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Cystadane
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina
CYSTADANE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina
1 g di polvere contiene 1 g di betaina anidra
Tre cucchiai dosatori erogano 1 g, 150 mg e 100 mg di betaina anidra
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina
Polvere orale
Polvere scorrevole bianca
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina
Trattamento aggiuntivo dell’omocistinuria, che comporta deficit o difetti di:
cistationina beta-sintasi (CBS)
5,10-metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR)
metabolismo del cofattore cobalamina (cbl)
Cystadane deve essere usato come integratore di altre terapie, quali vitamina B6 (piridossina), vitamina B12 (cobalamina), folato e di una dieta specifica.
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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina
Il trattamento con Cystadane deve essere controllato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con omocistinuria.
La dose giornaliera totale raccomandata nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 10 anni è 6 g, somministrati per via orale in dosi suddivise di 3 g due volte al giorno. Tuttavia, nei pazienti pediatrici potrebbe essere preferibile una titolazione della dose.
Nei pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni, il regime posologico efficace abituale è di 100 mg/kg/die somministrati in 2 dosi giornaliere; l’aumento della frequenza oltre due volte al giorno e/o della dose oltre 150 mg/kg/die non migliora l’effetto di abbassamento dei livelli di omocisteina.
Uso nell’insufficienza renale o epatica
L’esperienza con la terapia con betaina in pazienti con insufficienza renale o con steatosi epatica non alcolica non ha dimostrato la necessità di adattare il regime posologico di Cystadane.
Il flacone deve essere agitato leggermente prima dell’apertura. Vengono forniti tre cucchiai dosatori che erogano 100 mg, 150 mg o 1 g di betaina anidra. Si raccomanda di prelevare dal contenitore un cucchiaio dosatore colmo e di livellare passandovi sopra qualcosa di piatto, ad es. il dorso di un coltello. Si otterranno così le seguenti dosi: misura piccola 100 mg, misura media 150 mg e misura grande 1 g di betaina anidra.
La polvere deve essere miscelata con acqua, succo, latte, alimenti formulati per neonati o cibo, fino a quando non sia completamente disciolta e deve essere ingerita subito dopo la miscelazione.
Monitoraggio terapeutico
Lo scopo del trattamento è mantenere i livelli plasmatici di omocisteina totale al di sotto di 15 microM o al valore più basso possibile. La risposta di steady state si ha solitamente entro un mese.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina
Ipersensibilità alla betaina.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina
Casi non comuni di edema cerebrale e ipermetioninemia grave sono stati segnalati in un intervallo da 2 settimane a 6 mesi dall’inizio della terapia con betaina (vedere paragrafo 4.8). E’ stato osservato un recupero completo dopo la sospensione del trattamento:
- I livelli plasmatici di metionina devono essere tenuti sotto osservazione all’inizio del trattamento e periodicamente nella fase successiva. Le concentrazioni plasmatiche di metionina devono essere mantenute al di sotto di 1000 μM.
- Se compaiono sintomi di edema cerebrale, quali cefalee mattutine con vomito e/o alterazioni visive, devono essere controllati i livelli plasmatici di metionina e la compliance alla dieta e il trattamento con Cystadane deve essere interrotto.
- Se i sintomi di edema cerebrale ricompaiono dopo il ripristino del trattamento, la terapia con betaina deve essere sospesa indefinitamente.
Per ridurre il rischio di potenziali interazioni tra farmaci, si consiglia di lasciar passare 30 minuti tra l’assunzione di betaina e miscele di aminoacidi e/o medicinali contenenti vigabatrin e analoghi del GABA (vedere paragrafo 4.5).
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04.5 Interazioni - Inizio Pagina
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Sulla base dei dati in vitro, la betaina potrebbe interagire con miscele di aminoacidi e/o medicinali contenenti vigabatrin e analoghi del GABA.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina
Gravidanza
I dati su un numero limitato (7) di gravidanze esposte indicano assenza di eventi avversi della betaina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione degli animali. Durante la gravidanza, la somministarzione di betaina in aggiunta a piridossina, folato, anticoagulanti e dieta, tenendo sotto attenta osservazione l’omocisteina plasmatica, sarebbe compatibile con buoni esiti per la madre e per il feto. Tuttavia, Cystadane non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento
Non è noto se la betaina sia escreta nel latte materno (sebbene il suo precursore metabolico, la colina, sia presente ad alti livelli nel latte materno). A causa dell’assenza di dati, occorre prestare cautela nel prescrivere Cystadane alle donne in allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina
L’esperienza è derivata dall’esposizione alla betaina in circa 1.000 pazienti.
Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito, per classificazione sistemica organica e frequenza.
La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, ≤ 1/10), non comune (≥ 1/1000, ≤ 1/100), raro (≥ 1/10.000, ≤ 1/1000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non comune: anoressia |
| Disturbi psichiatrici | Non comune: agitazione, depressione, irritabilità, disturbi della personalità, disturbi del sonno |
| Patologie del sistema nervoso | Non comune: edema cerebrale* |
| Patologie gastrointestinali | Non comune: disturbi dentali, diarrea, glossite, nausea, disturbi gastrici, vomito |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune: alopecia, orticaria, odore cutaneo anomalo |
| Patologie renali e urinarie | Non comune: incontinenza urinaria |
| Esami diagnostici | Molto comune: aumento della metionina ematica* |
*Casi non comuni di edema cerebrale e di ipermetioninemia gravi sono stati segnalati in un intervallo da 2 settimane a 6 mesi dall’inizio della terapia con betaina, con recupero completo dopo la sospensione del trattamento. Aumenti elevati dei livelli plasmatici di metionina, nell’intervallo da 1.000 a 3.000 microM sono stati notati in questi pazienti. Poiché edema cerebrale è stato segnalato anche in pazienti con ipermetioninemia, è stata postulata come possibile meccanismo d’azione l’ipermetioninemia secondaria dovuta alla terapia con betaina.
Per raccomandazioni specifiche si rimanda al paragrafo 4.4.
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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina
Categoria farmacoterapeutica: prodotto per tratto alimentare e metabolismo, codice ATC: A16AA06
E’ stato dimostrato che la betaina abbassa i livelli plasmatici di omocisteina in tre tipi di omocistinuria ossia deficit di cbs; deficit di MTHFR e difetto di cbl. La portata di questo effetto era dipendente dal grado assoluto di iperomocisteinemia ed è più elevata nell’iperomocisteinemia grave.
La betaina agisce come donatore di gruppi metilici nella rimetilazione dell’omocisteina in metionina, nei pazienti con omocistinuria. Di conseguenza, i livelli plasmatici di omocisteina dovrebbero ridursi in questi pazienti al 20-30% dei livelli precedenti al trattamento.
Livelli plasmatici di omocisteina elevati sono associati a eventi cardiovascolari quali trombosi, osteoporosi, anomalie scheletriche e lussazioni del cristallino. Negli studi osservazionali, il medico curante ha segnalato un miglioramento clinico (cardiovascolare e dello sviluppo neurologico) in circa il 75% dei pazienti che assumevano betaina. La maggior parte di questi pazienti riceveva anche altri trattamenti, quali vitamina B6 (piridossina), vitamina B12 (cobalamina) e folato, con risposte biochimiche variabili. Nella maggior parte dei casi l’aggiunta di betaina ha comportato un’ulteriore riduzione del livello plasmatico di omocisteina. E’ probabile che, a causa della natura molteplice della terapia (alimentare, farmaceutica, di supporto) in questi pazienti, possa esservi un elemento di sovrastima degli effetti clinici del trattamento con betaina. Il tardivo rilevamento dell’omocistinuria nello stato sintomatico è responsabile della morbilità residua dovuta a danno irreversibile al tessuto connettivo (oftalmologico, scheletrico), che non può essere corretto con ulteriore terapia. I dati clinici disponibili non consentono di correlare posologia ed efficacia clinica. Non vi è evidenza di sviluppo di tolleranza.
E’ stato dimostrato inoltre che la betaina aumenta i livelli plasmatici di metionina e di S-adenosil-metionina (SAM) nei pazienti con deficit di MTHFR e difetti di cbl. Nei pazienti con deficit di CBS senza restrizione alimentare di metionina, è stato osservato un accumulo eccessivo di metionina. In alcuni casi un aumento dei livelli plasmatici di metionina è stato associato a edema cerebrale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Il monitoraggio dei livelli plasmatici di omocisteina ha dimostrato che l’inizio dell’azione della betaina si è verificato entro diversi giorni e che una risposta di steady state è stata raggiunta entro un mese.
Nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni, il regime posologico efficace abituale è di 100 mg/kg/die somministrati in 2 dosi giornaliere; l’aumento della frequenza oltre due volte al giorno e/o della dose oltre 150 mg/kg/die non migliora l’effetto di abbassamento dei livelli di omocisteina.
E’ stato dimostrato che l’integrazione con betaina allevia le anomalie metaboliche nel liquido cerebrospinale dei pazienti con omocistinuria.
Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di betaina non aiuta a definire l’efficacia del trattamento, poiché tali concentrazioni non corrispondono direttamente al flusso attraverso la via betaina-omocisteina-metiltransferasi citosolica.
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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina
La biodisponibilità assoluta della betaina non è stata determinata. In volontari adulti sani (età compresa tra 21 e 49 anni), dopo una singola dose di betaina (50 mg/kg), l’assorbimento è stato rapido (tmax = 0,9 ± 0,3 ore e Cmax = 0,9 ± 0,2 microM). La betaina è stata distribuita rapidamente in un volume relativamente alto (V/F = 1,3 l/kg), con una lenta velocità di eliminazione (emivita media = 14 ore, clearance corporea totale media, CL/F, = 84 ml/h/kg); la clearance renale è trascurabile (5% della clearance corporea totale), presupponendo una biodisponibilità del 100%. Dopo un regime di somministrazioni ripetute di 100 mg/kg/die per 5 giorni, la cinetica di assorbimento non si era modificata ma l’emivita di distribuzione è risultata significativamente prolungata (fino a 36 ore), indicando processi di trasporto e ridistribuzione saturabili.
I dati farmacocinetici dei pazienti con omocistinuria, sottoposti a integrazione a lungo termine con betaina, sono molto simili a quelli dei volontari sani. Ciò dimostra che le differenze nella cinetica della betaina sono molto probabilmente dovute alla deplezione della betaina nell’omocistinuria non trattata e sono significative solo per il trattamento iniziale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina
A dosi elevate, sono stati osservati un effetto depressivo sul SNC e irritazione del tratto gastrointestinale nel ratto. Non sono stati condotti studi a lungo termine di carcinogenicità e tossicità riproduttiva sulla betaina. Una batteria standard di test di genotossicità non rivela rischi particolari per l’uomo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina
Nessuno.
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina
Flacone integro: 3 anni.
Dopo la prima apertura: 1 mese.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina
Non conservare a temperatura superiore ai 25°.
Tenere il flacone ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina
Flaconi di HDPE con chiusura a prova di bambino.
Ogni confezione contiene 1 flacone con 180 g di polvere.
In ogni confezione sono inclusi tre cucchiai dosatori.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina
Il medicinale non utilizzato ed i rifuiti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
Orphan Europe SARL
Immeuble “Le Wilson”
F – 92058 Paris La Défense
Francia
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
037797014/E (EU/1/06/379/001)
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina
15/02/2007
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina
23/11/2007
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