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Timbro Approvato Verde

Bridion 100 Mg/Ml Soluzione Iniettabile
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

BRIDION 100 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

1 ml contiene sugammadex sodico equivalente a 100 mg di sugammadex

2 ml contiene sugammadex sodico equivalente a 200 mg di sugammadex

5 ml contiene sugammadex sodico equivalente a 500 mg di sugammadex

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni ml contiene 9,7 mg di sodio (vedere paragrafo 4.4).


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro.

Il pH è compreso tra 7 e 8 e l’osmolarità è compresa tra 300 e 500 mOsm/kg.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Antagonismo del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio.

Per la popolazione pediatrica: sugammadex è raccomandato solo per l’antagonismo di routine del blocco indotto da rocuronio in bambini e adolescenti.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

Sugammadex deve essere somministrato solo da un anestesista o sotto la sua supervisione. Si raccomanda l’uso di un’adeguata tecnica di monitoraggio neuromuscolare per controllare il recupero dal blocco neuromuscolare. Come nella normale pratica post–anestesia, dopo il blocco neuromuscolare si raccomanda di monitorare il paziente nell’immediato periodo post–operatorio per escludere eventi indesiderati, tra cui la ricomparsa del blocco neuromuscolare (vedere paragrafo 4.4). Quando, entro 6 ore dalla somminstrazione di sugammadex, vengono somministrati per via parenterale medicinali che possono provocare interazioni da spiazzamento, il paziente deve essere monitorato per i segni di un’eventuale ricomparsa del blocco neuromuscolare (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

La dose di sugammadex raccomandata dipende dal livello di blocco neuromuscolare da antagonizzare.

La dose raccomandata non dipende dal regime anestetico.

Sugammadex può essere utilizzato per antagonizzare diversi livelli di blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio.

Adulti

Antagonismo di routine:

Se il recupero dal blocco indotto da rocuronio o vecuronio ha raggiunto un valore di almeno 1–2 PTC (Conta Post Tetanica), la dose di sugammadex raccomandata è di 4 mg/kg di peso corporeo. Il tempo mediano al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 è di circa 3 minuti (vedere paragrafo 5.1).

È raccomandata una dose di 2 mg/kg di peso corporeo di sugammadex in presenza di un recupero spontaneo giunto sino alla ricomparsa di T2 dopo blocco indotto da rocuronio o vecuronio. Il tempo mediano al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 è di circa 2 minuti (vedere paragrafo 5.1).

L’impiego delle dosi raccomandate per l’antagonismo di routine determina un tempo mediano di recupero del rapporto T4/T1 leggermente più rapido del valore di 0,9 per rocuronio quando confrontato con il blocco neuromuscolare indotto da vecuronio (vedere paragrafo 5.1).

Antagonismo immediato del blocco indotto da rocuronio:

Quando è clinicamente necessario conseguire un antagonismo immediato dopo somministrazione di rocuronio, è raccomandata una dose di 16 mg/kg di peso corporeo di sugammadex. Quando si somministrano 16 mg/kg di peso corporeo di sugammadex 3 minuti dopo una dose in bolo da 1,2 mg/kg di peso corporeo di bromuro di rocuronio è lecito attendersi un tempo mediano al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 di circa 1,5 minuti (vedere paragrafo 5.1).

Non esistono dati per raccomandare l’uso di sugammadex per l’antagonismo immediato dopo blocco indotto da vecuronio.

Risomministrazione di sugammadex:

Nell’evenienza eccezionale di un nuovo blocco neuromuscolare in sede post–operatoria (vedere paragrafo 4.4), dopo una dose iniziale di 2 mg/kg o 4 mg/kg di sugammadex, si raccomanda la somministrazione di un’ulteriore dose di sugammadex da 4 mg/kg.

Dopo una seconda dose di sugammadex, il paziente deve essere monitorato attentamente per accertare il ripristino valido della funzione neuromuscolare.

Risomministrazione di rocuronio o vecuronio dopo sugammadex:

Deve essere osservato un tempo di attesa di 24 ore (vedere paragrafo 4.4).

Ulteriori informazioni su particolari popolazioni di pazienti

Insufficienza renale:

In presenza di un’alterazione della funzione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 e < 80 ml/min), le raccomandazioni posologiche sono le stesse che si applicano negli adulti senza insufficienza renale.

L’uso di sugammadex in pazienti con grave insufficienza renale (inclusi i pazienti che necessitano di dialisi (ClCr < 30 ml/min)) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Studi in pazienti con grave insufficienza renale non hanno fornito sufficienti informazioni sul profilo di sicurezza per supportare l’uso di sugammadex in questi pazienti (vedere anche paragrafo 5.1).

Pazienti anziani:

Dopo la somministrazione di sugammadex e alla ricomparsa di T2 successiva al blocco indotto da rocuronio, il tempo mediano al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 negli adulti (18–64 anni) è stato di 2,2 minuti, nei soggetti in età avanzata (65–74 anni) di 2,6 minuti e nei soggetti molto anziani (≥ 75 anni) di 3,6 minuti. Sebbene nell’anziano i tempi di recupero tendano a essere più lenti, si devono seguire le stesse raccomandazioni posologiche degli adulti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti obesi:

Nei pazienti obesi la dose di sugammadex deve essere basata sul peso corporeo effettivo. Si devono seguire le stesse raccomandazioni posologiche degli adulti.

Funzione epatica compromessa:

In presenza di un’alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata: poiché sugammadex è escreto principalmente per via renale, non sono richiesti adeguamenti della posologia.

Non sono stati condotti studi in pazienti con funzione epatica compromessa e pertanto i pazienti che presentano una grave alterazione della funzione epatica devono essere trattati con grande cautela (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

I dati sulla popolazione pediatrica sono limitati (un solo studio per l’antagonismo del blocco indotto dal rocuronio alla ricomparsa di T2).

Bambini e adolescenti:

Per l’antagonismo di routine del blocco indotto da rocuronio alla ricomparsa di T2 in bambini e adolescenti (2–17 anni) si raccomanda la somministrazione di 2 mg/kg di sugammadex. Altre situazioni di antagonismo di routine non sono state analizzate e non sono dunque raccomandate fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.

L’antagonismo immediato del blocco in bambini e adolescenti non è stata studiata e non è dunque raccomandata fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.

Bridion 100 mg/ml può essere diluito a 10 mg/ml per aumentare l’accuratezza della dose nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 6.6).

Neonati a termine e lattanti:

L’esperienza sull’uso di sugammadex nei bambini piccoli (da 30 giorni a 2 anni di età) è limitata e nei neonati a termine (con meno di 30 giorni di vita) l’uso del farmaco non è stato studiato. L’uso di sugammadex nei neonati a termine e nei bambini piccoli non è dunque raccomandato fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.

Modo di somministrazione

Sugammadex deve essere somministrato per via endovenosa mediante singola iniezione in bolo. L’iniezione in bolo deve essere somministrata rapidamente, nell’arco di 10 secondi, direttamente in una vena o in una linea endovenosa esistente (vedere paragrafo 6.6). Negli studi clinici sugammadex è stato somministrato soltanto mediante singola iniezione in bolo.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Monitoraggio della funzione respiratoria durante il recupero:

Dopo l’antagonismo del blocco neuromuscolare i pazienti devono essere sottoposti a supporto respiratorio fino al ripristino di un’adeguata respirazione spontanea. Anche se l’antagonismo del blocco neuromuscolare è completo, altri medicinali utilizzati nel periodo peri– e post–operatorio potrebbero ridurre la funzione respiratoria e potrebbe pertanto continuare a essere necessario il supporto respiratorio.

Nell’evenienza in cui il blocco neuromuscolare si ripresentasse dopo l’estubazione si deve fornire una ventilazione adeguata.

Ricomparsa del blocco neuromuscolare:

Negli studi clinici sono stati riferiti casi di ricomparsa del blocco neuromuscolare verificatisi soprattutto con la somministrazione di dosi subottimali (negli studi per la determinazione della dose). Per evitare la ricomparsa del blocco neuromuscolare si devono utilizzare le dosi raccomandate per l’antagonismo di routine e immediato (vedere paragrafo 4.2).

Effetto sulla emostasi:

In uno studio in volontari dosi di 4 mg/kg e 16 mg/kg di sugammadex hanno dato luogo a prolungamenti della media massima del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rispettivamente del 17 e 22 % e del tempo di protrombina (PT) [INR] rispettivamente dell’11 e del 22%. Questi limitati prolungamenti medi di aPTT e PT (INR) sono stati di breve durata (≤ 30 minuti). Sulla base dei data–base clinici (n=1.738) non vi era alcun effetto clinicamente rilevante di sugammadex somministrato da solo o in combinazione con anticoagulanti sull’incidenza di complicazioni emorragiche peri– o post–operatorie.

In studi in vitro è stata notata un’interazione farmacodinamica (prolungamento di aPTT e PT) con gli antagonisti della vitamina K, eparina non frazionata, eparinoidi a basso peso molecolare, rivaroxaban e dabigatran. Nei pazienti sottoposti a profilassi anti–coagulazione post–operatoria di routine, questa interazione farmacodinamica non è clinicamente rilevante. Deve essere usata cautela nel considerare l’impiego di sugammadex in pazienti che ricevono una terapia anti–coagulante per una condizione pre–esistente o co–morbosa.

Un aumento del rischio di sanguinamento non può essere escluso in pazienti:

• con carenze ereditarie di fattori della coagulazione vitamina K dipendenti;

• con pre–esistenti coagulopatie;

• sui derivati cumarinici e con un INR superiore a 3,5;

• che utilizzano anticoagulanti e assumono una dose di 16 mg/kg di sugammadex.

Se c’è una necessità medica di somministrare sugammadex a questi pazienti, l’anestesista deve decidere se i benefici superano i possibili rischi di complicanza emorragiche, tenendo in considerazione la storia di episodi emorragici dei pazienti e del tipo di intervento chirurgico programmato. Se sugammadex è somministrato in questi pazienti è raccomandato il controllo dell’emostasi e dei parametri di coagulazione.

Tempi di attesa per la risomministrazione di miorilassanti dopo antagonismo con sugammadex:

Se è necessario somministrare nuovamente rocuronio o vecuronio è raccomandato un tempo di attesa di 24 ore.

Se è necessario istituire un blocco neuromuscolare prima che sia trascorso il tempo di attesa raccomandato, si deve utilizzare un agente di blocco neuromuscolare non steroideo.

Insufficienza renale:

L’uso di sugammadex non è raccomandato in pazienti con grave insufficienza renale, compresi quei pazienti che richiedono dialisi (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni dovute all’effetto protratto di rocuronio o vecuronio:

Quando si utilizzano, nel periodo post–operatorio, medicinali che potenziano il blocco neuromuscolare si deve prestare particolare attenzione alla possibile ricomparsa del blocco neuromuscolare. Consultare il foglio illustrativo di rocuronio o vecuronio per conoscere l’elenco dei medicinali specifici che potenziano il blocco neuromuscolare. Qualora si osservasse una ricomparsa del blocco neuromuscolare, il paziente potrebbe richiedere una ventilazione meccanica e la risomministrazione di sugammadex (vedere paragrafo 4.2).

Potenziali interazioni:

• Interazioni da sequestro:

La somministrazione di sugammadex può causare una riduzione dell’efficacia di alcuni medicinali dovuta alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche (libere) (vedere paragrafo 4.5, contraccettivi ormonali).

In queste circostanze il medico deve prendere in considerazione l’opportunità di somministrare nuovamente il medicinale, di somministrare un medicinale equivalente dal punto di vista terapeutico (preferibilmente di una classe chimica diversa) e/o di intervenire in modo non farmacologico, a seconda di cosa sia più opportuno.

• Interazioni da spiazzamento:

La somministrazione di alcuni medicinali dopo sugammadex potrebbe, in linea teorica, spiazzare il rocuronio o il vecuronio dal sugammadex. Ciò potrebbe determinare una ricomparsa del blocco neuromuscolare. In questa evenienza il paziente deve essere ventilato. In caso di infusione la somministrazione del medicinale che ha provocato lo spiazzamento deve essere interrotta. In condizioni in cui possono prevedersi potenziali interazioni da spiazzamento, se si somministra per via parenterale un altro medicinale nelle 6 ore successive alla somministrazione di sugammadex, i pazienti devono essere monitorati attentamente per escludere segni di ricomparsa del blocco neuromuscolare (per un periodo massimo di 15 minuti circa). Interazioni da spiazzamento sono al momento previste soltanto per poche sostanze medicinali (toremifene e acido fusidico, vedere paragrafo 4.5).

Anestesia leggera:

Negli studi clinici, all’antagonismo intenzionale del blocco neuromuscolare nel corso di anestesia, si sono occasionalmente osservati segni di un’anestesia leggera (movimenti, tosse, smorfie e suzione del tubo endotracheale).

Se il blocco neuromuscolare è annullato, mentre permane l’anestesia, si devono somministrare ulteriori dosi di anestetico e/o oppiaceo, secondo indicazione clinica.

Alterazione della funzione epatica:

Non essendo sugammadex metabolizzato né escreto per via epatica, non sono stati condotti studi in pazienti con funzione epatica compromessa. I pazienti con grave alterazione della funzione epatica devono essere trattati con grande cautela.

Utilizzo in unità di terapia intensiva:

Sugammadex non è stato studiato in pazienti che hanno ricevuto rocuronio o vecuronio in una unità di terapia intensiva.

Utilizzo per l’antagonismo del blocco indotto da miorilassanti diversi da rocuronio e vecuronio:

Sugammadex non deve essere utilizzato per antagonizzare il blocco indotto da agenti di blocco neuromuscolare non steroidei, quali succinilcolina o composti benzilisochinolinici.

Sugammadex non deve essere utilizzato per annullare il blocco neuromuscolare indotto da agenti di blocco neuromuscolare steroidei diversi da rocuronio e vecuronio, poiché, in queste circostanze non sono disponibili dati sull’efficacia e sulla sicurezza. Sono disponibili dati limitati sull’antagonismo del blocco indotto dal pancuronio, ma si consiglia di non utilizzare sugammadex in questa circostanza.

Recupero ritardato:

Le condizioni che determinano un prolungato tempo di circolo, quali malattie cardiovascolari, età avanzata (per il tempo al recupero nell’anziano vedere paragrafo 4.2) o stato edematoso, si possono associare a tempi di recupero più lunghi.

Reazioni di ipersensibilità al farmaco:

I medici devono essere preparati all’eventualità di reazioni di ipersensibilità al farmaco (incluse reazioni anafilattiche) e adottare le necessarie precauzioni (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti che devono seguire una dieta povera di sodio:

Ciascun ml di soluzione contiene 9,7 mg di sodio. I prodotti contenenti una quantità di sodio pari a 23 mg sono ritenuti essenzialmente "privi di sodio". Se si deve somministrare una quantità di soluzione superiore ai 2,4 ml, occorre considerare questo dato per i pazienti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Le informazioni riportate in questo paragrafo si basano sull’affinità di legame tra sugammadex e altri medicinali, su studi non clinici, studi clinici e su simulazioni effettuate utilizzando un modello che ha preso in considerazione l’effetto farmacodinamico degli agenti di blocco neuromuscolare e l’interazione farmacocinetica tra agenti di blocco neuromuscolare e sugammadex. Sulla base di questi dati, non sono attese interazioni farmacodinamiche clinicamente significative con altri medicinali, ad eccezione delle seguenti:

Per il toremifene e l’acido fusidico non è stato possibile escludere interazioni di spiazzamento (non sono attese interazioni da sequestro di rilievo clinico).

Per i contraccettivi ormonali non è stato possibile escludere un’interazione da sequestro di rilievo clinico (non sono attese interazioni da spiazzamento).

Interazioni che potrebbero compromettere l’efficacia di sugammadex (vedere anche paragrafo 4.4):

Toremifene:

Per quanto concerne il toremifene, che ha una costante di affinità relativamente alta e concentrazioni plasmatiche relativamente alte, può verificarsi un qualche spiazzamento di vecuronio o rocuronio dal sugammadex. Il ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 potrebbe dunque risultare ritardato nei pazienti che hanno ricevuto toremifene lo stesso giorno dell’intervento.

Somministrazione per via endovenosa di acido fusidico:

L’impiego di acido fusidico nella fase pre–operatoria può determinare un qualche ritardo nel ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1. Nella fase post–operatoria non è attesa la ricomparsa di blocco neuromuscolare, poichè la velocità di infusione di acido fusidico ha una durata di tempo di parecchie ore e i livelli nel sangue sono cumulativi oltre i 2–3 giorni. Per la risomministrazione di sugammadex vedere il paragrafo 4.2.

Interazioni che potrebbero compromettere l’efficacia di altri medicinali (vedere anche paragrafo 4.4):

Contraccettivi ormonali:

È stato stimato che l’interazione tra 4 mg/kg di sugammadex e un progestinico determina una riduzione dell’esposizione al progestinico (34% dell’AUC) analoga alla riduzione che si osserva assumendo la dose giornaliera di un contraccettivo orale con un ritardo di 12 ore, un’evenienza che può determinare una riduzione dell’efficacia. Per quanto riguarda gli estrogeni, si presume che l’effetto sia meno marcato. Pertanto la somministrazione di una dose in bolo di sugammadex è ritenuta equivalente a una dose giornaliera non assunta di contraccettivi orali steroidei (combinati o a base di solo progestinico). Se sugammadex viene somministrato nello stesso giorno in cui viene assunto un contraccettivo orale, si deve fare riferimento alle indicazioni riportate nel foglio illustrativo del contraccettivo orale in merito alle dosi non assunte. Nel caso di contraccettivi ormonali non orali, la paziente deve utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo per i 7 giorni successivi e fare riferimento alle indicazioni riportate nel foglio illustrativo del medicinale.

Interferenze con le analisi di laboratorio:

In generale sugammadex non interferisce con i risultati delle analisi di laboratorio; possibili eccezioni sono rappresentate dalla dose del progesterone nel siero. Interferenza con questo test è stata osservata a concentrazioni plasmatiche di sugammadex di 100 mg/ml (picco plasmatico a seguito di 8 mg/kg in bolo).

In uno studio in volontari dosi di 4 mg/kg e 16 mg/kg di sugammadex hanno dato luogo a prolungamenti della media massima di aPTT rispettivamente del 17 e 22 % e di PT (INR) rispettivamente dell’11 e del 22%. Questi limitati prolungamenti medi di aPTT e PT (INR) sono stati di breve durata (≤ 30 minuti).

In studi in vitro è stata notata un’interazione farmacodinamica (prolungamento di aPTT e PT) con gli antagonisti della vitamina K, eparina non frazionata, eparinoidi a basso peso molecolare, rivaroxaban e dabigatran (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi formali di interazione. Per la popolazione pediatrica si devono tenere in considerazione le interazioni sopra menzionate per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Per sugammadex non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.

Gli studi sull’animale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

E’ necessario essere prudenti nel somministrare il medicinale a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se sugammadex venga escreto nel latte materno. Gli studi condotti sull’animale hanno mostrato escrezione di sugammadex nel latte materno. L’assorbimento orale delle ciclodestrine in generale è basso e non si prevedono effetti sul lattante dopo somministrazione di una singola dose ad una donna che allatta al seno.

Sugammadex può essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Gli effetti di sugammadex sulla fertilità nell’uomo non sono stati sperimentati. Studi sugli animali per valutare la fertilità non hanno rilevato effetti dannosi.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

La sicurezza di sugammadex è stata valutata sulla base di un database integrato di dati sulla sicurezza raccolti su circa 1.700 pazienti e 120 volontari. Le reazioni avverse più comuni (Comune [da ≥ 1/100 a < 1/10]) in pazienti chirurgici sono state le complicazioni dell’anestesia.

I seguenti effetti indesiderati associati con l’uso sugammadex sono stati riportati in pazienti chirurgici negli studi clinici:

Apparato Incidenza Effetto indesiderato
Disturbi del sistema immunitario Non comune (≥ 1/1,000, < 1/100) Reazioni di ipersensibilità al farmaco (vedere paragrafo 4.4)
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune (≥ 1/100, < 1/10) Complicazione da anestesia (vedere paragrafo 4.4)
Non comune (≥ 1/1,000, < 1/100) Stato di coscienza non voluto durante l’anestesia

Reazioni da ipersensibilità al farmaco:

Si sono verificate reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, in alcuni pazienti e volontari (per informazioni sui volontari, vedere sotto Informazioni sui volontari sani). Negli studi clinici di pazienti chirurgici queste reazioni sono state riportate come non comuni e nei rapporti successivi alla commercializzazione la frequenza non è nota.

Queste reazioni variavano dalle reazioni cutanee isolate alle reazioni sistemiche gravi (quali anafilassi, shock anafilattico) e si sono verificate in pazienti che non hanno avuto precedenti esposizioni a sugammadex.

I sintomi associati a queste reazioni possono includere: vampate, orticaria, rash eritematoso, (grave) ipotensione, tachicardia e gonfiore della lingua e della faringe. Le reazioni di ipersensibilità gravi possono essere fatali.

Complicanze dell’anestesia:

Tra le complicanze dell’anestesia che indicano un ripristino della funzione neuromuscolare vi sono il movimento di un arto o del corpo, oppure tosse durante la procedura anestetica o chirurgica, smorfie o suzione del tubo endotracheale. Vedere paragrafo 4.4."anestesia leggera".

Stato di coscienza:

In soggetti trattati con sugammadex sono stati riferiti alcuni casi di stato di coscienza. La correlazione con sugammadex non è però certa.

Ricomparsa del blocco neuromuscolare:

Nel database di studi accorpati di fase I–III che hanno previsto un gruppo placebo, l’incidenza della ricomparsa del blocco neuromuscolare, determinato mediante monitoraggio neuromuscolare, è stata del 2% con sugammadex e dello 0% nel gruppo placebo. Virtualmente, tutti i casi segnalati sono emersi da studi per la determinazione della dose, nei quali è stata somministrata una dose subottimale (inferiore a 2 mg/kg) (vedere paragrafo 4.4).

Informazioni sui volontari sani:

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, sono state osservate con sugammadex. In uno studio su volontari sani consapevoli (placebo, N=150; 4 mg/kg, N=148; e 16 mg/kg, N=150), le reazioni di ipersensibilità sono state riportate comunemente con sugammadex 16 mg/kg (n=7; 4,7%), non comunemente con sugammadex 4 mg/kg (n=1; 0,7%), e nessuna con placebo (n=0; 0%).

In questo studio, sono anche state osservate tendenze dose dipendenti per disgeusia, nausea e vampate.

Ulteriori informazioni su particolari popolazioni di pazienti

Pazienti con storia di complicanze polmonari:

In uno studio clinico condotto su pazienti con storia di complicanze polmonari, tra gli eventi avversi di possibile correlazione con il farmaco è stato riferito in due pazienti broncospasmo per il quale non è stato possibile escludere completamente una relazione causale. Come con tutti i pazienti con storia di complicanze polmonari, il medico deve essere consapevole del possibile verificarsi di broncospasmo.

Popolazione pediatrica

Un database limitato indica che il profilo di sicurezza di sugammadex (fino a 4 mg/kg di peso corporeo) in pazienti pediatrici è analogo a quello negli adulti.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Negli studi clinici è stato riferito 1 caso di sovradosaggio accidentale con una dose di 40 mg/kg di peso corporeo, che non ha però avuto effetti indesiderati significativi. In uno studio di tollerabilità condotto nell’uomo, sugammadex è stato somministrato in dosi fino a 96 mg/kg di peso corporeo. Non sono stati riferiti eventi avversi correlati alla dose, né eventi avversi gravi.

Sugammadex può essere rimosso utilizzando emodialisi con un filtro ad alto flusso, ma non con un filtro a basso flusso. Sulla base degli studi clinici, le concentrazioni di sugammadex nel plasma sono ridotte fino al 70% dopo una sessione di dialisi di durata da 3 a 6 ore.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: tutti gli altri prodotti terapeutici, codice ATC: V03AB35

Meccanismo d’azione:

Sugammadex, una ciclodestrina gamma–modificata, è un agente legante in modo selettivo i miorilassanti. Genera un complesso con gli agenti di blocco neuromuscolare rocuronio o vecuronio nel plasma e riduce di conseguenza la quantità di agente di blocco neuromuscolare in grado di legarsi ai recettori nicotinici presenti sulla giunzione neuromuscolare. Ciò determina un antagonismo del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio.

Effetti farmacodinamici:

Sugammadex è stato somministrato nell’intervallo di dose di 0,5–16 mg/kg di peso corporeo nell’ambito di studi dose–risposta sul blocco indotto da rocuronio (0,6 – 0,9 – 1,0 e 1,2 mg/kg di peso corporeo di bromuro di rocuronio con e senza dosi di mantenimento) e sul blocco indotto da vecuronio (0,1 mg/kg di peso corporeo di bromuro di vecuronio con o senza dosi di mantenimento) in diversi momenti del blocco e in blocchi di diverse intensità. In questi studi è emersa una chiara relazione dose–risposta.

Efficacia e sicurezza cliniche:

Sugammadex può essere somministrato in diversi momenti dopo la somministrazione di bromuro di rocuronio o vecuronio:

Antagonismo di routine – blocco neuromuscolare profondo:

In uno studio pivotal, i pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a ricevere rocuronio o vecuronio. Dopo l’ultima dose di rocuronio o vecuronio, a una PTC di 1–2, sono stati somministrati 4 mg/kg di peso corporeo di sugammadex o 70 mcg/kg di peso corporeo di neostigmina in ordine casuale. Il tempo dall’inizio della somministrazione di sugammadex o neostigmina al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 è stato il seguente:

Tempo (minuti) tra la somministrazione di sugammadex o neostigmina in corso di blocco neuromuscolare profondo (PTC: 1–2) indotto da rocuronio o vecuronio e il ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1

Agente di blocco neuromuscolare Regime di trattamento
Sugammadex (4 mg/kg di peso corporeo) Neostigmina (70 mcg/kg di peso corporeo)
Rocuronio    
N 37 37
Mediana (minuti) 2,7 49,0
Range 1,2–16,1 13,3–145,7
Vecuronio    
N 47 36
Mediana (minuti) 3,3 49,9
Range 1,4–68,4 46,0–312,7

Antagonismo di routine– blocco neuromuscolare moderato:

In un altro studio pivotal, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere rocuronio o vecuronio. Dopo l’ultima dose di rocuronio o vecuronio, alla ricomparsa di T2, sono stati somministrati in ordine casuale 2,0 mg/kg di peso corporeo di sugammadex o 50 mcg/kg di peso corporeo di neostigmina. Il tempo dall’inizio della somministrazione di sugammadex o neostigmina al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 è stato il seguente:

Tempo (minuti) dalla somministrazione di sugammadex o neostigmina alla ricomparsa di T2 dopo somministrazione di rocuronio o vecuronio fino al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1

Agente di blocco neuromuscolare Regime di trattamento
Sugammadex (2 mg/kg di peso corporeo) Neostigmina (50 mcg/kg di peso corporeo)
Rocuronio    
N 48 48
Mediana (minuti) 1,4 17,6
Range 0,9–5,4 3,7–106,9
Vecuronio    
N 48 45
Mediana (minuti) 2,1 18,9
Range 1,2–64,2 2,9–76,2

L’antagonismo con sugammadex del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio è stata confrontata con l’antagonismo con neostigmina del blocco neuromuscolare indotto da cis–atracurio. Alla ricomparsa di T2 è stata somministrata una dose di sugammadex da 2 mg/kg di peso corporeo o una dose di neostigmina da 50 mcg/kg di peso corporeo. L’antagonismo con sugammadex del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio è stata più rapida rispetto all’antagonismo con neostigmina del blocco neuromuscolare indotto dal cis–atracurio:

Tempo (minuti) dalla somministrazione di sugammadex o neostigmina alla ricomparsa di T2 in seguito alla somministrazione di rocuronio o cis–atracurio fino al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1.

Agente di blocco neuromuscolare Regime di trattamento
Rocuronio e sugammadex (2 mg/kg di peso corporeo) Cisatracuro e neostigmina (50 mcg/kg di peso corporeo)
N 34 39
Mediana (minuti) 1,9 7,2
Range 0,7–6,4 4,2–28,2

Antagonismo immediato:

Il tempo di recupero dal blocco neuromuscolare indotto da succinilcolina (1 mg/kg di peso corporeo) è stato confrontato con il tempo di recupero indotto da sugammadex dal blocco neuromuscolare indotto da rocuronio (1,2 mg/kg di peso corporeo).

Tempo (minuti) dalla somministrazione di rocuronio e sugammadex o succinilcolina fino al ripristino del 10% di T1

Agente di blocco neuromuscolare Regime di trattamento
Rocuronio e sugammadex (16 mg/kg di peso corporeo) Succinilcolina (1 mg/kg di peso corporeo)
N 55 55
Mediana (minuti) 4,2 7,1
Range 3,5–7,7 3,7–10,5

In un’analisi di dati aggregati sono emersi i seguenti tempi di recupero associati alla somministrazione di 16 mg/kg di peso corporeo di sugammadex dopo 1,2 mg/kg di peso corporeo di bromuro di rocuronio:

Tempo (minuti) dalla somministrazione di sugammadex 3 minuti dopo il rocuronio al ripristino di un valore del rapporto T4/T1 pari a 0,9 – 0,8 o 0,7.

  T4/T1 a 0,9 T4/T1 a 0,8 T4/T1 a 0,7
N 65 65 65
Mediana (minuti) 1,5 1,3 1,1
Range 0,5–14,3 0,5–6,2 0,5–3,3

Insufficienza renale:

Due studi clinici in aperto hanno confrontato l’efficacia e la sicurezza di sugammadex in pazienti chirurgici con e senza grave insufficienza renale. In uno studio, sugammadex è stato somministrato dopo il blocco indotto da rocuronio a 1–2 PTC (4 mg/Kg; N=68); nell’altro studio, sugammadex è stato somministrato alla ricomparsa di T2 (2 mg/kg; N=30). Il recupero dal blocco è stato modestamente più lungo per i pazienti con grave insufficienza renale rispetto ai pazienti senza insufficienza renale. In questi studi, nessun blocco neuromuscolare residuo o ricomparsa del blocco neuromuscolare è stato riportato per i pazienti con grave insufficienza renale.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

I parametri farmacocinetici del sugammadex sono stati calcolati dalla somma totale delle concentrazioni di sugammadex legato e non legato sotto forma di complesso. Si assume che parametri farmacocinetici quali la clearance ed il volume di distribuzione siano gli stessi per il sugammadex legato e non legato sotto forma di complesso, in pazienti anestetizzati.

Distribuzione:

Il volume osservato allo stato stazionario della distribuzione di sugammadex è di circa 11–14 litri in pazienti adulti con funzione renale normale (basato su analisi farmacocinetica convenzionale, non–compartimentale). Come dimostrato in vitro utilizzando plasma umano maschile e sangue intero, né sugammadex né il complesso sugammadex–rocuronio si legano alle proteine plasmatiche o agli eritrociti. Sugammadex presenta una cinetica lineare nell’intervallo di dose 1–16 mg/kg di peso corporeo, se somministrato in bolo endovenoso.

Metabolismo:

Negli studi preclinici e clinici non sono stati rilevati metaboliti del sugammadex e l’unica via di eliminazione del prodotto inalterato osservata è stata quella renale.

Eliminazione:

In pazienti adulti anestetizzati con funzione renale normale, l’emivita effettiva di sugammadex è di circa 2,5 ore e la clearance plasmatica stimata è di circa 75 ml/min (basate su analisi farmacocinetica compartimentale, usando tre compartimenti). Uno studio sull’equilibrio di massa ha dimostrato che più del 90% della dose è escreto nell’arco di 24 ore. Il 96% della dose è risultato escreto nelle urine, e il 95% di tale frazione era rappresentato da sugammadex in forma inalterata. L’escrezione mediante le feci o l’aria espirata è risultata inferiore allo 0,02% della dose. La somministrazione di sugammadex a volontari sani ha determinato una maggiore eliminazione renale del rocuronio legato.

Popolazioni di pazienti speciali:

Insufficienza renale ed età:

In due studi di farmacocinetica che confrontavano pazienti con grave insufficienza renale con pazienti con funzione renale normale, i livelli di sugammadex nel plasma sono stati simili almeno durante i primi 20 minuti successivi alla somministrazione della dose, e successivamente i livelli sono diminuiti più velocemente nel gruppo di controllo. L’esposizione totale al sugammadex è stata prolungata, arrivando a livelli di esposizione di circa 15 volte più alti nei pazienti con grave insufficienza renale. In alcuni pazienti con insufficienza renale grave, i livelli di sugammadex sono stati rilevabili in maniera minima nel plasma un mese dopo la somministrazione della dose.

Di seguito sono presentati i parametri farmacocinetici previsti di sugammadex per gruppo di età e funzione renale basati su modelli compartimentali (usando tre compartimenti):

Caratteristiche dei pazienti selezionate Parametri di PK previsti
Caratteristiche demografiche Funzione renale (clearance della creatinina in ml/min) Clearance in ml/min (CV) Volume di distribuzione allo stato stazionario in litri (CV) Emivita effettiva in ore (CV)
Adulto 40 anni 75 kg Normale   100 75 (27%) 19 (30%) 2,5 (26%)
Compromessa Lieve 50 34 (27%) 41 (55%) 5,5 (26%)
  Moderata 30 16 (27%) 89 (69%) 11,2 (26%)
  grave 10 3 (27%) 679 (80%) 66,8 (26%)
           
Anziano 75 anni 75 kg Normale   80 70 (27%) 24 (38%) 2,7 (26%)
Compromessa Lieve 50 40 (27%) 41 (55%) 4,7 (26%)
  Moderata 30 19 (27%) 89 (69%) 9,5 (26%)
  grave 10 3 (27%) 679 (80%) 56,7 (26%)
           
Adolescente 15 anni 56 kg Normale   95 62 (27%) 14 (26%) 3,0 (26%)
Compromessa Lieve 48 27 (27%) 26 (50%) 6,7 (26%)
  Moderata 29 13 (27%) 55 (66%) 13,8 (26%)
  grave 10 2 (27%) 400 (79%) 83,2 (26%)
           
Bambino 7 anni 23 kg Normale   51 29 (27%) 8 (34%) 6,4 (26%)
Compromessa Lieve 26 11 (27%) 17 (59%) 17,2 (26%)
  Moderata 15 5 (27%) 39 (71%) 39,1 (26%)
  grave 5 1 (27%) 301 (80%) 262 (26%)
           

Sono presentati i valori medi e il coefficiente di variazione (CV in %).

Sesso:

Non sono state osservate differenze nei due sessi.

Razza:

In uno studio condotto su soggetti giapponesi e caucasici sani non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici. I limitati dati a disposizione non indicano differenze nei parametri farmacocinetici dei soggetti di pelle nera o degli afroamericani.

Peso corporeo:

L’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti adulti e anziani non ha messo in evidenza alcuna relazione clinicamente rilevante di clearance e volume di distribuzione con il peso corporeo.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati non–clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, potenziale genotossico e tossicità riproduttiva, tollerabilità locale o compatibilità con il sangue.

Sugammadex viene eliminato rapidamente dalla maggior parte degli organi; tuttavia, nel tessuto osseo e nei denti del ratto è stata osservata una qualche ritenzione del composto. L’idrossiapatite, che rappresenta la matrice inorganica di questi tessuti, è con ogni probabilità il componente coinvolto nel legame reversibile. Gli studi preclinici condotti in ratti giovani e maturi hanno dimostrato che tale accumulo non compromette il colore dei denti, né la qualità, la struttura, il ricambio e lo sviluppo ossei. In ratti giovani è stata osservata una colorazione biancastra degli incisivi e un disturbo nella formazione dello smalto dopo dosi ripetute, ma a livelli di esposizione superiori di 48–480 volte l’esposizione clinica a 4 mg/kg di peso corporeo.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Acido cloridrico 3,7% e o idrossido di sodio (per correggere il pH).

Acqua per preparazioni iniettabili.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

È stata riferita incompatibilità fisica con verapamil, ondansetron e ranitidina.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni

Dopo la prima apertura e diluizione, stabilità chimica e fisica in uso sono state dimostrate per 48 ore a una temperatura di 2–25°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se il prodotto non viene usato immediatamente, tempi e condizioni di conservazione prima dell’impiego sono responsabilità dell’utilizzatore; normalmente non dovrebbero essere superiori alle 24 ore a 2 a 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non congelare. Tenere il flaconcino nell’astuccio per proteggerlo dalla luce.

Per le indicazioni sulla conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flaconcino di vetro di tipo I monouso con tappo di gomma clorobutilica grigia e capsula di chiusura a ghiera in alluminio e sigillo a strappo.

Il tappo di gomma del flaconcino non contiene lattice.

Confezioni: 10 flaconcini da 2 ml o 10 flaconcini da 5 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nel caso in cui Bridion venga somministrato nella stessa linea di infusione di altri medicinali, è importante che la linea di infusione venga adeguatamente lavata (per esempio con cloruro di sodio 9 mg/ml (soluzione allo 0,9%)) fra la somministrazione di Bridion e quella di farmaci di cui sia già stata dimostrata l’incompatibilità con Bridion o per i quali la compatibilità con Bridion non sia stata stabilita.

Sugammadex può essere iniettato nella cannula di una fleboclisi in infusione con le seguenti soluzioni endovenose: cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), glucosio 50 mg/ml (5%), cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45%) e glucosio 25 mg/ml (2,5%), soluzione di Ringer lattato, soluzione di Ringer, glucosio 50 mg/ml (5%) in cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Uso nella popolazione pediatrica

Per i pazienti pediatrici, Bridion può essere diluito con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) fino a una concentrazione di 10 mg/ml (vedere paragrafo 6.3).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Paesi Bassi


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/08/466/001

038801015

EU/1/08/466/002

038801027


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 25 Luglio 2008


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

23 Luglio 2012


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