Coumadin 5 mg compresse

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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INDICE DELLA SCHEDA

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Ultimo aggiornamento pagina: 10/07/2016

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - Indice

COUMADIN 5 mg compresse


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Indice

Principio attivo: warfarin sodico 5 mg Eccipiente con effetti noti: lattosio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Indice

Compresse


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche - Indice

Profilassi e terapia dell’embolia polmonare, della trombosi venosa profonda, della tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione atriale cronica, a protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a infarto miocardico acuto. Profilassi del reinfarto.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Indice

Posologia Dose iniziale

La dose di COUMADIN deve essere individualizzata secondo la risposta del paziente al farmaco, come indicato dal monitoraggio giornaliero del tempo di protrombina (PT) ed espresso secondo il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). Una dose di carico elevata può aumentare il rischio di emorragia e di altre complicazioni, non offre una protezione più rapida contro la formazione dei trombi e non viene quindi raccomandata. COUMADIN è un farmaco con uno stretto indice terapeutico. Si raccomandano dosi iniziali basse nei pazienti anziani, debilitati o che possono avere un INR maggiore di quello previsto in risposta a COUMADIN. Si raccomanda di iniziare la terapia con COUMADIN usando dosi da 2,5 a 5 mg al giorno con aggiustamenti del dosaggio basati sulle determinazioni dell’INR.

Dose di mantenimento

La maggior parte dei pazienti viene mantenuta a dosaggi da 2,5 a 10 mg al giorno con risultati soddisfacenti. La dose individuale e gli intervalli di somministrazione devono essere determinati in base ai valori di INR del paziente.

La durata della terapia è individuale; in genere, la terapia anticoagulante deve essere continuata finché è superato il rischio di trombosi ed embolia.

A scopo informativo di seguito sono riportati i range terapeutici dell’INR raccomandati per ogni indicazione (vedere anche Nuova Guìda alla Terapìa con Antìcoagulantì Oralì della Federazìone Centrì Sorveglìanza Antìcoagulantì 1997).

Indicazioni Range terapeutici Durata

(INR)

Trattamento e prevenzione secondaria dell’embolia polmonare:

In assenza di rischio tromboembolico persistente 2-3 3-6 mesi

In presenza di condizioni trombofiliche o di episodi 2-3 da stabilire caso per caso recidivanti

Trattamento e prevenzione secondaria della trombosi venosa profonda:

In assenza di rischio tromboembolico persistente 2-3 3-6 mesi

In presenza di condizioni trombofiliche o di episodi 2-3 da stabilire caso per caso recidivanti

Prevenzione della trombosi venosa profonda 1,5-2,5 7-10 giorni Per pazienti ad alto rischio, ad esempio in

chirurgia ortopedica, come seconda scelta

in alternativa all’eparina a basso peso molecolare

Tromboembolia arteriosa 3-4,5* indefinita Fibrillazione atriale cronica

di recente insorgenza da sottoporre a cardioversione 2-3 almeno 2 sett. prima

almeno 3 sett. dopo

la cardioversione

Protesi valvolari:

meccaniche 3-4,5* indefinita

biologiche 2-3 3 mesi

Trombosi murale intracardiaca 2-3 fino a scomparsa della trombosi

Infarto miocardico

Prevenzione del rischio tromboembolico 2-3 3 mesi

Prevenzione del reinfarto 3-4,5* almeno 3 anni

Essendo a disposizione dati limitati, nei pazienti con valvole cardiache biologiche, si raccomanda la terapia con warfarin (INR 2-3) per 12 settimane a partire dall’inserimento della valvola. Una terapia a più lungo termine deve essere presa in considerazione per i pazienti con fattori di rischio aggiuntivi, quali fibrillazione atriale o pregressa tromboembolia .

* Salvo diversa indicazione medica, nella maggior parte dei pazienti, sembra che un INR maggiore di

4.0 non dia benefici terapeutici ulteriori e che sia associato ad un rischio di sanguinamento più elevato. In caso di INR maggiore di 5 il paziente deve immediatamente sospendere l’assunzione di warfarin e consultare un medico.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio sebbene possa essere opportuno effettuare controlli più frequenti al fine di mantenere la dose di warfarin all'interno dell'intervallo terapeutico.

Compromissione epatica

La disfunzione epatica può potenziare la risposta al warfarin per effetto della diminuzione del suo metabolismo e a causa della compromissione della sintesi dei fattori di coagulazione. E’ pertanto necessaria una riduzione del dosaggio.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili informazioni sufficienti provenienti da studi clinici controllati sull’uso nei bambini.

La sicurezza e l’efficacia di COUMADIN nei bambini ed adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Pazienti anziani

Sono raccomandate dosi iniziali basse nei pazienti anziani e/o pazienti debilitati.

COUMADIN con eparina

Dato che intercorre un intervallo di circa 12-18 ore fra la somministrazione della dose iniziale ed il prolungamento terapeutico del tempo di protrombina e un ritardo di 36-72 ore per il raggiungimento dell’effetto anticoagulante globale, in situazioni di emergenza (es. embolia polmonare), somministrare inizialmente eparina sodica insieme a COUMADIN. La terapia concomitante con eparina non frazionata influenza i risultati del test di determinazione dell’INR per cui è consigliato eseguire il test almeno sei ore dopo la sospensione di eparina.


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04.3 Controindicazioni - Indice

COUMADIN è controindicato nelle seguenti circostanze:

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Gravidanza

Nelle donne in età fertile che non adottano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6 “Gravìdanza e allattamento”)

Tendenze emorragiche e discrasie ematiche

Intervento chirurgico recente o previsto associato ad elevato rischio di sanguinamento

Tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto del: tratto gastrointestinale, genito-urinario e respiratorio; emorragia del sistema nervoso centrale; aneurisma cerebrale, aneurisma dissecante dell’aorta; pericardite, effusione pericardica; endocarditi batteriche

Minaccia d’aborto, eclampsia e preeclampsia

Pazienti non supervisionati con associato un elevato rischio di non aderenza al trattamento

Puntura spinale ed altre procedure diagnostiche o terapeutiche con rischio di sanguinamento incontrollabile

Anestesia lombare o regionale maggiore

Ipertensione maligna

Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum): preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con warfarin a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia terapeutica di warfarin (vedere paragrafo 4.5 “Interazìonì con altrì medìcìnalì e altre forme dì ìnterazìone”).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Indice

gia

COUMADIN può causare sanguinamento maggiore o fatale. Il sanguinamento si verifica con maggiore probabilità nel primo mese. Fattori di rischio per il sanguinamento includono elevata intensità di anticoagulazione (INR > 4,0), età maggiore o uguale a 65 anni, storia di elevata variabilità dei valori di INR, storia di sanguinamento gastrointestinale, ipertensione, malattia cerebrovascolare, anemia, tumore maligno, trauma, danno renale, alcuni fattori genetici e prolungata terapia con il warfarin.

Nella maggior parte dei pazienti, sembra che un INR maggiore di 4,0 non dia ulteriori benefici terapeutici e che sia associato ad un rischio di sanguinamento più elevato.

Determinazioni periodiche dell'INR devono essere condotte in tutti i pazienti in corso di terapia. I pazienti a maggior rischio di sanguinamento possono trarre beneficio da controlli più frequenti dell'INR, da attenti aggiustamenti della dose per ottenere l'INR desiderato, e da una minore durata della terapia, appropriata alla condizione clinica. Tuttavia, il mantenimento dell'INR nell'intervallo terapeutico non elimina il rischio di sanguinamento.

Farmaci, modifiche della dieta e altri fattori possono influenzare i livelli di INR raggiunti con la terapia con COUMADIN. L'INR deve essere monitorato con maggior frequenza in caso di inizio o interruzione della terapia con altri farmaci, compresi quelli a base di erbe o in caso di modifica dei dosaggi con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5 “Interazìonì con altrì medìcìnalì ed altre forme dì ìnterazìone”.

I pazìentì devono essere ìstruìtì cìrca le mìsure per la mìnìmìzzazìone del rìschìo dì sanguìnamento e dì rìportare ì segnì e ì sìntomì del sanguìnamento.

Un forte ìnnalzamento (>50 secondì) del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) con un PT/INR nell’intervallo desiderato è stato identificato come un indice di aumentato rischio di emorragia postoperatoria.

Necrosi dei tessuti

La necrosi e/o la cancrena della cute e di altri tessuti è un rischio non comune ma grave (<0,1%). La necrosi può essere associata con trombosi locale e generalmente compare entro alcuni giorni dall'inizio della terapia con COUMADIN. In casi severi di necrosi, sono stati riportati casi di sbrigliamento o amputazione del tessuto coinvolto, dell'arto, del seno, o del pene.

E' richiesta un'attenta valutazione clinica per determinare se la necrosi è causata da una malattia latente. Sebbene siano stati tentati diversi trattamenti, nessuna terapia per la necrosi è stata considerata uniformemente efficace. Il trattamento con COUMADIN deve essere interrotto in caso di necrosi.

Qualora sia necessario continuare la terapia anticoagulante, devono essere considerati farmaci alternativi.

Calcifilassi

Calcifilassi, nota anche come arteriolopatia calcifica uremica, è stata riportata in pazienti predisposti, per lo più pazienti in dialisi con insufficienza renale terminale, ma anche in pazienti con fattori di rischio noti quali iperfosfatemia, ipercalcemia, bassi livelli di albumina sierica o in pazienti che ricevevano antagonisti della vitamina K, compreso il warfarin. Quando la calcifilassi viene diagnosticata in questi pazienti, interrompere il trattamento con COUMADIN, iniziare i trattamenti di supporto specifici per la calcifilassi e valutare se sia necessario continuare una terapia anticoagulante alternativa.

Ateroemboli sistemici e i microemboli colesterinici

La terapia anticoagulante con COUMADIN può aumentare il rilascio di placche ateromatose emboliche. Gli ateroemboli sistemici e i microemboli colesterinici si possono manifestare con una serie di segni e sintomi in funzione del sito di embolizzazione. Gli organi viscerali più comunemente coinvolti sono i reni, seguiti da pancreas, milza e fegato. Alcuni casi hanno portato fino a necrosi o morte. Una sindrome distintiva dei microemboli è la sindrome del dito blu (piede). Il trattamento con COUMADIN deve essere interrotto qualora vengano osservati tali fenomeni. Qualora sia necessario continuare la terapia anticoagulante, devono essere considerati farmaci alternativi.

Trombocitopenia eparino-indotta

COUMADIN non deve essere usato come terapia iniziale nei pazienti con trombocitopenia eparino- indotta (HIT) e con trombocitopenia eparino-indotta con sindrome trombotica (HITTS). Si sono verificati casi di ischemia agli arti, necrosi e cancrena in pazienti con HIT e HITTS, quando il trattamento con eparina è stato interrotto e la terapia con warfarin iniziata o continuata. In alcuni pazienti le conseguenze hanno portato ad amputazione delle parti coinvolte e/o a morte. Il trattamento con COUMADIN può essere considerato in seguito alla normalizzazione della conta piastrinica.

Altri fattori che possono influenzare la risposta alla terapia con COUMADIN

Compromissione epatica da moderata a severa

Malattie infettive o disturbi nella flora intestinale (ad esempio sprue, terapia antibiotica)

Utilizzo di cateteri fissi

Deficit nella risposta anticoagulante mediata dalla proteina C: COUMADIN riduce la sintesi degli anticoagulanti naturali, proteina C e proteina S. Deficienze ereditarie o acquisite di proteina C o del suo cofattore, proteina S, sono state associate a necrosi di tessuto in seguito a somministrazione di warfarin. Una terapia anticoagulante concomitante con eparina per 5-7 giorni, durante l’inizio della terapia con COUMADIN, può minimizzare l’incidenza di necrosi di tessuto in questi pazienti. La terapia con warfarin deve essere sospesa quando c’è un sospetto che possa essere causa di sviluppo di necrosi e si deve prendere in considerazione una terapia anticoagulante con eparina.

Chirurgia dell'occhio: nell'intervento per cataratta, l'impiego di COUMADIN è stato associato con un incremento significativo delle complicanze minori dovute all'ago o al blocco della anestesia locale, ma non è stato associato con complicanze emorragiche operatorie potenzialmente pericolose per la vista. Poiché la sospensione o la riduzione della terapia con COUMADIN può portare a complicanze tromboemboliche gravi, la decisione di discontinuare

il COUMADIN prima di una chirurgia dell'occhio meno invasiva e complessa, quale la chirurgia delle lenti, si deve basare sui rischi della terapia anticoagulante pesata verso i benefici.

Policitemia vera

Vasculite

Diabete mellito

Scarso stato nutrizionale

Carenza di vitamina K

Aumento di assunzione di vitamina K

Resistenza ereditaria al warfarin

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia possono mostrare un PT/INR maggiore del previsto, quindi sono necessari più frequenti controlli di laboratorio e dosi di COUMADIN ridotte.

Trattamento in corso di operazioni odontoiatriche e chirurgiche

Alcune procedure dentali o chirurgiche possono necessitare dell'interruzione o della modifica della dose della terapia con COUMADIN. Si devono considerare i rischi e i benefici in caso di interruzione della terapia con COUMADIN, anche per brevi periodi. L'INR deve essere determinato immediatamente prima di ogni procedura dentistica o chirurgica. Nei pazienti che sono sottoposti a procedure minimamente invasive che devono essere anticoagulati prima, durante o immediatamente dopo tali procedure, un aggiustamento della dose del COUMADIN al fine di mantenere l'INR al livello più basso dell'intervallo terapeutico può consentire con sicurezza il mantenimento dell'anticoagulazione.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sulla popolazione pediatrica e non sono note la dose ottimale, la sicurezza e l'efficacia in tale popolazione.

Uso negli anziani

Pazienti di età maggiore o uguale a 60 anni sembrano mostrare una risposta di INR all'effetto anticoagulante del warfarin maggiore di quanto atteso. Si deve prestare attenzione in caso di somministrazione di warfarin a pazienti anziani in ogni situazione o condizione fisica dove persiste un rischio aggiunto di emorragia. Per i pazienti anziani sono raccomandate basse dosi iniziali di warfarin.

Farmacogenetica

La variabilità genetica in particolare in relazione ai geni che codificano per le proteine CYP2C9 e VKORC1 può influenzare significativamente la dose di warfarin necessaria ad ottenere l’effetto clinico desiderato. Se è nota un'associazione con questi polimorfismi è necessario adottare la massima cautela.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti:

Questo medicinale contiene lattosio pertanto i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.


04.5 Interazioni - Indice

Numerosi fattori, da soli o in combinazione, incluse variazioni dei farmaci, delle preparazioni a base di erbe e della dieta, possono influenzare la risposta del paziente agli anticoagulanti, compreso il warfarin.

I medicinali possono interagire con COUMADIN attraverso meccanismi farmacodinamici o farmacocinetici. I meccanismi farmacodinamici alla base delle interazioni farmacologiche con COUMADIN sono sinergismo (ridotta emostasi, sintesi ridotta dei fattori della coagulazione), antagonismo competitivo (vitamina K), alterazioni del controllo fisiologico del metabolismo della vitamina K (resistenza ereditaria). I meccanismi farmacocinetici alla base delle interazioni farmacologiche con COUMADIN sono prevalentemente dovuti a induzione enzimatica, inibizione enzimatica e legame ridotto alle proteine plasmatiche. E’ importante notare che alcuni farmaci possono interagire con COUMADIN con più di un meccanismo.

Le determinazioni del PT/INR dovrebbero essere effettuate con maggiore frequenza nel caso di inizio o di sospensione di terapia con altri farmaci, comprese le preparazioni a base di erbe, o in caso di modifiche del dosaggio di altri farmaci, inclusi i farmaci utilizzati per un breve periodo (come ad esempio, antibiotici, antifungini, corticosteroidi).

Al fine di ottenere ulteriori informazioni sulle interazioni con COUMADIN o sulle reazioni avverse relative al sanguinamento, consultare le informazioni sul prodotto di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza.

Interazioni con il CYP450

Gli isoenzimi del CYP450 coinvolti nel metabolismo del warfarin includono il CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. L'enantiomero S del warfarin, più potente, viene metabolizzato dal CYP2C9, mentre l'enantiomero R viene metabolizzato dal CYP1A2 e 3A4.

Gli inibitori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 hanno il potenziale di aumentare l'effetto (incremento dell'INR) del warfarin, aumentando l'esposizione al warfarin.

Gli induttori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 hanno il potenziale di diminuire l'effetto (diminuzione dell'INR) del warfarin, diminuendo l'esposizione al warfarin.

Farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento

Sono presentati di seguito farmaci appartenenti a classi specifiche note per aumentare il rischio di sanguinamento.

Poiché il rischio di sanguinamento viene aumentato quando tali medicinali sono somministrati in concomitanza con il warfarin, i pazienti che ricevono uno qualsiasi di questi medicinali con il COUMADIN devono essere monitorati attentamente.

Anticoagulanti

Antiaggreganti piastrinici

Trombolitici

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Inibitori della ricaptazione della serotonina

Antibiotici e antifungini

Sono stati riportati casi di modificazioni dell'INR in pazienti in trattamento con warfarin e antibiotici o antifungini, ma studi di farmacocinetica clinica non hanno mostrato effetti consistenti di tali agenti sulle concentrazioni plasmatiche di warfarin. L'INR deve essere monitorato con attenzione quando si inizia o si interrompe un antibiotico o un antifungino in pazienti in trattamento con COUMADIN.

Gli antibiotici a largo spettro possono potenziare gli effetti del warfarin riducendo la flora batterica intestinale che produce vitamina K.

Farmaci che influenzano l'INR

I farmaci che possono interagire con il COUMADIN e causare un aumento dei valori di INR includono:

Classe Farmacologica Farmaco Specifico Riportato
Sistema cardiovascolare
Antiaritmici classe Ia classe Ic classe III
Agenti antiipertensivi agenti betabloccanti
Antitrombotici antiaggreganti
tienopiridine
antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa
anticoagulanti eparinici
inibitori diretti della trombina
trombolitici Diuretici
derivati dell'acido arilossiacetico
Vasodilatatori periferici derivati della purina
Vasodilatatori
Agenti modificanti i livelli di lipidi fibrati
inibitori della HMG CoA reduttasi altri
chinidina
propafenone
amiodarone
propranololo
prasugrel, ticlopidina
abciximab, tirofiban
eparina
argatroban, bivalirudina, desirudina,
lepirudina
streptochinasi, alteplasi
acido etacrinico, acido tienilico
pentossifillina
benziodarone
bezafibrato, clofibrato, ciprofibrato,
fenofibrato, gemfibrozil
atorvastatina, fluvastatina, lovastatina,
pravastatina, rosuvastatina, simvastatina
ezetimibe

Sistema gastrointestinale
Antiacidi
antagonisti dei recettori H2 inibitori della pompa protonica
Colelitolitici Agenti procinetici
Agenti antiinfiammatori intestinali
cimetidina, ranitidina
esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo
chenodiolo cisapride olsalazina
Sistema muscoloscheletrico
Agenti antigotta
inibitori della produzione dell'acido urico
uricosurici
allopurinolo
benzbromarone, sulfinpirazone
Sistema nervoso
Antidepressivi
inibitori della monoamino ossidasi inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina
inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
Antiepilettici
derivati degli acidi grassi derivati dell'idantoina
Agenti anti-Parkinson agenti dopaminergici
Agenti anti demenza
Stimolanti del sistema nervoso centrale Ipnotici
aldeidi e derivati
derivati del piperidindione
desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina
viloxazina, trazodone
acido valproico, valproato fosfenitoina, fenitoina
entacapone, tolcapone, ropinirolo ginkgo biloba, memantina metilfenidato
cloralio idrato glutetimide
Sistema respiratorio
Terapie delle malattie ostruttive delle vie aeree
antagonisti del recettore dei leucotrieni
Soppressori della tosse alcaloidi oppiacei e derivati altri
zafirlukast
noscapina oxolamina

Sistema endocrino
Corticosteroidi
glucocorticoidi desametasone, metilprednisolone,
prednisone
Ormoni sessuali
estrogeni tibolone
antiestrogeni tamoxifene, toremifene
progestinici medrossiprogesterone, megestrolo
androgeni testosterone
antiandrogeni bicalutamide, flutamide, nilutamide
antigonadotropine danazolo
steroidi anabolizzanti metandienone, oxandrolone
ossimetanolone, stanozololo
Antidiabetici
incretino-mimetici exenatide
Agenti iperglicemici glucagone
Terapie tiroidee
ormoni tiroidei levotiroxina, liotironina, estratti tiroidei
agenti antitiroidei metimazolo, propiltiouracile
Sistema genitourinario
Antispasmodici urinari
Farmaci per l'ipertrofia prostatica benigna
antagonisti dell'adrenorecettore alfa
tolterodina
tamsulosin
Sistema immunitario
Immunosoppressori selettivi leflunomide
Infezioni
Antibatterici
penicilline amoxicillina, benzilpenicillina,
penicillina G, piperacillina, ticarcillina
cefalosporine cefaclor, cefamandolo, cefazolina,
cefixime, cefotetan, cefonicid, cefotiam,
cefoxitina, ceftriaxone, cefuroxima
tetracicline doxiciclina, tetraciclina, tigeciclina
macrolidi azitromicina, claritromicina,
eritromicina, roxitromicina, telitromicina
aminoglicosidi neomicina

chinoloni ciprofloxacina, levofloxacina, acido
nalidixico, moxifloxacina, norfloxacina,
pefloxacina, ofloxacina
sulfonamidi sulfadossina, sulfafurazolo,
sulfametizolo,
sulfametoxazolo/trimetoprim,
sulfisoxazolo
agenti anti tubercolosi acido aminosalicilico, isoniazide
amfenicoli cloramfenicolo
glicoproteine vancomicina
lincosamidi clindamicina
Antimicotici
derivati dell'imidazolo miconazolo
derivati del triazolo econazolo, fluconazolo, chetoconazolo,
itraconazolo, voriconazolo
Antiparassitari
biguanidi proguanil
derivati del nitroimidazolo metronidazolo, nimorazolo, tinidazolo
metanolchinoloni chinina
Antivirali
inibitori non nucleosidici della delavirdina, efavirenz, etravirina,
trascrittasi inversa nevirapina
inibitori della proteasi atazanavir, ritonavir
Infiammazione e dolore
Analgesici
anilidi acetaminofene (paracetamolo)
acido salicilico e derivati aspirina (acido acetilsalicilico),
oppioidi diflunisal
propoxifene, tramadolo
Antiinfiammatori non steroidei
derivati dell'acido acetico
diclofenac, indometacina, ketorolac,
derivati dell'acido propionico sulindac
fenoprofene, ibuprofene, chetoprofene,
coxib naproxene, oxaprozin
celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib,
fenamati rofecoxib
oxicam acido mefenamico, acido meclofenamico
altri lornoxicam, piroxicam
glucosamina
Antineoplastici
Agenti alchilanti
analoghi dell'azotoiprite derivati del platino
ciclofosfamide, ifosfamide, carboplatino

Antimetaboliti
analoghi delle pirimidine
Inibitori dei microtubuli tassani
Anticorpi monoclonali Inibitori della topoisomerasi Inibitori della tirosinchinasi Altri
capecitabina, fluorouracile, tegafur paclitaxel
trastuzumab etoposide
erlotinib, gefitinib, imatinib, sorafenib romidepsin, vorinostat
Vaccini
vaccino antiinfluenzale
Vitamine
vitamina E
Altri
alcol, cloruro di benzetonio, disulfiram, metil salicilato unguento, trolamina salicilato unguento, orlistat

I farmaci che possono interagire con il COUMADIN e causare una diminuzione dei valori di INR includono:

Classe Farmacologica Farmaco Specifico Riportato
Sistema cardiovascolare
Antiaritmici
classe Ia disopiramide
Diuretici
antagonisti dell'aldosterone spironolattone
sulfonamidi clortalidone
Agenti modificanti i livelli di lipidi
sequestranti degli acidi biliari colesevelam, colestiramina
Agenti antiipertensivi dell'arteria bosentan
polmonare
Altri ubichinone (ubidecarenone)
Sistema gastrointestinale
Antiacidi
antagonisti dei recettori H2 ranitidina
altri sucralfato
Antiemetici
antagonisti dell'NK1 aprepitant, fosaprepitant

Sistema nervoso
Antidepressivi
altri trazodone
Antiepilettici
barbiturici e derivati fenobarbital, primidone
carbossimidi carbamazepina
idantoine fenitoina
Antipsicotici
butirrofenoni aloperidolo
Ansiolitici
benzodiazepine clordiazepossido
Ipnotici
barbiturici butobarbital, pentobarbital, secobarbital
Sistema endocrino
Corticosteroidi
glucocorticoidi cortisone, prednisone
Ormoni sessuali
contraccettivi orali contraccettivi orali contenenti estrogeno
modulatori selettivi degli estrogeni lasofoxifene, raloxifene
Terapie tiroidee
agenti antitiroidei metimazolo, propiltiouracile
Ormoni pituitari
ACTH corticotropina
Inibitori di enzima aminoglutetimide
Sistema immunitario
Immunostimolanti
interferoni peginterferon alfa-2b
Immunosoppressori
inibitori calcineurinici ciclosporina
altri azatioprina
Infezioni
Antibatterici
penicilline dicloxacillina, nafcillina
agenti anti tubercolosi rifampicina, rifapentina
Antimicotici
antibiotici griseofulvina
Antivirali


nucleosidi e nucleotidi inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
inibitori della proteasi
ribavirina
efavirenz, nevirapina
darunavir, ritonavir
Infiammazione e dolore
Antiinfiammatori non steroidei altri glucosamina
Antineoplastici
Agenti alchilanti Antimetaboliti
Altri
ciclofosfamide mercaptopurina
mitotano
Vitamine
vitamina C vitamina K
Altri
alcol, etretinato, isotretinoina

Preparazioni a base di erbe e cibi

Si deve prestare attenzione quando preparazioni a base di erbe sono assunti unitamente a COUMADIN. Esistono pochi studi adeguati e ben controllati che valutano il potenziale per le interazioni metaboliche e/o farmacologiche tra le preparazioni a base di erbe e COUMADIN. A causa della mancanza di standardizzazione della produzione di medicinali a base di erbe, la quantità di sostanza attiva può variare. Ciò potrebbe ulteriormente confondere la capacità di valutare interazioni potenziali ed effetti sull'azione anticoagulante.

Alcune preparazioni a base di erbe possono causare sanguinamento quando assunte da sole (ad esempio, l'aglio e il Ginkgo biloba) e possono avere proprietà anticoagulanti, antipiastriniche e/o fibrinolitiche. Ci si aspetta che tali effetti siano additivi agli effetti anticoagulanti del COUMADIN. Al contrario, alcuni prodotti a base di erbe possono diminuire l'effetto di COUMADIN (ad esempio il coenzima Q10, l'erba di San Giovanni, il ginseng). Alcune preparazioni a base di erbe e cibi possono interagire con COUMADIN attraverso interazioni con il CYP450 (ad esempio, echinacea, succo di pompelmo, ginkgo, idraste, erba di San Giovanni).

La risposta del paziente deve essere monitorata con ulteriori determinazioni dell'INR qualora venga iniziata o sospesa l'assunzione di qualsiasi preparazione a base di erbe.

Alcune preparazioni a base di erbe che possono influenzare la coagulazione sono elencate di seguito per riferimento, sebbene tale lista non debba essere considerata esaustiva. Molte preparazioni a base di erbe hanno diversi nomi comuni e nomi scientifici. I nomi comuni più largamente conosciuti delle preparazioni a base di erbe sono riportate di seguito.

Preparazioni a base di erbe che contengono cumarinici con un potenziale effetto anticoagulante
Agrimoniaa Sedano Passiflora

Angelica cinese (Angelica Camomilla (tedesca e Frassino spinoso
sinensis) romana) (settentrionale)
Anice Tarassaco d Quassia
Arnica Fieno greco Trifoglio rosso
Asafoetida (Ferula assa- Ippocastano Trifoglio dolce
foetida) Rafano Asperula (Asperula
Trifoglio d’acqua Liquiriziad odorata)
(Menyanthes trifoliata) b Olmaria (Filipendula Dipteryx odorata
Boldo ulmaria)b
Buchu (Agathosma Ortica
Betulina)
Capsicoc
Cassiad


Varie preparazioni a base di erbe con proprietà anticoagulanti
Fucus vesiculosus Pau d'Arco


Preparazioni a base di erbe che contengono salicilati e/o hanno proprietà antipiastriniche
Agrimoniaa Mirtillo rosso Olmaria (Filipendula
Pioppo tremulo Tarassacod ulmaria)b
Cimicifuga rubifolia Partenio (Tanacetum Policosanolo
Trifoglio d’acqua parthenium) Tamarindo
(Menyanthes trifoliata) b Aglioe Salice
Cassiad Ginger Tè del Canada
Chiodo di garofano Ginkgo biloba Millefoglie
Ginseng (Panax spp)e
Liquiriziad


Preparazioni a base di erbe con proprietà fibrinolitiche
Bromelina Capsicoc
Salvia miltiorrhiza
Aglioe
Ginseng (Panax spp)e


Preparazioni a base di erbe con proprietà coagulanti
Alfa-alfa (Medicago sativa)
Agrimoniaa
Ortaggi verdi (broccoli, cavoli, spinaci, cime di rapa e cavoletti di Bruxelles) Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

a

Contiene cumarinici, ha proprietà antipiastriniche, e può avere proprietà coagulanti dovute al possibile contenuto di vitamina K.

b Contiene cumarinici e salicilati.

c Contiene cumarinici e ha proprietà fibrinolitiche.

d Contiene cumarinici e ha proprietà antipiastriniche.

e Ha proprietà antipiastriniche e fibrinolitiche.

L’efficacia terapeutica di warfarin potrebbe essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con warfarin. L’effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum. Se un paziente sta assumendo in concomitanza con warfarin prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere interrotta.

Monitorare attentamente i valori di INR, in quanto questi potrebbero aumentare dopo l’interruzione dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di warfarin potrebbe necessitare di un aggiustamento.


04.6 Gravidanza e allattamento - Indice

Gravidanza

COUMADIN è controindicato in gravidanza nelle donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza poiché il farmaco attraversa la barriera placentare e può causare emorragie fatali del feto in utero (vedere paragrafo 4.3 “Controìndìcazìonì”).

Sono stati anche riportati casi di malformazioni congenite in bambini le cui madri erano state trattate con warfarin durante la gravidanza. L’esposizione al COUMADIN in corso di gravidanza causa una serie nota di malformazioni congenite maggiori (embriopatia e fetotossicità da warfarin), emorragia del feto, e un aumentato rischio di aborto spontaneo e mortalità fetale. Gli effetti di COUMADIN sulla riproduzione e sullo sviluppo non sono stati valutati negli animali. Se questo medicinale viene usato durante la gravidanza, o se una paziente intraprende una gravidanza durante l'assunzione di questo medicinale, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Nell'uomo, il warfarin attraversa la placenta e le concentrazioni nel plasma del feto si avvicinano ai valori materni. L'esposizione al warfarin durante il primo trimestre della gravidanza ha causato una serie di malformazioni congenite in circa il 5% della prole esposta. L'embriopatia da warfarin è caratterizzata da ipoplasia nasale con o senza epifisi appuntite (condrodisplasia puntata) e ritardo nella crescita (incluso basso peso alla nascita). Sono state riportate anche anomalie del sistema nervoso centrale e anomalie dell'occhio, incluse displasia della linea mediana dorsale, caratterizzata da agenesia del corpo calloso; malformazione di Dandy-Walker, atrofia cerebellare della linea mediana e displasia della linea mediana ventrale, caratterizzata da atrofia ottica. L’esposizione al warfarin durante il secondo e il terzo trimestre è stata associata a ritardo mentale, cecità, schizoencefalia, microcefalia, idrocefalo ed altri esiti avversi della gravidanza.

Allattamento

Sulla base dei dati pubblicati su 15 madri in allattamento, il warfarin non è stato rilevato nel latte umano. Fra i 15 neonati nati a termine, 6 neonati in allattamento hanno mostrato tempi di protrombina all'interno dell'intervallo atteso. I tempi di protrombina non sono stati ottenuti per gli altri 9 neonati in allattamento.

Gli effetti sui neonati prematuri non sono stati valutati.

Pertanto, occorre esercitare attenzione quando COUMADIN viene somministrato a donne in allattamento in quanto il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. E’ consigliabile un controllo dei parametri coagulativi del neonato e un monitoraggio per contusioni e sanguinamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Indice

COUMADIN non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari


04.8 Effetti indesiderati - Indice

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state riportate con COUMADIN:

Emorragia

Emorragia, da sanguinamenti minori a gravi (inclusi esiti fatali), possono aver luogo in corso di terapia con COUMADIN. L'emorragia può aver luogo in ogni tessuto o organo, e può manifestarsi come sanguinamento interno o esterno con sintomi associati e complicazioni.

Tipicamente, i seguenti sistemi del corpo possono essere affetti:

tratto gastrointestinale superiore (sanguinamento gengivale, ematemesi) o inferiore (melena, ematochezia, sanguinamento del retto)

Può verificarsi anche emorragia retroperitoneale.

tratto respiratorio (epistassi, emottisi), inclusi rari casi di emorragia alveolare polmonare

tratto genitourinario (ematuria, sanguinamento della vagina, menorragia)

cute (contusione, ecchimosi e petecchie)

Possono verificarsi anche emorragia del sistema nervoso centrale, compresi emorragia intracranica o ematoma vertebrale, emorragia oculare, emorragia intra-articolare, emorragia della pleura, emorragia pericardica, emorragia surrenale ed emorragia epatica.

Alcune complicazioni emorragiche si possono presentare come segni e sintomi che non sono immediatamente identificati come derivanti da emorragia. Tali reazioni avverse sono segnate nella tabella sottostante con un asterisco (*).

Necrosi della cute e di altri tessuti

Ateroemboli sistemici e microemboli di colesterolo

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante l'esperienza successiva alla commercializzazione del warfarin. La frequenza delle reazioni avverse è stata stimata in base ai dati derivanti da uno studio clinico, effettuato su un ampio numero di pazienti, in cui il warfarin è stato usato come confronto (studio ARISTOTLE).

Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi, secondo la terminologia MedDRA e per frequenza.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Termine MedDRA
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune anemia*
Patologie cardiache Comune dolore toracico*
Molto rara emorragia pericardica
Patologie endocrine Molto rara emorragia surrenale
Patologie dell'occhio Comune emorragia oculare
Patologie gastrointestinali Comune dolore addominale*, diarrea, sanguinamento gengivale, nausea, emorragia del retto, vomito

Non comune disgeusia, distensione dell'addome, disfagia*, flatulenza, ematemesi, ematochezia, melena
Rara emorragia retroperitoneale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune astenia*, affaticamento*, tumefazione*, piressia
Non comune brividi, malessere*, dolore*
Molto rara pallore*
Patologie epatobiliari Rara epatite, ittero
Molto rara emorragia epatica
Disturbi del sistema immunitario Non comune ipersensibilità
Rara reazione anafilattica
Esami diagnostici Non comune enzima epatico aumentato
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune artralgia*, mialgia*
Non comune emartrosi
Patologie del sistema nervoso Comune capogiro*, cefalea*
Non comune emorragia intracranica, parestesia*
Rara paralisi*
Molto rara ematoma vertebrale
Disturbi psichiatrici Non comune letargia*
Patologie renali e urinarie Comune ematuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune sanguinamento della vagina
Molto rara menorragia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune epistassi, dispnea*, emottisi
Non comune emotorace
Rara emorragia alveolare polmonare
Molto rara calcificazione del polmone
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune ecchimosi, prurito, eruzione cutanea
Non comune alopecia, dermatite, petecchie, orticaria
Rara necrosi della cute
Molto rara dermatite bollosa
Non nota calcifilassi
Patologie vascolari Comune emorragia, ipotensione*, sincope*
Rara vasculite, shock*
Molto rara sindrome del dito blu (piede)*, embolia arteriosa, embolia adiposa, necrosi

* Sintomi o condizioni mediche risultanti da complicazioni emorragiche.

Risultati di laboratorio

Possono verificarsi variazioni dei livelli di emoglobina, dell'ematocrito e degli enzimi epatobiliari.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 Sovradosaggio - Indice

Segni e sintomi: sanguinamento anormale sospetto o manifesto (es. presenza di sangue nelle feci o nell’urina, ematuria, flusso mestruale eccessivo, melena, petecchie, predisposizione ai lividi, o sanguinamento persistente da ferite superficiali, inspiegabile riduzione dell'emoglobina) è un segno precoce di un’anticoagulazione ad un livello di non soddisfacente sicurezza.

Trattamento: il trattamento dell’eccessiva anticoagulazione si basa sui livelli di INR. L'eccessiva anticoagulazione, con o senza sanguinamento, può essere controllata interrompendo la terapia con COUMADIN e, se necessario, somministrando 1-2 mg di vitamina K1 (fitomenadione) per via parenterale od orale. Un uso siffatto della vitamina K1 riduce la risposta ad una seguente terapia con COUMADIN. In seguito della rapida inversione di un PT/INR elevato, i pazienti possono tornare allo stato trombotico di prima del trattamento. La ripresa della somministrazione di COUMADIN inverte l’effetto della vitamina K, e, con attenti aggiustamenti del dosaggio, si può raggiungere nuovamente un PT/INR terapeutico. Se è indicata un’anticoagulazione rapida, per la terapia di inizio può essere preferibile l’eparina.

Se un piccolo sanguinamento progredisce verso uno più esteso, somministrare da 5 a 25 mg (raramente fino a 50 mg) di vitamina K1 per via parenterale.

In situazioni di emergenza dovute a grave emorragia, i fattori della coagulazione possono essere riportati ai livelli normali, somministrando 15 mg/kg di sangue fresco intero o plasma fresco congelato, oppure somministrando il complesso protrombinico concentrato 30-50 unità/kg.

L’uso di emoderivati è associato a rischio di epatite e di altre malattie virali e ad un aumentato rischio di trombosi. Perciò l’uso di queste preparazioni deve essere riservato solo in caso di sanguinamento esteso, dovuto ad un sovradosaggio di COUMADIN, che metta in pericolo la vita del paziente.

Le preparazioni a base di fattore IX purificato non devono essere usate perché non aumentano i livelli di protrombina e dei fattore VII e X, che sono depressi, insieme al fattore IX, come risultato del trattamento con COUMADIN. In caso di una cospicua perdita di sangue, si possono somministrare eritrociti ammassati. In pazienti anziani o con malattie cardiache, le trasfusioni di sangue o di plasma devono essere attentamente monitorate per evitare che precipitino un’embolia polmonare.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agente antitrombotico - Antagonista della vitamina K Codice ATC: B01AA03

Il principio attivo di COUMADIN (warfarin sodico) è il sale sodico della 3-(-acetonilbenzil)-4- idrossicumarina e appartiene al gruppo degli anticoagulanti indiretti di tipo dicumarolico.

COUMADIN e gli altri anticoagulanti cumarinici agiscono inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti, che comprendono i Fattori II, VII, IX e X e le proteine anticoagulanti C e S. Le emivite sono: Fattore II 60 ore; Fattore VII 4-6 ore; Fattore IX 24 ore; Fattore X 48-72 ore; Proteina C 8 ore e Proteina S 30 ore. L’effetto risultante in vivo è una depressione sequenziale dell’attività dei Fattori VII, IX, X e II. La vitamina K è un fattore essenziale per la sintesi post-ribosomiale dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti. La vitamina K promuove la

biosintesi di residui di acido -carbossiglutammico, essenziali per l’attività biologica delle proteine. Si pensa che il warfarin interferisca con la sintesi dei fattori della coagulazione inibendo la rigenerazione dell’epossido della vitamina K1. Il grado di depressione dipende dal dosaggio somministrato. Dosi terapeutiche di warfarin diminuiscono la quantità totale della forma attiva di ciascun fattore della coagulazione vitamina K dipendente dal 30 al 50%.

L’effetto anticoagulante generalmente appare nelle 24 ore dopo la somministrazione del farmaco, ma l’effetto anticoagulante di picco può presentarsi anche dopo 72-96 ore. La durata di azione di una singola dose di warfarin racemico è di 2-5 giorni.

Il farmaco non ha effetto diretto su trombosi stabilizzate, né reverte il danno ischemico; tuttavia, quando si è avuta una trombosi, l’obiettivo del trattamento anticoagulante è di prevenire l’ulteriore estensione e le relative complicanze, che possono portare a conseguenze gravi, anche fatali.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Indice

COUMADIN è una miscela racemica degli enantiomeri R e S. Nell’uomo, l’enantiomero S ha un attività anticoagulante 5 volte maggiore dell’enantiomero R, ma in genere ha una clerance più rapida.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento è sostanzialmente completo e si raggiungono le massime concentrazioni plasmatiche entro 1-9 ore. Approssimativamente il 97% si lega all’albumina presente nel plasma. Di solito COUMADIN induce ipoprotrombinemia entro 36-72 ore e la sua durata d’azione può persistere per 4-5 giorni, producendo in tal modo una curva di risposta regolare e di lunga durata. Fino al 92% della dose somministrata per via orale è ritrovata nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Indice

DL50 (mg/kg): topo p.o. = 700; i.v. = 160 ratto p.o. = 8,7; i.v. = 25


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti - Indice

Amido, magnesio stearato, acido stearico, lattosio.


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06.2 Incompatibilità - Indice

Nessuna


06.3 Periodo di validità - Indice

2 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Indice

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Indice

Blister in PVC e alluminio Confezione da 30 compresse divisibili


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Indice

e la conservazione

Il personale sanitario in stato di gravidanza deve evitare l'esposizione alle compresse frantumate o rotte.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Indice

Bristol-Myers Squibb S.r.l., Via Virgilio Maroso, 50 - Roma


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Indice

AIC 016366027


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Indice

Maggio 2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Indice

13/10/2015


 

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