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Timbro Approvato Verde

Bondronat 2 Mg Concentrato Per Soluzione Per Infusione
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

BONDRONAT 2 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Un flaconcino da 2 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2 mg di acido ibandronico (pari a 2,25 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato).

Eccipienti:

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida e incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Bondronat è indicato per:

- Prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee.

- Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

La terapia con Bondronat deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori.

Per somministrazione endovenosa.

Solo per dose singola. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle.

Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Il dosaggio raccomandato per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3-4 settimane. La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti. Per l’infusione, il contenuto del(dei) flaconcino(i) deve essere aggiunto solamente a 100 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o 100 ml di una soluzione al 5% di glucosio.

Un tempo di infusione inferiore (ad es. 15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con una funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve. Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con insufficienza renale (paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti.

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Prima del trattamento con Bondronat il paziente deve essere adeguatamente reidratato con 9 mg/ml di cloruro di sodio (0,9%). Vanno considerati sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore. In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale. Nella maggior parte dei pazienti con grave ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina* ≥3 mmol/l o ≥12 mg/dl), 4 mg costituiscono una dose adeguata, come singola somministrazione. Nei pazienti con moderata ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina <3 mmol/l o <12 mg/dl), 2 mg costituiscono un dosaggio efficace. La più alta dose usata negli studi clinici è stata di 6 mg, ma questo dosaggio non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia.

*Si noti che le concentrazioni di calcio plasmatiche corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue:

Calcemia [mmol/l] corretta per i valori di albumina = calcemia [mmol/l] - [0,02 × valori di albumina (g/l)] + 0,8
Oppure
Calcemia [mg/dl] corretta per i valori di albumina = calcemia [mg/dl] + 0,8 x [4 - valori di albumina (g/dl)]
Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/l a mg/dl, moltiplicare per 4.

Nella maggior parte dei casi un’aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (reincremento della calcemia corretta per i valori di albumina superiore a 3 mmol/l) è stato di 18-19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg. Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni.

Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia. Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia.

Bondronat concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa. A questo scopo, il contenuto dei flaconcini va aggiunto a 500 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio (o 500 ml di una soluzione al 5% di destrosio) e infuso nell’arco di due ore.

Poichè una involontaria somministrazione endoarteriosa di preparati non espressamente raccomandati per questo scopo o una somministrazione paravenosa possono provocare danni tissutali, bisogna assicurarsi che Bondronat concentrato per soluzione per infusione venga somministrato per via endovenosa.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale

Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni per il dosaggio (vedere paragrafo 5.2):

Clearance della creatinina (ml/min) Dosaggio/tempo di infusione¹ Volume di infusione¹
≥50 CLcr <80 6 mg/15 minuti 100 ml
≥30 CLcr <50 4 mg/1 ora 500 ml
<30 2 mg/1 ora 500 ml

¹ Somministrazione ogni 3-4 settimane

² Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Bondronat non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni a causa di insufficienti dati sulla sicurezza e sull’efficacia.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Fare attenzione nel caso di pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bifosfonati.

Bondronat non deve essere utilizzato nei bambini.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con Bondronat. Nondimeno, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli serici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con Bondronat.

Poichè non sono disponibili dati clinici, non possono essere raccomandati i dosaggi per pazienti con grave insufficienza epatica.

L’iperidratazione va evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Bondronat per la malattia metastatica ossea.

È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti. I pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.

L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.

Si deve considerare una visita odontoiatrica con un'appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).

Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Bondronat non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.

Non si è osservata alcuna interazione quando Bondronat è stato somministrato contemporaneamente a melfalan/prednisolone in pazienti affetti da mieloma multiplo.

Altri studi di interazione in donne in postmenopausa hanno dimostrato l’assenza di ogni potenziale interazione con tamoxifen o terapia ormonale sostitutiva (estrogeni).

Per quanto riguarda l’eliminazione, non sono probabili interazioni farmacologiche di rilevanza clinica. L’acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non soggiace ad alcuna biotrasformazione. La via secretoria non sembra comprendere sistemi di trasporto acidi o basici noti coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti. Il legame alle proteine plasmatiche è basso alle concentrazioni terapeutiche ed è perciò improbabile che l’acido ibandronico possa spiazzare altre sostanze attive.

È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue i principi attivi possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.

Negli studi clinici, Bondronat è stato somministrato contemporaneamente a farmaci antitumorali, diuretici, antibiotici e analgesici comunemente utilizzati, senza che si manifestassero interazioni di significato clinico.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, Bondronat non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. Bondronat non deve essere usato durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla loro frequenza, ponendo come prima la più frequente e utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 10%), comune (≥ 1% e <10%), non comune (≥ 0,1% e <1%), rara (≥ 0,01% e <0,1%) e molto rara (≤ 0,01%).

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Il profilo di sicurezza per Bondronat nell’ipercalcemia indotta da tumori si basa su studi clinici controllati condotti nell’ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa di Bondronat alle dosi raccomandate. Il trattamento è stato generalmente associato ad un aumento della temperatura corporea. Occasionalmente è stata osservata una sindrome simil-influenzale con febbre, brividi e dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi, non è stato richiesto alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi entro qualche ora/giorno.

La tabella 1 elenca le reazioni avverse registrate negli studi (gli eventi sono stati registrati indipendentemente da una determinazione di causalità).

Tabella 1 Numero (percentuale) di pazienti che hanno riportato reazioni avverse negli studi clinici controllati condotti nell’ambito dell’ipercalcemia indotta da tumori, dopo trattamento con Bondronat

Classificazione sistemica organica/Reazione avversa Numero e frequenza (%) (n=352)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Comune Ipocalcemia 10 (2,8)
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Comune Dolore osseo 6 (1,7)
Non comune Mialgia 1 (0,3)
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Molto comune Piressia 39 (11,1)
Non comune Sindrome simil-influenzale 2 (0,6)
Rigidità 1 (0,3)

Nota: sono stati raggruppati i risultati ottenuti sia con la dose di acido ibandronico da 2 mg che con quella da 4 mg. Gli eventi sono stati registrati indipendentemente dalla determinazione o meno della causalità.

Spesso, una diminuzione dell’escrezione renale del calcio viene accompagnata da una riduzione dei livelli serici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici. I livelli serici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia.

Altre reazioni riportate con minore frequenza sono le seguenti:

Alterazioni del sistema immunitario:

Molto raro: ipersensibilità

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto raro: edema angioneurotico

Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino:

Molto raro: broncospasmo

La somministrazione di altri bifosfonati è stata associata a broncocostrizione in pazienti asmatici sensibili all’acido acetilsalicilico.

Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Il profilo di sicurezza per Bondronat endovena in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee si basa su uno studio clinico controllato condotto nell’ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa di Bondronat alla dose raccomandata.

La tabella 2 elenca le reazioni avverse del principale studio di fase III (152 pazienti trattati con Bondronat 6 mg), in particolare gli eventi avversi con una remota, possibile o probabile correlazione al farmaco in studio, verificatisi comunemente e con maggiore frequenza nel gruppo del trattamento attivo rispetto al gruppo trattato con placebo.

Tabella 2 Reazioni avverse verificatesi comunemente e con maggiore frequenza che nel gruppo trattato con placebo nei pazienti affetti da malattia metastatica ossea indotta dal tumore della mammella e trattati con Bondronat 6 mg somministrato per via endovenosa

Reazione avversa Placebo (n=157) No. (%) Bondronat 6 mg (n=152) No. (%)
Infezioni e infestazioni
Infezioni 1 (0,6) 2 (1,3)
Alterazioni del sistema endocrino
Disturbi delle paratiroidi 1 (0,6) 2 (1,3)
Alterazioni del sistema nervoso
Cefalea 4 (2,5) 9 (5,9)
Vertigini 2 (1,3) 4 (2,6)
Disgeusia (alterazioni del gusto) 0 (0,0) 2 (1,3)
Disturbi oculari
Cataratta 1 (0,6) 2 (1,3)
Alterazioni cardiache
Blocco di branca 1 (0,6) 2 (1,3)
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Mla di gola 0 (0,0) 3 (2,0)
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Diarrea 1 (0,6) 8 (5,3)
Dispepsia 5 (3,2) 6 (3,9)
Vomito 2 (1,3) 5 (3,3)
Dolore gastrointestinale 2 (1,3) 4 (2,6)
Disordini dentari 0 (0,0) 3 (2,0)
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Disturbi cutanei 0 (0,0) 2 (1,3)
Ecchimosi 0 (0,0) 2 (1,3)
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Mialgia 3 (3,8) 8 (5,3)
Artralgia 1 (0,6) 2 (1,3)
Disturbi articolari 0 (0,0) 2 (1,3)
Artrosi 0 (0,0) 2 (1,3)
Disordini generali
Astenia 8 (5,1) 10 (6,6)
Sindrome simil-influenzale 2 (1,3) 8 (5,3)
Edemi periferici 2 (1,3) 3 (2,0)
Sete eccessiva 0 (0,0) 2 (1,3)
Indagini diagnostiche
Aumento delle gamma-GT 1 (0,6) 4 (2,6)
Aumento della creatinina 1 (0,6) 3 (2,0)

Altre reazioni avverse che si sono verificate con una frequenza minore sono le seguenti:

Non comuni:

Infezioni e infestazioni: cistite, vaginite, candidiasi orale

Neoplasie benigne e maligne (compresi cisti e polipi): neoplasia benigna della cute

Sangue e sistema linfatico: anemia, discrasia ematica

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: ipofosfatemia

Disturbi psichiatrici: disturbi del sonno, ansia, labilità affettiva

Alterazioni del sistema nervoso: disturbi cerebrovascolari, lesione delle radici nervose, amnesia, emicrania, nevralgia, ipertonia, iperestesie, parestesie periorali, parosmia

Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare: sordità

Alterazioni cardiache: ischemia del miocardio, disturbi cardiovascolari, palpitazioni

Alterazioni del sistema vascolare: ipertensione, linfedema, vene varicose

Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: edema polmonare, stridore

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: gastroenterite, disfagia, gastrite, ulcerazioni del cavo orale, cheilite

Alterazioni del sistema epatobiliare: colelitiasi

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea, alopecia

Alterazioni renali e delle vie urinarie: ritenzione urinaria, cisti renale

Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: dolore pelvico

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: ipotermia

Indagini diagnostiche: aumento delle fosfatasi alcaline plasmatiche, riduzione del peso corporeo

Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche: trauma, dolore al sito di iniezione

L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L'osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Fino ad ora non si è venuti a conoscenza di casi di intossicazione acuta con Bondronat concentrato per soluzione per infusione. Poichè, durante gli studi preclinici, effettuati con dosaggi elevati, sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere controllate la funzionalità renale e quella epatica. L’ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: bifosfonati, codice ATC: M05B A 06

L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulla sostanza ossea. La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali. Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.

In vivo, l'acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori. L’inibizione dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.

A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l'acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.

Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata deposizione di osso. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.

Studi clinici nel trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Studi clinici condotti sull’ipercalcemia da neoplasie hanno dimostrato che l’effetto inibitore dell’acido ibandronico nei confronti dell’osteolisi indotta da tumori e specificatamente nell’ipercalcemia indotta da tumori è caratterizzato da una diminuzione dei livelli sierici e dell’escrezione urinaria del calcio.

Studi clinici nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.

La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con Bondronat 6 mg somministrato per via endovenosa è stata valutata in uno studio di fase III randomizzato e controllato verso placebo della durata di 96 settimane. Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (158 pazienti) o Bondronat 6 mg (154 pazienti). I risultati di questo studio sono riassunti più sotto.

Endpoint principali di efficacia

L’endpoint principale dello studio è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti:

- radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture

- chirurgia ossea per il trattamento di fratture

- fratture vertebrali

- fratture non vertebrali

L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola. I dati ottenuti da questo studio hanno dimostrato un vantaggio significativo per Bondronat 6 mg per via endovenosa rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR aggiustato per il tempo (p=0,004). Anche il numero di SRE è stato significativamente ridotto dal trattamento con Bondronat 6 mg e vi è stata una riduzione del 40% del rischio di un SRE rispetto a placebo (rischio relativo 0,6; p=0,003). I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 3.

Tabella 3 Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

  Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE)
  Placebo n=158 Bondronat 6 mg (n=154) valore di p
AMPR (per paziente-anno) 1,48 1,19 p=0,004
Numero di eventi (per paziente) 3,64 2,65 p=0,025
Rischio relativo SRE - 0,60 p=0,003

Endpoint secondari di efficacia

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per Bondronat 6 mg per via endovenosa nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici. Il deterioramento della qualità della vita è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con Bondronat rispetto al placebo. Un riassunto di questi risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 4.

Tabella 4 Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

  Placebo n=158 Bondronat 6 mg n=154 Valore di p
Dolore osseo* 0,21 -0,28 p<0,001
Utilizzo di analgesici* 0,90 0,51 p=0,083
Qualità della vita* -45,4 -10,3 p=0,004

* Media della variazione dal basale all’ultima valutazione.

I pazienti trattati con Bondronat hanno presentato una marcata riduzione dei markers urinari di riassorbimento osseo (piridinolina e deossipiridinolina) che è risultata statisticamente significativa rispetto a placebo.

La sicurezza di Bondronat infuso nell’arco di tempo di 1 ora o di 15 minuti è stata confrontata in uno studio con 130 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico. Non è stata osservata nessuna differenza negli indicatori della funzionalità renale. Il profilo globale delle reazioni avverse di acido ibandronico dopo un tempo di infusione di 15 minuti è risultato essere in accordo con il profilo di sicurezza conosciuto con tempi di infusione più lunghi e nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato relativamente all’utilizzo di un tempo di infusione di 15 minuti.

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo un’infusione di 2 ore di 2, 4 e 6 mg di acido ibandronico, i parametri farmacocinetici sono risultati proporzionali alla dose.

Distribuzione

Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni tra farmaci dovute a fenomeni di spiazzamento.

Metabolismo

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.

Eliminazione

L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente. Non è stato osservato alcun accumulo sistemico quando l’acido ibandronico è stato somministrato per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 48 settimane a pazienti affetti da malattia metastatica ossea.

La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Sesso

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.

Razza

Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti affetti da insufficienza renale

L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr). In soggetti con insufficienza renale grave (CLcr media stimata = 21,2 ml/min), l’AUC 0-24h media aggiustata per la dose è aumentata del 110 % rispetto ai volontari sani. Nello studio di farmacologia clinica WP18551, dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 6 mg (tempo di infusione di 15 minuti), l’AUC0-24 media è aumentata del 14% e dell’86%, rispettivamente, in soggetti affetti da insufficienza renale lieve (CLcr media stimata=68,1 ml/min) e moderata (CLcr media stimata=41,2 ml/min) in confronto a quella di volontari sani (CLcr media stimata=120 ml/min).La Cmax media non è aumentata nelle pazienti affette da insufficienza renale lieve ed è aumentata del 12% in quelle con insufficienza renale moderata. Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti affetti da insufficienza epatica

Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia dell’insufficienza epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.

Anziani

Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’insufficienza renale).

Bambini e adolescenti

Non vi sono dati sull’utilizzo di Bondronat in pazienti di età inferiore ai 18 anni.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

In studi non-clinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione umana, indicando una scarsa rilevanza per la pratica clinica. Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.

Mutagenicità/Cancerogenicità:

Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.

Tossicità riproduttiva:

Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sodio cloruro

Acido acetico (99%)

Sodio acetato

Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Onde evitare eventuali incompatibilità, Bondronat concentrato per soluzione per infusione deve venire diluito esclusivamente in soluzione isotonica di cloruro di sodio o in soluzione di glucosio al 5%.

Bondronat non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

5 anni

Dopo ricostituzione: 24 ore.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Nessuna speciale precauzione per la conservazione prima della ricostituzione.

Dopo ricostituzione: conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Bondronat viene fornito in confezioni contenenti 1 flaconcino (flaconcino da 2 ml in vetro tipo I).


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locale.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/96/012/004

036570063


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 25 giugno 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 25 giugno 2006


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

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