compresi gli anziani:
Una compressa (1 mg) da prendere per via orale una volta al giorno.
Bambini:
L’anastrozolo non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa di insufficienti dati sulla sicurezza e sull'efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Compromissione renale:
Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Compromissione epatica:
Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti con epatopatia lieve.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina
L’anastrozolo è controindicato:
- nelle donne in pre-menopausa;
- in gravidanza e durante l’allattamento;
- nelle pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min);
- nelle pazienti con moderata o grave epatopatia;
- nelle pazienti con ipersensibilità nota all’anastrozolo o a uno qualsiasi degli eccipienti riportati nel paragrafo 6.1.
Le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza ad anastrozolo poiché ne contrasterebbero l’azione farmacologica.
Terapia concomitante con tamoxifene (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina
L’anastrozolo non è raccomandato per l’uso nei bambini poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state verificate in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
L’anastrozolo non deve essere usato nei ragazzi con carenza dell'ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Nello studio clinico principale l'efficacia non è stata dimostrata e la sicurezza non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Poiché l’anastrozolo riduce i livelli di estradiolo, Anastrozolo Winthrop non deve essere utilizzato nelle ragazze con carenza dell'ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti.
La menopausa deve essere accertata biochimicamente in qualsiasi paziente in cui esista qualche dubbio sullo stato ormonale.
Non ci sono dati che supportino la sicurezza d’impiego dell’anastrozolo nelle pazienti con compromissione epatica moderata o grave e nelle pazienti affette da compromissione renale grave (con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min).
Le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte alla valutazione della densità minerale ossea mediante densitometria ossea quale ad esempio la DEXA, all’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari. Il trattamento o la profilassi per l’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente.
Non ci sono dati disponibili sull’uso di anastrozolo con gli analoghi dell’LHRH. Questa combinazione non deve essere utilizzata al di fuori di studi clinici.
Poiché l’anastrozolo abbassa i livelli circolanti di estrogeno può causare una riduzione della densità minerale ossea con un possibile conseguente aumento del rischio di frattura.
L'uso dei bifosfonati può arrestare l'ulteriore perdita della densità minerale ossea causata da anastrozolo nelle donne in post-menopausa e deve essere preso in considerazione.
Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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04.5 Interazioni - Inizio Pagina
Gli studi di interazione clinica con antipirina e cimetidina indicano che è improbabile che la co-somministrazione di anastrozolo con altri farmaci causi interazioni, mediate dal citocromo P450, clinicamente significative.
Un’analisi dei dati di sicurezza emersi dagli studi clinici non ha evidenziato interazioni clinicamente significative nelle pazienti trattate con l’anastrozolo e contemporaneamente con altri farmaci comunemente prescritti. Non vi sono interazioni clinicamente significative con i bifosfonati (vedere paragrafo 5.1).
Le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza con l’anastrozolo poichè ne contrasterebbero l'azione farmacologica.
Il tamoxifene non deve essere somministrato in concomitanza con l’anastrozolo in quanto può diminuirne l’azione farmacologica (vedere paragrafo 4.3).
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina
L’anastrozolo è controindicato nelle donne in gravidanza e durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina
È improbabile che l’anastrozolo influisca sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, poiché con l'uso di anastrozolo sono stati riportati casi di astenia e sonnolenza, deve essere prestata attenzione nel guidare veicoli o nell'usare macchinari se tali sintomi persistono.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina
Se non specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate dal numero di eventi avversi riportati in un ampio studio di fase III condotto in 9.366 donne in post-menopausa affette da carcinoma della mammella operabile trattate per 5 anni (Studio ATAC).
| Classificazione per sistema e organo | Frequenza | Reazioni avverse | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune (≥ 1/100 e <1/10) | Anoressia, principalmente di natura lieve, ipercolesterolemia, principalmente di natura lieve o moderata | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune (≥ 1/10) | Cefalea, principalmente di natura lieve o moderata | |
| Comune (≥ 1/100 e <1/10) | Sonnolenza, principalmente di natura lieve o moderata, sindrome del Tunnel Carpale | ||
| Patologie vascolari | Molto comune (≥ 1/10) | Vampate di calore, principalmente di natura lieve o moderata | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune (≥ 1/10) | Nausea, principalmente di natura lieve o moderata | |
| Comune (≥ 1/100 e <1/10) | Diarrea, principalmente di natura lieve o moderata, vomito, principalmente di natura lieve o moderata | ||
| Patologie epatobiliari | Comune (≥ 1/100 e <1/10) | Aumenti della fosfatasi alcalina, dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi | |
| Non comune (≥ 1/1.000 e ≤ 1/100) | Aumenti delle gamma GT e della bilirubina, epatite | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune (≥ 1/10) | Rash cutaneo, principalmente di natura lieve o moderata | |
| Comune (≥ 1/100 e <1/10) | Assottigliamento dei capelli (alopecia), principalmente di natura lieve o moderata, reazioni allergiche | ||
| Non comune (≥ 1/1.000 e ≤ 1/100) | Orticaria | ||
| Raro (≥ 1/10.000 e ≤ 1/1.000) | Eritema multiforme, reazioni anafilattoidi | ||
| Non nota | Sindrome di Stevens-Johnson**, angioedema** | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune (≥ 1/10) | Dolore/rigidità alle articolazioni, principalmente di natura lieve o moderata | |
| Comune (≥ 1/100 e <1/10) | Dolore alle ossa | ||
| Non comune (≥ 1/1.000 e ≤ 1/100) | Dita a grilletto | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Comune (≥ 1/100 e <1/10) | Secchezza vaginale, principalmente di natura lieve o moderata, sanguinamento vaginale, principalmente di natura lieve o moderata * | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune (≥ 1/10) | Astenia, principalmente di natura lieve o moderata | |
* Il sanguinamento vaginale è stato riportato comunemente soprattutto nelle pazienti con carcinoma della mammella in fase avanzata durante le prime settimane dopo aver cambiato la terapia ormonale in atto con il trattamento con l’anastrozolo. Se il sanguinamento persiste, devono essere prese in considerazione ulteriori valutazioni.
** Non può essere stimata in base ai dati disponibili.
Poiché l’anastrozolo abbassa i livelli circolanti di estrogeno può causare una riduzione della densità minerale ossea esponendo alcune pazienti ad un più alto rischio di fratture (vedere paragrafo 4.4).
La seguente tabella presenta la frequenza degli eventi avversi pre-definiti nello studio ATAC, indipendentemente dalla causalità, riportati nelle pazienti trattate con la terapia sperimentale e fino a 14 giorni dopo la sospensione della terapia.
| Effetti indesiderati | Anastrozolo (n=3.092) | Tamoxifene (n=3.094) |
| Vampate di calore | 1.104 (35,7%) | 1.264 (40,9%) |
| Dolore/rigidità delle articolazioni | 1100 (35,6%) | 911 (29,4%) |
| Disturbi dell’umore | 597 (19,3%) | 554 (17,9%) |
| Affaticamento/astenia | 575 (18,6%) | 544 (17,6%) |
| Nausea e vomito | 393 (12,7%) | 384 (12,4%) |
| Fratture | 315 (10,2%) | 209 (6,8%) |
| Fratture della colonna vertebrale, dell’anca o del polso/di Colles | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) |
| Fratture del polso/di Colles | 67 (2,2%) | 50 (1,6%) |
| Fratture della colonna vertebrale | 43 (1,4%) | 22 (0,7%) |
| Fratture dell’anca | 28 (0,9%) | 26 (0,8%) |
| Cataratta | 182 (5,9%) | 213 (6,9%) |
| Sanguinamento vaginale | 167 (5,4%) | 317 (10,2%) |
| Malattie ischemiche cardiovascolari | 127 (4,1%) | 104 (3,4%) |
| Angina pectoris | 71 (2,3%) | 51 (1,6%) |
| Infarto miocardico | 37 (1,2%) | 34 (1,1%) |
| Coronaropatia | 25 (0,8%) | 23 (0,7%) |
| Ischemia miocardica | 22 (0,7%) | 14 (0,5%) |
| Perdite vaginali | 109 (3,5%) | 408 (13,2%) |
| Qualsiasi evento tromboembolico venoso | 87 (2,8%) | 140 (4,5%) |
| Eventi tromboembolici venosi profondi incluso embolia polmonare | 48 (1,6%) | 74 (2,4%) |
| Eventi ischemici cerebrovascolari | 62 (2,0%) | 88 (2,8%) |
| Carcinoma dell’endometrio | 4 (0,2%) | 13 (0,6%) |
Nei gruppi trattati con anastrozolo e con tamoxifene sono state osservate incidenze di fratture rispettivamente del 22 per 1.000 pazienti-anno e del 15 per 1.000 pazienti-anno, dopo un follow-up mediano di 68 mesi. L’incidenza di fratture osservata con l’anastrozolo è simile all’intervallo di valori riportati nella popolazione in post-menopausa di età confrontabile. Non è stato chiarito se le incidenze di fratture ed osteoporosi osservate nello studio ATAC nelle pazienti in trattamento con l’anastrozolo riflettono un effetto protettivo del tamoxifene, un effetto specifico dell’anastrozolo o entrambi.
L’incidenza dell’osteoporosi è stata del 10,5% nelle pazienti trattate con l’anastrozolo e del 7,3% nelle pazienti trattate con il tamoxifene.
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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina
L’esperienza clinica di sovradosaggio accidentale di anastrozolo è limitata.
Negli studi sull'animale, l’anastrozolo ha dimostrato bassa tossicità acuta.
Gli studi clinici sono stati condotti con varie dosi di anastrozolo, fino a 60 mg in dose singola somministrata nei volontari maschi sani e fino a 10 mg al giorno somministrati nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata; questi dosaggi sono stati ben tollerati.
Non è stata stabilita la dose singola di anastrozolo che provoca sintomi tali da porre il soggetto in pericolo di vita.
Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio ed il trattamento deve essere sintomatico.
Nel trattamento del sovradosaggio deve essere presa in considerazione la possibilità che siano stati assunti diversi farmaci.
Il vomito può essere indotto se il paziente è sveglio.
La dialisi può essere d'aiuto, poiché l’anastrozolo non si lega altamente alle proteine plasmatiche. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali ed un’attenta osservazione del paziente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina
Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici.
Codice ATC: L02BG03.
L’anastrozolo è un inibitore non steroideo, potente ed altamente selettivo dell'aromatasi. Nelle donne in post-menopausa, l'estradiolo viene prodotto principalmente nei tessuti periferici a seguito della conversione, mediante l'enzima aromatasi, dell'androstenedione in estrone. L'estrone viene successivamente convertito in estradiolo. È stato dimostrato che la riduzione dei livelli plasmatici di estradiolo determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella.
Nelle donne in post-menopausa, l’anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all'80%. Tali concentrazioni sono state misurate con un test altamente sensibile.
Anastrozolo non possiede attività progestinica, androgenica o estrogenica.
Dosi giornaliere di anastrozolo fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test standard di stimolazione con ACTH. Pertanto non è necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticosteroidi.
Trattamento primario adiuvante del carcinoma della mammella in fase precoce
In un ampio studio di fase III condotto in 9.366 donne in post-menopausa con carcinoma della mammella operabile trattate per 5 anni, l’anastrozolo si è dimostrato statisticamente superiore rispetto al tamoxifene in termini di sopravvivenza libera da malattia. Il beneficio osservato per la sopravvivenza libera da malattia è stato maggiore per l’anastrozolo rispetto al tamoxifene nella popolazione di pazienti con recettori ormonali positivi, prospetticamente definita.
L’anastrozolo è risultato statisticamente superiore al tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla recidiva. La differenza è stata di dimensione ancora maggiore che per la sopravvivenza libera da malattia sia nella popolazione “intention to treat” (ITT) sia nella popolazione con recettori ormonali positivi. L’anastrozolo è risultato significativamente superiore a tamoxifene in termini di tempo alla recidiva a distanza. L’incidenza del carcinoma alla mammella controlaterale è risultata significativamente ridotta per l’anastrozolo rispetto al tamoxifene. Dopo 5 anni di terapia l’anastrozolo è efficace almeno quanto il tamoxifene in termini di sopravvivenza totale. Tuttavia a causa della bassa frequenza di decessi, è necessario un ulteriore follow-up per definire con maggior precisione la sopravvivenza a lungo termine con anastrozolo rispetto al tamoxifene. Con un follow-up mediano di 68 mesi, le pazienti dello studio ATAC non sono state seguite per un tempo sufficiente dopo i 5 anni di trattamento, per consentire un confronto degli effetti a lungo termine post-trattamento dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene.
| Sintesi degli endpoint dello studio ATAC: analisi al completamento di 5 anni di terapia | ||||
| Endpoint di efficacia | Numero degli eventi (frequenza) | |||
| Popolazione “Intention to treat” | Tumore con recettori ormonali positivi | |||
| Anastrozolo (n=3.125) | Tamoxifene (n=3.116) | Anastrozolo (n=2.618) | Tamoxifene (n=2.598) | |
| Sopravvivenza libera da malattia a | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| Rapporto di rischio | 0,87 | 0,83 | ||
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,78 – 0,97 | 0,73 – 0,94 | ||
| Valore di p | 0,0127 | 0,0049 | ||
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza b | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| Rapporto di rischio | 0,94 | 0,93 | ||
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,83 – 1,06 | 0,80 – 1,07 | ||
| Valore di p | 0,2850 | 0,2838 | ||
| Tempo alla recidiva c | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| Rapporto di rischio | 0,79 | 0,74 | ||
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,70 – 0,90 | 0,64 – 0,87 | ||
| Valore di p | 0,0005 | 0,0002 | ||
| Tempo alla recidiva a distanza d | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| Rapporto di rischio | 0,86 | 0,84 | ||
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,74 – 0,99 | 0,70 – 1,00 | ||
| Valore di p | 0,0427 | 0,0559 | ||
| Carcinoma primario della mammella controlaterale | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| Odds ratio | 0,59 | 0,47 | ||
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,39 – 0,89 | 0,30 – 0,76 | ||
| Valore di p | 0,0131 | 0,0018 | ||
| Sopravvivenza totalee | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| Rapporto di rischio | 0,97 | 0,97 | ||
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,85 – 1,12 | 0,83 – 1,14 | ||
| Valore di p | 0,7142 | 0,7339 | ||
a “Sopravvivenza libera da malattia” include tutti gli eventi di recidiva ed è definita come primo evento di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa).
b “Sopravvivenza libera da malattia a distanza” è definita come primo evento di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa).
c “Tempo alla recidiva” è definito come primo evento di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario.
d “Tempo alla recidiva a distanza” è definito come primo evento di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario.
e Numero (%) di pazienti decedute.
Come per tutte le decisioni sui trattamenti, le donne affette da carcinoma della mammella ed il loro medico devono valutare i relativi rischi e i benefici del trattamento.
Quando l’anastrozolo e il tamoxifene sono stati co-somministrati, l’efficacia e la tollerabilità sono risultate simili a quelle osservate con tamoxifene da solo, indipendentemente dallo stato recettoriale. L’esatto meccanismo di questo effetto non è ancora chiaro. Non si ritiene che sia dovuto a una riduzione del grado di soppressione dell’estradiolo da parte di anastrozolo.
Trattamento adiuvante del carcinoma della mammella in fase precoce nelle pazienti in trattamento adiuvante con tamoxifene
In uno studio di fase III (ABCSG 8) condotto in 2.579 donne in post-menopausa affette da carcinoma della mammella in fase precoce, con recettori ormonali positivi, sottoposte a chirurgia con o senza radioterapia e senza chemioterapia, il passaggio al trattamento con anastrozolo dopo 2 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è risultato statisticamente superiore in termini di sopravvivenza libera da malattia rispetto alle pazienti rimaste in trattamento con tamoxifene, dopo un follow-up mediano di 24 mesi.
Il tempo a qualsiasi recidiva, il tempo alla recidiva locale o a distanza, e il tempo alla ricaduta a distanza hanno confermato un vantaggio statistico per l’anastrozolo, in linea con i risultati per la sopravvivenza libera da malattia. L’incidenza del carcinoma della mammella controlaterale è stata molto bassa nei due gruppi di trattamento, con un vantaggio numerico per l’anastrozolo. La sopravvivenza totale è stata simile nei due gruppi di trattamento.
| Sintesi degli endpoint e dei risultati dello studio ABCSG 8 | ||
| Endpoint di efficacia | Numero degli eventi (frequenza) | |
| Anastrozolo (n=1.297) | Tamoxifene (n=1.282) | |
| Sopravvivenza libera da malattia | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| Rapporto di rischio | 0,67 | |
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,49 – 0,92 | |
| Valore di p | 0,014 | |
| Tempo a qualsiasi recidiva | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| Rapporto di rischio | 0,53 | |
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,35 – 0,79 | |
| Valore di p | 0,002 | |
| Tempo alla recidiva locale o a distanza | 29 (2,2) | 51 (4,0) |
| Rapporto di rischio | 0,55 | |
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,35 – 0,87 | |
| Valore di p | 0,011 | |
| Tempo alla recidiva a distanza | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| Rapporto di rischio | 0,52 | |
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,31 – 0,88 | |
| Valore di p | 0,015 | |
| Nuovo carcinoma della mammella controlaterale | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| Odds ratio | 0,46 | |
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,19 – 1,13 | |
| Valore di p | 0,090 | |
| Sopravvivenza totale | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
| Rapporto di rischio | 0,96 | |
| Intervallo di confidenza al 95% bilaterale | 0,63 – 1,46 | |
| Valore di p | 0,840 | |
Questi risultati sono supportati sia da due ulteriori studi simili (GABG/ARNO 95 e ITA), in uno dei quali i pazienti erano stati trattati con chirurgia e chemioterapia, sia dall’analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95.
Il profilo di sicurezza dell’anastrozolo in questi 3 studi è coerente con il noto profilo stabilito in donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori ormonali positivi.
Studio di anastrozolo con bifosfonato risendronato (SABRE)
Densità minerale ossea (DMO)
Nello studio SABRE di fase III/IV, 234 donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce con recettori ormonali positivi in previsione di trattamento con 1 mg/die di anastrozolo, sono state classificate a gruppi di rischio basso, moderato e alto in accordo con il loro rischio esistente di fragilità alle fratture. Il parametro di efficacia primario era l'analisi della densità di massa ossea sulla spina lombare usando la DEXA. Tutte le pazienti ricevevano un trattamento con vitamina D e calcio. Le pazienti nel gruppo a basso rischio ricevevano anastrozolo da solo (N=42), quelle nel gruppo moderato sono state randomizzate ad anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=77) o anastrozolo più placebo (N=77) e quelle ad alto rischio ricevevano anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=38). L'endpoint primario era la variazione della densità di massa ossea della spina lombare dal basale a 12 mesi.
L'analisi principale a 12 mesi ha mostrato che le pazienti già a rischio di fragilità alle fratture, moderato o alto, non hanno mostrato una riduzione della densità di massa ossea (misurata attraverso la densità minerale ossea alla DEXA) quando trattate con anastrozolo 1 mg/die in combinazione con risedronato 35 mg una volta alla settimana. Inoltre, una riduzione della densità minerale ossea (DMO), non statisticamente significativa, è stata osservata nel gruppo a basso rischio trattato con anastrozolo 1 mg/die da solo. Questi risultati si sono rispecchiati nella variabile secondaria di efficacia della variazione, rispetto al basale, della DMO nell'anca in toto a 12 mesi.
Questo studio mette in evidenza che l'uso dei bifosfonati deve essere preso in considerazione nel trattamento di una possibile riduzione minerale ossea nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce in previsione di un trattamento con anastrozolo.
Lipidi
Nello studio SABRE si è avuto un effetto neutrale sui lipidi plasmatici, nelle pazienti trattate con anastrozolo più risedronato.
Pazienti pediatrici
L’anastrozolo non è indicato per l'uso nei bambini. L'efficacia non è stata stabilita nella popolazione pediatrica studiata (vedere sotto). Il numero dei bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza. Non sono disponibili dati sui potenziali effetti a lungo termine del trattamento con l’anastrozolo nei bambini (vedere anche paragrafo 5.3).
L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all'obbligo del deposito dei risultati degli studi con l’anastrozolo in uno o più sottogruppi di popolazioni pediatriche con bassa statura a causa di una deficienza dell'ormone della crescita (GHD), testotossicosi, ginecomastia e sindrome di McCune-Albright.
Bassa statura dovuta a deficienza dell'ormone della crescita
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico sono stati valutati 52 ragazzi in età puberale (di età compresa tra 11-16 anni) con GHD trattati da 12 a 36 mesi con anastrozolo 1 mg/die o placebo in combinazione con l'ormone della crescita. Solo 14 soggetti in trattamento con anastrozolo hanno completato i 36 mesi.
Dopo 3 anni, l’anastrozolo ha mostrato di rallentare, in modo statisticamente significativo, la maturazione dell'osso nei ragazzi in età puberale in terapia con ormone della crescita. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata con il placebo per i parametri correlati alla crescita dell'altezza stimata nell'adulto, dell'altezza, dell'altezza SDS e della velocità dell'altezza. I dati dell'altezza finale non erano disponibili. Mentre il numero di bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza, vi è stato un aumento del tasso di fratture e una tendenza verso una riduzione della densità minerale ossea nel braccio con anastrozolo confrontato con placebo.
Testotossicosi
Uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico ha valutato 14 pazienti maschi (età 2-9 anni) con pubertà familiare precoce limitata al maschio, anche nota come testotossicosi, trattati in combinazione con anastrozolo e bicalutamide. L'obiettivo primario era quello di verificare l'efficacia e la sicurezza di questa combinazione posologica durante i 12 mesi. Tredici dei 14 pazienti arruolati hanno completato i 12 mesi di trattamento combinato (un paziente è stato perso al follow–up). Non vi è stata differenza significativa nel tasso di crescita dopo 12 mesi di trattamento rispetto al tasso di crescita durante i sei mesi precedenti l'entrata nello studio.
Studi nella ginecomastia
Lo studio 0006 era randomizzato, doppio cieco, multicentrico in 82 ragazzi in età puberale (di età compresa tra 11-18 anni) con ginecomastia di durata superiore a 12 mesi, trattati con anastrozolo 1mg/die o placebo ogni giorno per 6 mesi. Nessuna differenza significativa è stata osservata nel numero di pazienti che avevano avuto una riduzione del volume totale delle mammelle pari o superiore al 50% dopo 6 mesi di trattamento, tra il gruppo trattato con 1 mg di anastrozolo e il gruppo placebo.
Lo studio 0001 era uno studio aperto di farmacocinetica a dosi multiple di anastrozolo 1 mg/die, in 36 ragazzi in età puberale con ginecomastia di durata inferiore a 12 mesi. Gli obiettivi secondari erano la valutazione della proporzione di pazienti con riduzione, dopo sei mesi di trattamento, di almeno il 50%, rispetto al valore basale, del volume calcolato di ginecomastia di entrambe le mammelle combinate, e la tollerabilità e la sicurezza dei pazienti. Un sottogruppo farmacodinamico di 25 ragazzi, in questo studio, è stato selezionato per esplorare i benefici potenziali di anastrozolo. Si è osservata una riduzione del volume totale della mammella del 50% o maggiore, a 6 mesi è stata vista nel 55,6% (con misurazione agli ultrasuoni) e nel 77,8% (con misurazione al calibro) dei ragazzi (solo dati osservazionali, non sono state condotte analisi statistiche su questi risultati).
Studi nella sindrome di McCune–Albrigth
Lo studio 0046 è stato uno studio internazionale, multicentrico, esplorativo, in aperto con anastrozolo in 28 ragazze (di età tra 2 e ≤10 anni) con sindrome di McCune–Albrigth (MAS). L'obiettivo primario era valutare la tollerabilità e l'efficacia di 1 mg/die di anastrozolo in pazienti con MAS. L'efficacia del trattamento in studio era basata sulla proporzione dei pazienti che hanno soddisfatto criteri definiti relativi a sanguinamento vaginale, età ossea e velocità di crescita.
Non è stato osservato alcun cambiamento statisticamente significativo nella frequenza dei giorni di sanguinamento vaginale in corso di trattamento. Non si sono avute modificazioni clinicamente significative nella stadiazione di Tanner, nel volume ovarico medio o nel volume uterino medio. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nell'indice di aumento dell'età ossea in corso di trattamento rispetto al valore basale. La velocità di crescita (in cm/anno) si è ridotta in modo significativo (p<0,05) dal pretrattamento dal mese 0 al mese 12 e dal pre-trattamento ai successivi 6 mesi (dal mese 7 al 12).
Delle pazienti con sanguinamento vaginale basale, il 28% in corso di trattamento ha sperimentato una riduzione ≥ 50% della frequenza dei giorni di sanguinamento; il 40% ha sperimentato un’interruzione oltre un periodo di 6 mesi e il 12% ha sperimentato un'interruzione per un periodo superiore a 12 mesi.
La valutazione globale degli eventi avversi nei bambini con meno di 18 anni non ha evidenziato criticità sulla sicurezza o sulla tollerabilità.
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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina
Nelle donne in post-menopausa la farmacocinetica di anastrozolo è indipendente dall'età.
La farmacocinetica non è stata studiata nei bambini.
Assorbimento
L'assorbimento dell’anastrozolo è rapido e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono generalmente entro due ore dalla somministrazione (a digiuno).
Il cibo diminuisce lievemente la velocità ma non l'entità dell'assorbimento. Si ritiene che tale lieve variazione della velocità di assorbimento non determini un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state durante la somministrazione una volta al giorno di Anastrozolo Winthrop 1 mg compresse. Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo steady-state è ottenuto dopo 7 dosi giornaliere.
Non c'e’ evidenza di tempo o dose dipendenza dei parametri farmacocinetici dell’anastrozolo.
Distribuzione
Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche soltanto per il 40%.
Metabolismo
L’anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa: meno del 10% della dose è escreto in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall'assunzione. Il metabolismo dell’anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente tramite le urine. Il triazolo, il principale metabolita presente nel plasma e nelle urine, non inibisce l'enzima aromatasi.
Eliminazione
L’anastrozolo è eliminato lentamente con un'emivita plasmatica di 40-50 ore.
La clearance apparente dell’anastrozolo dopo una dose orale nei volontari affetti da cirrosi epatica stabile o da compromissione renale è rimasta nell'intervallo osservato nei volontari sani.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina
Tossicità acuta
Negli studi di tossicità acuta nei roditori, la dose letale mediana di anastrozolo è risultata superiore a 100 mg/Kg/die per via orale e superiore a 50 mg/Kg/die per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità orale acuta nel cane la dose letale mediana è risultata superiore a 45 mg/kg/die.
Tossicità cronica
Studi di tossicità a dosi ripetute sono stati effettuati sia nel ratto che nel cane. In tali studi non sono state stabilite per l’anastrozolo le dosi prive di effetto; tuttavia, gli effetti riscontrati a basse dosi (1 mg/kg/die) e a dosi medie (cane 3 mg/kg/die; ratto 5 mg/kg/die), sono stati correlati sia alle proprietà farmacologiche che di induzione enzimatica di anastrozolo e non sono stati associati a significative alterazioni tossiche o degenerative.
Mutagenesi
Gli studi di tossicologia genetica con anastrozolo hanno mostrato che non è né mutageno né clastogeno.
Studi di tossicità sulla riproduzione
In uno studio di fertilità i ratti maschi appena svezzati sono stati trattati per via orale con 50 o 400 mg/l di anastrozolo aggiunto alla loro acqua potabile per 10 settimane. Le concentrazioni plasmatiche medie rilevate erano rispettivamente di 44,4 (± 14,7) ng/ml e 165 (± 90) ng/ml. Gli indici di accoppiamento sono stati colpiti in entrambi i gruppi di dosaggio, mentre una riduzione della fertilità era evidente solo con la dose di 400 mg/l. La riduzione è stata transitoria come l'accoppiamento e tutti i parametri di fertilità erano simili ai valori del gruppo di controllo dopo un periodo di 9 settimane senza trattamento.
La somministrazione orale di 1mg/kg/die di anastrozolo in femmine di ratto ha indotto un'alta incidenza di infertilità e alla dose di 0,02 mg/kg/die un aumento della perdita dei pre-impianti. Questi effetti si sono verificati a dosi clinicamente rilevanti. Non si può escludere un effetto nell'uomo. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del medicinale e sono risultati completamente reversibili dopo un periodo di 5 settimane di sospensione del medicinale.
La somministrazione orale di anastrozolo in femmine di ratto e di coniglio gravide non ha causato effetti teratogeni rispettivamente alle dosi fino a 1 e 0,2 mg/kg/die.
Gli effetti osservati (quali ingrossamento placentare nel ratto ed interruzione della gravidanza nei conigli) sono stati correlati agli effetti farmacologici del medicinale.
La sopravvivenza dei nati da femmine di ratto trattate con anastrozolo a dosi uguali o superiori a 0,02 mg/kg/die (dal 17° giorno di gravidanza al 22° giorno dopo il parto) è risultata compromessa. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto sul parto. Non si è avuto alcun effetto avverso sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prole di prima generazione attribuibile al trattamento materno con anastrozolo.
Cancerogenesi
Uno studio di carcinogenesi di due anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell’incidenza di neoplasie epatiche e di polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi soltanto alla dose elevata (25 mg/kg/die). Queste alterazioni sono comparse ad una dose che corrisponde ad un'esposizione 100 volte superiore a quella che si verifica con le dosi terapeutiche nell'uomo e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
Uno studio di carcinogenesi di due anni nel topo ha evidenziato induzione di tumori ovarici benigni ed un’alterazione dell’incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine ed un maggior numero di decessi dovuti a linfoma). Questi cambiamenti sono considerati essere specie-specifici dell’inibizione dell’aromatasi nel topo e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato, sodio amido glicolato (tipo A), povidone (K31) (E1201), magnesio stearato (E572).
Film di rivestimento
Macrogol 400, ipromellosa (E464), titanio diossido (E171).
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina
36 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina
Scatole di cartone contenenti blister in PVC/PE/PVDC/Alluminio – confezioni da 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 o 300 compresse - e blister per uso ospedaliero (PVC/PE/PVDC/ Alluminio) – confezioni da 28, 50, 84, 98, 300 o 500 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina
Nessuna istruzione particolare.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
Winthrop Pharmaceuticals Italia S.r.l.
Viale Bodio 37/B
20158 Milano
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
10 compresse rivestite con film AIC n. 037953015/M
14 compresse rivestite con film AIC n. 037953027/M
20 compresse rivestite con film AIC n. 037953039/M
28 compresse rivestite con film AIC n. 037953041/M
30 compresse rivestite con film AIC n. 037953054/M
50 compresse rivestite con film AIC n. 037953066/M
56 compresse rivestite con film AIC n. 037953078/M
60 compresse rivestite con film AIC n. 037953080/M
84 compresse rivestite con film AIC n. 037953092/M
90 compresse rivestite con film AIC n. 037953104/M
98 compresse rivestite con film AIC n. 037953116/M
100 compresse rivestite con film AIC n. 037953128/M
300 compresse rivestite con film AIC n. 037953130/M
28 compresse rivestite con film (conf. ospedaliera) AIC n. 037953142/M
50 compresse rivestite con film (conf. ospedaliera) AIC n. 037953155/M
84 compresse rivestite con film (conf. ospedaliera) AIC n. 037953167/M
98 compresse rivestite con film (conf. ospedaliera) AIC n. 037953179/M
300 compresse rivestite con film (conf. ospedaliera) AIC n. 037953181/M
500 compresse rivestite con film (conf. ospedaliera) AIC n. 037953193/M
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina
Gennaio 2011
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina
Settembre 2010
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