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Timbro Approvato Verde

Arimidex 1 Mg Compresse Rivestite Con Film
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

ARIMIDEX 1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene 1 mg di anastrozolo.

Per gli Eccipienti vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse rivestite con film.

La compressa è bianca, rotonda, biconvessa con il logo su un lato ed il dosaggio sull’altro lato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in postmenopausa.

L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi a meno che non avessero precedentemente avuto una risposta clinica positiva a tamoxifene.

Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella con recettori ormonali positivi in donne in postmenopausa.

Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma della mammella con recettori ormonali positivi in donne in postmenopausa, dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Adulti compresi gli anziani

Una compressa da 1 mg per via orale una volta al giorno.

Bambini

Arimidex non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa di insufficienti dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Pazienti con alterata funzionalità renale

Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti con alterata funzionalità renale lieve o moderata.

Pazienti con alterata funzionalità epatica

Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti con epatopatia lieve.

Per gli stadi precoci della malattia la durata raccomandata del trattamento è di 5 anni.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Arimidex è controindicato:

•  nelle donne in premenopausa;

•  in gravidanza e durante l’allattamento;

•  nelle pazienti con grave compromissione renale (con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min);

•  nelle pazienti con epatopatia moderata o severa;

•  nelle pazienti con ipersensibilità nota all’anastrozolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti riportati nel paragrafo 6.1.

Le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza ad Arimidex poichè ne contrasterebbero l’azione farmacologica.

Terapia concomitante con tamoxifene (vedere paragrafo 4.5).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Arimidex non è raccomandato per l’uso nei bambini poichè la sicurezza e l’efficacia in questo gruppo di pazienti non sono state dimostrate (vedere paragrafo 5.1).

Arimidex non deve essere usato nei ragazzi con carenza dell’ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Nello studio clinico principale l’efficacia non è stata dimostrata e la sicurezza non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Poiché anastrozolo riduce i livelli di estradiolo, Arimidex non deve essere utilizzato nelle ragazze con carenza dell’ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti.

La menopausa deve essere accertata biochimicamente in qualsiasi paziente in cui esista qualche dubbio sullo stato ormonale.

Non ci sono dati che supportino la sicurezza d’impiego di Arimidex nelle pazienti con compromissione epatica moderata o severa e nelle pazienti con compromissione renale grave (con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min).

Le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte alla valutazione della densità minerale ossea mediante densitometria ossea quale ad esempio la densitometria digitale a raggi X (DEXA), all’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari. Il trattamento o la profilassi per l’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente.

Non ci sono dati disponibili per l’utilizzo di anastrozolo con gli analoghi dell’LHRH. Questa combinazione non deve essere utilizzata al di fuori di studi clinici.

Poiché Arimidex abbassa i livelli circolanti di estrogeno può causare una riduzione della densità minerale ossea con un possibile conseguente aumento del rischio di fratture.

L’uso dei bifosfonati può arrestare l’ulteriore perdita della densità minerale ossea causata da anastrozolo nelle donne in postmenopausa e può essere preso in considerazione.

Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Gli studi di interazione clinica con antipirina o cimetidina indicano che la co-somministrazione di Arimidex con altri farmaci probabilmente non causa interazioni, mediate dal citocromo P450, clinicamente significative.

Una revisione dei dati di tollerabilità emersi dagli studi clinici non ha evidenziato interazioni clinicamente significative nelle pazienti trattate con Arimidex e contemporaneamente con altri farmaci comunemente prescritti. Non vi sono interazioni clinicamente significative con i bifosfonati (vedere paragrafo 5.1).

Le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza con Arimidex poiché ne contrasterebbero l’azione farmacologica.

Tamoxifene non deve essere somministrato in concomitanza con Arimidex in quanto può diminuirne l’azione farmacologica (vedere paragrafo 4.3).


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Arimidex è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

È improbabile che Arimidex influisca sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, poiché con l’uso di Arimidex sono stati riportati casi di astenia e sonnolenza, deve essere prestata attenzione nel guidare o nell’usare macchine se tali sintomi persistono.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Se non specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate dal numero di eventi avversi riportati in un ampio studio di fase III condotto in 9366 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella operabile trattate per 5 anni (Studio ATAC).

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune (≥1/100,<1/10) Anoressia, principalmente di natura lieve
Ipercolesterolemia, principalmente di natura lieve o moderata
Patologie del sistema nervoso Molto comune (≥1/10) Cefalea, principalmente di natura lieve o moderata
Comune (≥1/100,<1/10) Sonnolenza, principalmente di natura lieve o moderata
Sindrome del tunnel carpale
Patologie vascolari Molto comune (≥1/10) Vampate di calore, principalmente di natura lieve e moderata
Patologie gastrointestinali Molto comune (≥1/10) Nausea, principalmente di natura lieve o moderata
Comune (≥1/100,<1/10) Diarrea, principalmente di natura lieve o moderata
Vomito, principalmente di natura lieve o moderata
Patologie epatobiliari Comune (≥1/100,<1/10) Aumenti della fosfatasi alcalina, dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato amminotransferasi
Non comune (≥1/1000, <1/100) Aumenti di gamma-GT e bilirubina
Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune (≥1/10) Rash cutaneo, principalmente di natura lieve o moderata
Comune (≥1/100,<1/10) Diradamento dei capelli (alopecia), principalmente di natura lieve o moderata
Reazioni allergiche
Non comune (≥1/1000,<1/100) Orticaria
Raro (≥1/10,000,<1/1000) Eritema multiforme,
Reazioni anafilattoidi
Vasculite cutanea (inclusi alcuni casi di porpora anafilattoide di Henoch-Sch�nlein)
Non nota Sindrome di Stevens-Johnson**
Angioedema**
Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo Molto comune (≥1/10) Artralgia/rigidità delle articolazioni
Artrite
Comune (≥1/100,<1/10) Dolore osseo
Non comune (≥1/1000,<1/100) Dito a scatto
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune (≥1/100,<1/10) Secchezza vaginale, principalmente di natura lieve o moderata
Sanguinamento vaginale, principalmente di natura lieve o moderata*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune (≥1/10) Astenia, principalmente di natura lieve o moderata

* Sanguinamento vaginale è stato riportato comunemente soprattutto nelle pazienti con carcinoma della mammella in fase avanzata durante le prime settimane dopo aver cambiato la terapia ormonale in atto con il trattamento con Arimidex. Se il sanguinamento persiste, devono essere prese in considerazione ulteriori valutazioni.

** Non può essere stimato sulla base dei dati disponibili.

Poiché Arimidex abbassa i livelli circolanti di estrogeno può causare una riduzione della densità minerale ossea esponendo alcuni pazienti ad un più alto rischio di fratture (vedere paragrafo 4.4).

La tabella seguente riporta la frequenza degli eventi avversi pre-definiti nello studio ATAC riportati nelle pazienti trattate con la terapia in studio e fino a 14 giorni dopo la sospensione della terapia in studio, indipendentemente dalla causalità.

Effetti avversi Arimidex (N=3092) Tamoxifene (N=3094)
Vampate di calore 1104 (35.7%) 1264 (40.9%)
Dolore/rigidità delle articolazioni 1100 (35.6%) 911 (29.4%)
Disturbi dell’umore 597 (19.3%) 554 (17.9%)
Stanchezza/astenia 575 (18.6%) 544 (17.6%)
Nausea e vomito 393 (12.7%) 384 (12.4%)
Fratture 315 (10.2%) 209 (6.8%)
Fratture della colonna vertebrale, dell’anca o del polso/di Colles 133 (4.3%) 91 (2.9%)
Fratture del polso/di Colles 67 (2.2%) 50 (1.6%)
Fratture della colonna vertebrale 43 (1.4%) 22 (0.7%)
Fratture dell’anca 28 (0.9%) 26 (0.8%)
Cataratta 182 (5.9%) 213 (6.9%)
Sanguinamento vaginale 167 (5.4%) 317 (10.2%)
Malattie ischemiche cardiovascolari 127 (4.1%) 104 (3.4%)
Angina pectoris 71 (2.3%) 51 (1.6%)
Infarto Miocardico 37 (1.2%) 34 (1.1%)
Disordini coronarici 25 (0.8%) 23 (0.7%)
Ischemia miocardica 22 (0.7%) 14 (0.5%)
Perdite vaginali 109 (3.5%) 408 (13.2%)
Qualsiasi evento tromboembolico venoso 87 (2.8%) 140 (4.5%)
Tromboembolie venose profonde inclusa embolia polmonare 48 (1.6%) 74 (2.4%)
Eventi ischemici cerebrovascolari 62 (2.0%) 88 (2.8%)
Carcinoma dell’endometrio 4 (0.2%) 13 (0.6%)

Dopo un follow up mediano di 68 mesi sono stati osservati tassi di fratture rispettivamente di 22 e 15 per 1000 anni-paziente per i gruppi trattati con Arimidex e tamoxifene. Il tasso di fratture osservato per Arimidex è simile al range riportato in popolazioni in postmenopausa della stessa età. Non è stato determinato se i tassi di fratture e di osteoporosi osservati nello studio ATAC, nelle pazienti in trattamento con anastrozolo, riflettono un effetto protettivo di tamoxifene o un effetto specifico di anastrozolo oppure entrambi.

L’incidenza di osteoporosi è stata del 10,5% nelle pazienti trattate con Arimidex e del 7,3% nelle pazienti trattate con tamoxifene.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

L’esperienza clinica di sovradosaggio accidentale di Arimidex è limitata. Negli studi sull’animale, anastrozolo ha dimostrato bassa tossicità acuta. Gli studi clinici sono stati condotti con varie dosi di Arimidex, fino a 60 mg in dose singola nei volontari maschi sani e fino a 10 mg al giorno nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata; questi dosaggi sono stati ben tollerati. Non è stata stabilita la dose singola di Arimidex che provoca sintomi tali da porre il soggetto in pericolo di vita. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio ed il trattamento deve essere sintomatico, tenendo anche in considerazione la possibilità che siano stati assunti diversi farmaci. Se il paziente è sveglio, il vomito può essere indotto. Inoltre, poiché Arimidex non si lega altamente alle proteine plasmatiche, la dialisi può essere d’aiuto. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali ed una attenta osservazione del paziente.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Codice ATC: L02BG03 (inibitori enzimatici).

Arimidex è un inibitore non steroideo, potente ed altamente selettivo, dell’aromatasi. Nelle donne in post-menopausa, l’estradiolo viene prodotto principalmente nei tessuti periferici a seguito della conversione, mediante l’enzima aromatasi, dell’androstenedione in estrone. L’estrone viene poi successivamente convertito in estradiolo. È stato dimostrato che la riduzione dei livelli plasmatici di estradiolo determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella. Nelle donne in post-menopausa, Arimidex alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all’80%. Tali concentrazioni sono state misurate con un test altamente sensibile.

Arimidex non possiede attività progestinica, androgenica o estrogenica.

Dosi giornaliere di Arimidex fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test standard di stimolazione con ACTH. Pertanto non è necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticosteroidi.

Trattamento primario adiuvante degli stadi precoci del carcinoma della mammella

In un ampio studio di fase III condotto in 9366 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella operabile trattate per 5 anni, Arimidex si è dimostrato statisticamente superiore a tamoxifene per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia. Il beneficio osservato per la sopravvivenza libera da malattia è stato maggiore per Arimidex rispetto a tamoxifene nella popolazione di pazienti con recettori ormonali positivi, prospetticamente definita. Arimidex è risultato statisticamente superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla recidiva. La differenza era maggiore di quella osservata per la sopravvivenza libera da malattia sia per la popolazione complessiva sia per la popolazione con i recettori ormonali positivi. Arimidex è risultato statisticamente superiore a tamoxifene in termini di tempo alla recidiva a distanza. L’incidenza di carcinoma della mammella controlaterale è risultata statisticamente ridotta per Arimidex rispetto a tamoxifene. Dopo 5 anni di terapia anastrozolo è almeno efficace quanto tamoxifene in termini di sopravvivenza totale. Tuttavia, a causa dei bassi tassi di decessi, è richiesto un ulteriore follow-up per determinare più precisamente la sopravvivenza a lungo termine di anastrozolo rispetto a tamoxifene. Con un follow-up mediano di 68 mesi le pazienti nello studio ATAC non sono state seguite per un tempo sufficiente dopo i 5 anni di trattamento per permettere un confronto degli effetti a lungo termine del trattamento con Arimidex rispetto a tamoxifene.

Sintesi degli obiettivi dello studio ATAC: analisi al completamento di 5 anni di terapia
Obiettivi di efficacia Numero di eventi (frequenza)
Popolazione globale secondo il principio dell’Intention-to-treat Tumore con recettore ormonale positivo
Arimidex (N=3125) Tamoxifene (N=3116) Arimidex (N=2618) Tamoxifene (N=2598)
Sopravvivenza libera da malattiaa 575 (18.4) 651 (20.9) 424 (16.2) 497 (19.1)
Hazard ratio 0.87 0.83
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.78 - 0.97 0.73 - 0.94
valore di p 0.0127 0.0049
Sopravvivenza libera da malattia a distanzab 500 (16.0) 530 (17.0) 370 (14.1) 394 (15.2)
Hazard ratio 0.94 0.93
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.83 - 1.06 0.80 - 1.07
valore di p 0.2850 0.2838
Tempo alla recidivac 402 (12.9) 498 (16.0) 282 (10.8) 370 (14.2)
Hazard ratio 0.79 0.74
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.70 - 0.90 0.64 - 0.87
valore di p 0.0005 0.0002
Tempo alla recidiva a distanzad 324 (10.4) 375 (12.0) 226 (8.6) 265 (10.2)
Hazard ratio 0.86 0.84
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.74 - 0.99 0.70 - 1.00
valore di p 0.0427 0.0559
Carcinoma primario della mammella controlaterale 35 (1.1) 59 (1.9) 26 (1.0) 54 (2.1)
Odds ratio 0.59 0.47
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.39 - 0.89 0.30 - 0.76
valore di p 0.0131 0.0018
Sopravvivenza totalee 411 (13.2) 420 (13.5) 296 (11.3) 301 (11.6)
Hazard ratio 0.97 0.97
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.85 - 1.12 0.83 - 1.14
valore di p 0.7142 0.7339

a La sopravvivenza libera da malattia include tutti gli eventi di tipo recidiva ed è definita come primo evento di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa).

b La sopravvivenza libera da malattia a distanza è definita come primo evento di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa).

c Il tempo alla recidiva è definito come primo evento di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario.

d Il tempo alla recidiva a distanza è definito come primo evento di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario .

eNumero (%) di pazienti deceduti .

Come per tutte le decisioni sui trattamenti, le donne con carcinoma della mammella e i loro medici devono valutare insieme i relativi benefici e i rischi del trattamento.

Quando Arimidex e tamoxifene sono stati co-somministrati, l’efficacia e la tollerabilità sono risultate simili a quelle osservate con tamoxifene da solo, indipendentemente dallo stato recettoriale. L’esatto meccanismo di questo effetto non è ancora chiaro. Non si ritiene che sia dovuto a una riduzione del grado di soppressione dell’estradiolo da parte di Arimidex.

Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma della mammella nelle pazienti in trattamento adiuvante con tamoxifene

In uno studio di fase III (ABCSG 8) condotto in 2579 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase iniziale, con recettori ormonali positivi, che erano state sottoposte a chirurgia con o senza radioterapia e senza chemioterapia, sostituire Arimidex, dopo due anni di trattamento adiuvante con tamoxifene, è risultato statisticamente superiore rispetto a proseguire tamoxifene, in termini di sopravvivenza libera da malattia, dopo un follow-up mediano di 24 mesi.

Il tempo alla ricaduta, sia locale che a distanza, e il tempo alla ricaduta a distanza hanno confermato un vantaggio statisticamente significativo per Arimidex, in linea con i risultati per la sopravvivenza libera da malattia. L’incidenza di carcinoma della mammella controlaterale è stata molto bassa nei due bracci di trattamento con un vantaggio numerico per Arimidex. La sopravvivenza globale è stata simile nei due gruppi di trattamento.

Sintesi degli obiettivi e dei risultati dello studio ABCSG 8
Obiettivi di efficacia Numero di eventi (frequenza)
Arimidex (N=1297) Tamoxifene (N=1282)
Sopravvivenza libera da malattia 65 (5.0) 93 (7.3)
Hazard ratio 0.67
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.49 - 0.92
Valore di p 0.014
Tempo alla recidiva 36 (2.8) 66 (5.1)
Hazard ratio 0.53
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.35 - 0.79
Valore di p 0.002
Tempo alla recidiva locale o a distanza 29 (2.2) 51 (4.0)
Hazard ratio 0.55
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.35 - 0.87
Valore di p 0.011
Tempo alla recidiva a distanza 22 (1.7) 41(3.2)
Hazard ratio 0.52
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.31 - 0.88
Valore di p 0.015
Carcinoma della mammella controlaterale 7 (0.5) 15 (1.2)
Odds ratio 0.46
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.19 - 1.13
Valore di p 0.090
Sopravvivenza totale 43(3.3) 45 (3.5)
Hazard ratio 0.96
Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0.63 - 1.46
Valore di p 0.840

Questi risultati sono supportati sia da due ulteriori studi simili (GABG/ARNO 95 e ITA), in uno dei quali le pazienti erano state sottoposte a chirurgia e chemioterapia, sia dall’analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95.

Il profilo di sicurezza di Arimidex in questi 3 studi è risultato in linea con il profilo di sicurezza precedentemente riscontrato nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori ormonali positivi.

Studio di anastrozolo con bifosfonato risedronato (SABRE)

Densità minerale ossea (DMO)

Nello studio SABRE di fase III/IV, 234 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce con recettori ormonali positivi in previsione di trattamento con 1 mg/die di Arimidex, sono state stratificate a gruppi di rischio basso, moderato e alto in accordo con il loro rischio esistente di fragilità alle fratture. Il parametro di efficacia primario era l’analisi della densità di massa ossea sul rachide usando il DEXA scanning. Tutte le pazienti ricevevano un trattamento con vitamina D e calcio. Le pazienti nel gruppo a basso rischio ricevevano Arimidex da solo (N=42), quelle nel gruppo moderato sono state randomizzate ad Arimidex più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=77) o Arimidex più placebo (N=77) e quelle ad alto rischio ricevevano Arimidex più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=38). L’endpoint primario era la variazione della densità di massa ossea del rachide dal basale a 12 mesi.

L’analisi principale a 12 mesi ha mostrato che le pazienti già a rischio di fragilità alle fratture, moderato o alto, non hanno mostrato una riduzione della densità di massa ossea (misurata attraverso la densità minerale ossea al DEXA scanning) quando trattate con Arimidex 1 mg/die in combinazione con risedronato 35 mg una volta alla settimana. Inoltre, una riduzione della densità minerale ossea (DMO), non statisticamente significativa, è stata osservata nel gruppo a basso rischio trattato con Arimidex 1 mg/die da solo. Questi risultati si sono rispecchiati nella variabile secondaria di efficacia della variazione, rispetto al basale, della DMO nell’anca in toto a 12 mesi.

Questo studio mette in evidenza che l’uso dei bifosfonati deve essere preso in considerazione nel trattamento di una possibile riduzione minerale ossea nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce in previsione di un trattamento con Arimidex.

Lipidi

Nello studio SABRE si è avuto un effetto neutrale sui lipidi plasmatici, nei pazienti trattati con Arimidex più risedronato.

Pediatria

Arimidex non è indicato per l’uso nei bambini. L’efficacia non è stata stabilita nella popolazione pediatrica studiata (vedere sotto). Il numero dei bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza. Non sono disponibili dati sui potenziali effetti a lungo termine del trattamento con anastrozolo nei bambini (vedere anche paragrafo 5.3).

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all’obbligo del deposito dei risultati degli studi con Arimidex in uno o più sottogruppi di popolazioni pediatriche con bassa statura a causa di una deficienza dell’ormone della crescita (GHD), testotossicosi, ginecomastia e sindrome di McCune-Albright.

Bassa statura dovuta a deficienza dell’ormone della crescita

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico sono stati valutati 52 ragazzi in età puberale (di età compresa tra 11-16 anni) con GHD trattati da 12 a 36 mesi con Arimidex 1 mg/die o placebo in combinazione con l’ormone della crescita. Solo 14 soggetti in trattamento con anastrozolo hanno completato i 36 mesi.

Dopo 3 anni, anastrozolo ha mostrato di rallentare, in modo statisticamente significativo, la maturazione dell’osso nei ragazzi in età puberale in terapia con ormone della crescita. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata con il placebo per i parametri correlati alla crescita dell’altezza stimata nell’adulto, dell’altezza, dell’altezza SDS e della velocità dell’altezza. I dati dell’altezza finale non erano disponibili. Mentre il numero di bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza, vi è stato un aumento del tasso di fratture e una tendenza verso una riduzione della densità minerale ossea nel braccio con anastrozolo confrontato con placebo.

Testotossicosi

Uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico ha valutato 14 pazienti maschi (età 2-9) con pubertà familiare precoce limitata al maschio, anche nota come testotossicosi, trattati in combinazione con Arimidex e bicalutamide. L’obiettivo primario era quello di verificare l’efficacia e la sicurezza di questa combinazione durante i 12 mesi. Tredici dei 14 pazienti arruolati hanno completato i 12 mesi di trattamento combinato (un paziente è stato perso al follow-up). Non vi è stata differenza significativa nel tasso di crescita dopo 12 mesi di trattamento rispetto al tasso di crescita durante i sei mesi precedenti l’entrata nello studio.

Studi nella ginecomastia

Lo studio 0006 era randomizzato, doppio cieco, multicentrico in 82 ragazzi in età puberale (di età compresa 11-18 anni) con ginecomastia di durata superiore a 12 mesi, trattati con Arimidex 1mg/die o placebo ogni giorno per 6 mesi. Nessuna differenza significativa è stata osservata nel numero di pazienti che avevano avuto una riduzione del volume totale delle mammelle pari o superiore al 50% dopo 6 mesi di trattamento, tra il gruppo trattato con 1 mg di anastrozolo e il gruppo placebo.

Lo studio 0001 era uno studio aperto di farmacocinetica a dosi multiple di Arimidex 1 mg/die, in 36 ragazzi in età puberale con ginecomastia di durata inferiore a 12 mesi. Gli obiettivi secondari erano la valutazione della proporzione di pazienti con riduzione, dopo sei mesi di trattamento di almeno il 50%, rispetto al valore basale, del volume calcolato di ginecomastia di entrambe le mammelle combinate la tollerabilità e la sicurezza dei pazienti. Un sottogruppo farmacodinamico di 25 ragazzi, in questo studio, è stato selezionato per esplorare i benefici potenziali di anastrozolo. Si è osservata una riduzione del volume totale della mammella del 50% o maggiore, a 6 mesi è stata vista nel 55,6% e nel 77,8% (misurata rispettivamente con ultrasuoni e calibro) (solo dati osservazionali, non sono state condotte analisi statistiche su questi risultati).

Studi nella sindrome di McCune-Albrigth

Lo studio 0046 era internazionale, multicentrico, esplorativo, in aperto di Arimidex in 28 bambine (di età tra 2 e ≤10 anni) con sindrome di McCune-Albrigth (MAS). L’obiettivo primario era valutare la tollerabilità e l’efficacia di 1 mg/die di anastrozolo in pazienti con MAS. L’efficacia del trattamento in studio era basata sulla proporzione dei pazienti che soddisfavano criteri definiti relativi a sanguinamento vaginale, età ossea e velocità di crescita. Non è stato osservato alcun cambiamento statisticamente significativo nella frequenza dei giorni di sanguinamento vaginale in corso di trattamento. Non si sono avute modificazioni clinicamente significative nella stadiazione di Tanner, nel volume medio ovarico o nel volume medio uterino. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nell’indice di aumento dell’età ossea in corso di trattamento rispetto al valore basale. La velocità di crescita (in cm/anno) si è ridotta in modo significativo (p<0.05) dal pre-trattamento dal mese 0 al mese 12 e dal pre-trattamento ai secondi 6 mesi (dal mese 7 al 12).

Delle pazienti con sanguinamento vaginale basale, il 28% in corso di trattamento ha sperimentato una riduzione ≥50% della frequenza dei giorni di sanguinamento; il 40% ha sperimentato una interruzione oltre un periodo di 6 mesi e il 12% ha sperimentato un’interruzione per un periodo superiore a 12 mesi.

La valutazione globale degli eventi avversi nei bambini con meno di 18 anni non ha evidenziato criticità sulla sicurezza o sulla tollerabilità.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

L’assorbimento di anastrozolo è rapido e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono generalmente entro due ore dalla somministrazione (a digiuno). Anastrozolo è eliminato lentamente con un’emivita plasmatica di 40-50 ore. Il cibo diminuisce lievemente la velocità ma non l’entità dell’assorbimento. Si ritiene che tale lieve variazione della velocità di assorbimento non determini un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state durante la somministrazione una volta al giorno di Arimidex in compresse. Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo steady-state sono ottenute dopo 7 giorni.

Non c’è evidenza di tempo o dose dipendenza dei parametri farmacocinetici di anastrozolo.

Nelle donne in post-menopausa la farmacocinetica di anastrozolo è indipendente dall’età.

Nei ragazzi con ginecomastia puberale, anastrozolo è stato rapidamente assorbito, ampiamente distribuito ed eliminato lentamente con un’emivita di circa 2 giorni. La clearance di anastrozolo è stata più lenta nelle ragazze rispetto ai ragazzi e l’esposizione più alta. Nelle ragazze anastrozolo è stato ampiamente distribuito ed eliminato lentamente, con un’emivita stimata approssimativamente di 0,8 giorni.

Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche soltanto per il 40%.

Anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa: meno del 10% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall’assunzione. Il metabolismo di anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente tramite le urine. Il triazolo, il principale metabolita presente nel plasma, non inibisce l’enzima aromatasi.

La clearance plasmatica dopo una dose orale di anastrozolo nei volontari affetti da cirrosi epatica stabile o da insufficienza renale è rimasta nell’intervallo osservato nei volontari sani.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Tossicità acuta

Negli studi di tossicità acuta nei roditori, la dose letale mediana di anastrozolo è risultata superiore a 100 mg/kg/die per via orale e superiore a 50 mg/kg/die per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità acuta nel cane la dose letale mediana è risultata superiore a 45 mg/kg/die per via orale.

Tossicità cronica

Studi di tossicità a dosi multiple sono stati effettuati sia nel ratto che nel cane. In tali studi non sono state stabilite le dosi prive di effetto; tuttavia, gli effetti riscontrati a basse dosi (1 mg/kg/die) e a dosi medie (cane 3 mg/kg/die; ratto 5 mg/kg/die), sono stati correlati sia alle proprietà farmacologiche che di induzione enzimatica di anastrozolo e non sono stati associati a significative modifiche tossicologiche o degenerative.

Mutagenesi

Gli studi di tossicità genetica con anastrozolo hanno mostrato che il prodotto non è né mutageno né clastogeno.

Studi di tossicità sulla riproduzione

In uno studio sulla fertilità, sono state somministrate attraverso l’acqua da bere a ratti maschi appena svezzati dosi orali di 50 o 400 mg/l di anastrozolo per 10 settimane. Le concentrazioni plasmatiche medie sono risultate essere rispettivamente di 44,4 (± 14,7) ng/ml e 165 (± 90) ng/ml. Gli indici di riproduzione hanno subito effetti sfavorevoli in entrambi i gruppi di dose, mentre una riduzione nella fertilità è stata evidente solo alla dose di 400 mg/l. La riduzione è stata transitoria poiché tutti i parametri riproduttivi e di fertilità sono risultati simili ai valori del gruppo di controllo dopo un periodo di recupero libero da farmaco di 9 settimane.

La somministrazione orale di 1mg/kg/die di anastrozolo in femmine di ratto ha indotto un’alta incidenza di infertilità e alla dose di 0,02 mg/kg/die un aumento della perdita dei pre-impianti. Questi effetti si sono verificati a dosi clinicamente rilevanti. Non si può escludere un effetto nell’uomo. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto e sono completamente regrediti dopo un periodo di 5 settimane di sospensione del prodotto.

La somministrazione orale di anastrozolo in femmine di ratto e di coniglio gravide non ha causato effetti teratogeni rispettivamente alle dosi fino a 1 e 0,2 mg/kg/die.

Gli effetti osservati (quali ingrossamento placentare nel ratto ed interruzione della gravidanza nei conigli) sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto.

La sopravvivenza dei nati da femmine di ratto trattate con anastrozolo a dosi uguali o superiori a 0,02 mg/kg/die (dal 17° giorno di gravidanza al 22° giorno dopo il parto) è risultata compromessa. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto sul parto. Non si è avuto alcun effetto avverso sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prole di prima generazione attribuibile al trattamento materno con anastrozolo.

Carcinogenesi

Uno studio di carcinogenesi di due anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell’incidenza di neoplasie epatiche e di polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi, soltanto alla dose elevata (25 mg/kg/die). Queste alterazioni sono insorte ad una dose che corrisponde ad un’esposizione 100 volte superiore a quella che si verifica con le dosi terapeutiche nell’uomo e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.

Uno studio di carcinogenesi di due anni nel topo ha evidenziato induzione di tumori ovarici benigni ed un’alterazione dell’incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine ed un maggior numero di decessi dovuti a linfoma). Questi cambiamenti sono considerati essere specie-specifici dell’inibizione aromatasica nel topo e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Lattosio monoidrato, povidone, sodio amido glicolato, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 300, titanio diossido.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

5 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare al di sopra di 30° C.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister in PVC/Alluminio. Confezioni da 20, 28, 30, 84, 100, 300 compresse contenute in una scatola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AstraZeneca UK Limited

600 Capability Green, Luton, LU1 3LU, UK


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Confezione da 20 compresse da 1 mg - AIC n. 031809041/M

Confezione da 28 compresse da 1 mg - AIC n. 031809015/M

Confezione da 30 compresse da 1 mg - AIC n. 031809027/M

Confezione da 84 compresse da 1 mg - AIC n. 031809039/M

Confezione da 100 compresse da 1 mg - AIC n. 031809054/M

Confezione da 300 compresse da 1 mg - AIC n. 031809066/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

20 compresse da 1 mg

Data A.I.C. 11.12.97/Data rinnovo: Febbraio 2010.

28 compresse da 1 mg

Data A.I.C. 23.05.96/Data rinnovo: Febbraio 2010.

30 compresse da 1 mg

Data A.I.C. 11.12.97/Data rinnovo: Febbraio 2010.

84 compresse da 1 mg

Data A.I.C. 11.12.97/Data rinnovo: Febbraio 2010.

100 compresse da 1 mg

Data A.I.C. 11.12.97/Data rinnovo: Febbraio 2010.

300 compresse da 1 mg

Data A.I.C. 11.12.97/Data rinnovo: Febbraio 2010.


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Ottobre 2011


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