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Difosfonal 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramusc
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

DIFOSFONAL 100 MG/3,3 ML SOLUZIONE INIETTABILE PER USO INTRAMUSCOLARE CON LIDOCAINA 1%


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

Ogni fiala contiene

Principi attivi

Disodio clodronato (sale disodico dell’acido clodronico) 100 mg

Lidocaina cloridrato 33 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Prevenzione e trattamento dell’osteoporosi post menopausale.

Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il Clodronato è eliminato prevalentemente per via renale. Pertanto, durante il trattamento con Clodronato è necessario garantire un adeguato apporto di liquidi.

Questo medicinale è solo per uso intramuscolare.

Per evitare una iniezione intravascolare accidentale si raccomanda di aspirare prima di iniettare il medicinale.

Evitare di massaggiare la sede di iniezione.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del farmaco in pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Anziani

Non ci sono particolari raccomandazioni di dosaggio del farmaco per gli anziani. Gli studi clinici effettuati hanno incluso pazienti con età superiore ai 65 anni e non sono stati riportati eventi avversi specifici per questo gruppo di età.

Pazienti con insufficienza renale

Si raccomanda di ridurre il dosaggio di clodronato come segue:

Grado di insufficienza renale: Clearance creatinina, ml/minRiduzione del dosaggio, %
50–8025
12–5025–50
<1250

Si raccomanda di somministrare clodronato prima dell’emodialisi, di ridurre la dose del 50% nei giorni liberi da dialisi e di limitare lo schema di trattamento a 5 giorni. È da notare che la dialisi peritoneale rimuove scarsamente il clodronato dalla circolazione.

Prevenzione e trattamento dell’osteoporosi post menopausale.

La posologia in funzione del quadro clinico e dei valori mineralometrici, può variare come di seguito riportato:

DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

per via intramuscolare 100 mg ogni 7–14 giorni, per 1 anno o più a seconda delle condizioni del paziente.

In alternativa può essere utilizzato DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide, secondo le modalità descritte nel relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario.

Lo schema posologico seguente deve essere considerato orientativo e può quindi essere adattato alle necessità del singolo paziente.

In questa indicazione, DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% viene utilizzato alla dose di 100 mg/die per via intramuscolare per 2–3 settimane per la fase di mantenimento, dopo aver utilizzato per la fase di attacco DIFOSFONAL 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione, secondo le modalità descritte nel relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

In alternativa, sempre per la fase di mantenimento, è possibile utilizzare DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide, secondo le modalità descritte nel relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Il ciclo di 2–3 settimane può essere ripetuto ad intervalli variabili a seconda dell’evoluzione della malattia. La valutazione periodica dei parametri di riassorbimento osseo può utilmente indirizzare i cicli terapeutici.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo (acido clodronico) o ad altri farmaci del gruppo dei bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Trattamenti concomitanti con altri bisfosfonati.

Controindicazioni specifiche della lidocaina

• ipersensibilità alla lidocaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico (ad esempio: bupivacaina, mepivacaina, ropivacaina, levobupivacaina);

• sindrome di Adam–Stokes, sindrome di Wolff–Parkinson White (fibrillazione atriale) o gradi severi di blocco seno–atriale, atrioventricolare o intraventricolare, scompenso cardiaco acuto.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi. Questo è particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale.

Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalità renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici.

Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senza modifiche degli altri test di funzionalità epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedi anche sezione 4.8).

Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati orali.

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella.

Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina

L’iniezione intravascolare accidentale aumenta il rischio di effetti tossici dovuti alla lidocaina.

Gli effetti tossici associati agli anestetici locali sono spesso determinati da concentrazioni plasmatiche troppo alte; quindi è necessaria un’attenta sorveglianza per il riconoscimento degli effetti tossici almeno nei primi 30 minuti dopo la somministrazione. La sonnolenza rappresenta il primo segno di elevato tasso plasmatico; gli altri effetti includono sensazioni di ebbrezza seguiti da sedazione, parestesie e fascicolazioni; nelle reazioni gravi possono manifestarsi episodi convulsivi. Con l’iniezione endovenosa possono insorgere in modo molto rapido episodi convulsivi e collasso cardiocircolatorio.

Deve essere posta la massima attenzione al fine di evitare somministrazioni intravascolari accidentali.

Una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed un più accurato controllo del paziente sono richiesti in presenza di:

• cardiopatie, in particolare bradiaritmie e insufficienza cardiaca: aumento del rischio di tossicità da lidocaina;

• malattie epatiche gravi: aumento del rischio di tossicità da lidocaina;

• ipertermia maligna familiare: una crisi può essere scatenata anche dagli anestetici locali come la lidocaina.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

E’ controindicato l’uso concomitante con altri bisfosfonati.

L’uso contemporaneo del clodronato con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), più spesso con diclofenac è stato associato a disfunzione renale.

A causa dell’aumentato rischio d’ipocalcemia, deve essere usata cautela in caso di somministrazione contemporanea di clodronato con aminoglicosidi.

E’ stato riportato che l’uso concomitante di estramustina fosfato con clodronato aumenta la concentrazione sierica di estramustina fosfato fino ad un massimo dell’ 80%.

Interazioni specifiche della lidocaina

Il propranololo prolunga l’emivita plasmatica della lidocaina. La cimetidina può causare aumento dei livelli della lidocaina nel sangue. La somministrazione di lidocaina in pazienti sotto trattamento con digitalici può aumentare il rischio di bradicardia e di disturbi della conduzione atrioventricolare.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Fertilità

In studi su animali, il clodronato non causa danni fetali, ma grosse dosi riducono la fertilità maschile.

Non sono disponibili dati clinici sull’effetto del clodronato sulla fertilità degli esseri umani. Per l’uso di clodronato in gravidanza e durante l’allattamento, vedi le sezioni 4.6.2 e 4.6.3.

Gravidanza

Sebbene negli animali il clodronato passa attraverso la barriera placentare, non è noto, negli esseri umani, se esso passa nel feto. Inoltre, non si conosce se negli esseri umani il clodronato possa causare danno fetale o influenzare la funzione riproduttiva. C’è solo una limitata quantità di dati sull’uso del clodronato nella donna in gravidanza. Difosfonal non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile non protette da una efficace terapia contraccettiva.

Allattamento

Negli esseri umani non è noto se il clodronato sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il lattante. Pertanto, durante il trattamento con Difosfonal, l’allattamento al seno deve essere interrotto.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Il farmaco non ha effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

La reazione più comunemente riportata è la diarrea, che usualmente è lieve ed è più frequente con i dosaggi più alti.

Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia col trattamento orale sia con quello parenterale, sebbene possa differire la loro frequenza.

Classificazione sistemica organicaComune ≥ 1/100, < 1/10Rara ≥ 1/10,000, < 1/1,000
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneIpocalcemia asintomaticaIpocalcemia sintomatica. Aumento del paratormone sierico associato con ridotto calcio sierico. Aumento della fosfatasi alcalina sierica *
Patologie gastrointestinaliDiarrea** Nausea** Vomito**
Patologie epatobiliariAumento delle transaminasi, usualmente entro il range di normalità.Aumento delle transaminasi due volte superiore al range di normalità, senza altre anomalie della funzionalità epatica.
Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei  Reazioni d’ipersensibilità che si manifestano come reazioni cutanee

* In pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo.

** Usualmente lievi

Viene usato il più appropriato termine MedDRA per descrivere una reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.

Esperienza post–marketing

• Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Compromissione della funzione respiratoria nei pazienti con asma sensibile all’aspirina. Reazioni di ipersensibilità che si manifestano come disturbi respiratori.

• Patologie renali ed urinarie

Insufficienza renale (aumento della creatinina sierica e proteinuria), grave danno renale specialmente dopo rapida infusione endovenosa di alte dosi di clodronato.

Singoli casi di insufficienza renale, raramente con esito fatale, sono stati riportati specialmente con l’uso concomitante di FANS, più spesso diclofenac.

• Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati isolati casi di osteonecrosi della mandibola, primariamente in pazienti che erano stati precedentemente trattati con amino–bisfosfonati come zoledronato e pamidronato (vedi anche sezione 4.4). In pazienti che assumono clodronato è stato riportato grave dolore osseo, articolare e/o muscolare. Tuttavia, tali segnalazioni sono state infrequenti e, negli studi randomizzati controllati con placebo, non appaiono differenze fra i pazienti trattati con placebo o con clodronato. L’esordio dei sintomi varia da giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia con clodronato.

• Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La somministrazione di clodronato per via intramuscolare può indurre dolorabilità al sito di iniezione, anche in considerazione della durata della terapia.

• Patologie dell’occhio

In rare circostanze i bisfosfonati (incluso il clodronato) sono stati associati a disturbi visivi e oculari. Nel caso si verifichino tali disturbi è necessario interrompere il trattamento e far riferimento ad un oftalmologo.

In pazienti in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa è stata riportata osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (v. anche par. 4.4). La maggior parte delle segnalazioni riguarda pazienti oncologici, ma si sono verificati anche casi in pazienti trattati per osteoporosi.

Durante l’esperienza post–marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara):

fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

Effetti indesiderati specifici della lidocaina

Gli effetti indesiderati che si verificano con la lidocaina sono generalmente dovuti o a reazioni di ipersensibilità o a concentrazioni ematiche eccessivamente elevate a causa di iniezione intravascolare accidentale e/o a dosaggio eccessivo. La conseguente tossicità sistemica può essere alla base di occasionali effetti eccitatori del sistema nervoso centrale e occasionali effetti depressivi cardiovascolari.

Vedere Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina nella sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sono stati riportati aumento della creatinina sierica e disfunzione renale con alte dosi di clodronato somministrato per via endovenosa.

Il trattamento dell’overdose deve essere sintomatico. Deve essere assicurata un’adeguata idratazione, e devono essere monitorati la funzionalità renale e il calcio sierico.

E’ teoricamente possibile che elevate quantità di prodotto possano indurre ipocalcemia. In tali evenienze il trattamento dovrà consistere nella correzione dell’ipocalcemia mediante supplemento alimentare adeguato o, in casi gravi, mediante somministrazione endovenosa di calcio.

Per gli effetti dovuti al sovradosaggio da lidocaina vedere Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina nella sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossea. Codice ATC: M05BA02.

L’acido clodronico appartiene alla categoria dei difosfonati, farmaci in grado di inibire la formazione e la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite. Le indagini farmacologiche e cliniche hanno dimostrato il rimarchevole effetto inibitorio dell’acido clodronico sul riassorbimento osseo, conseguente alla inibizione dell’attività osteoclastica, in tutte le condizioni sperimentali e cliniche nelle quali questo risulti esageratamente aumentato. Tra queste condizioni vanno annoverate affezioni di tipo neoplastico quali le metastasi ossee e il mieloma multiplo, endocrinopatie quali l’iperparatiroidismo primario, nonché le osteopatie metaboliche quali l’osteopenia da immobilizzazione e, in particolar modo, l’osteoporosi post menopausale.

Di particolare rilievo è risultata inoltre l’efficacia dell’acido clodronico nel trattamento degli episodi di ipercalcemia.

Recenti ricerche hanno dimostrato l’efficacia del farmaco nel ridurre la morbidità scheletrica secondaria a neoplasie maligne, in particolare al carcinoma mammario.

Rilevante è infine l’effetto antalgico del farmaco nel trattamento del dolore secondario a metastasi ossee, effetto che si instaura fin dai primi giorni di trattamento per via endovenosa.

L’uso prolungato del farmaco non induce difetti di mineralizzazione ossea, come confermato da indagini bioptiche.

Lidocaina

Categoria farmacoterapeutica: Anestetici locali – ATC: N01BB02.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

L’assorbimento dell’acido clodronico dopo somministrazione per via orale è molto basso, nell’uomo è dell’ordine del 2%. Il disodiodiclorometilendifosfonato viene rapidamente allontanato dall’organismo; il 90% della dose assorbita si ritrova nelle urine in forma non metabolizzata nelle prime 24 ore dopo la somministrazione.

Lidocaina

La lidocaina raggiunge il picco mediamente entro 15–20 minuti dalla somministrazione; si distribuisce nei fluidi e nei tessuti dell’organismo e l’emivita è di circa 2 ore; viene metabolizzata a livello epatico ed è escreta in prevalenza per via renale, sia come tale che sotto forma di metabolita.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

La tossicità acuta del disodiodiclorometilendifosfonato è risultata essere notevolmente bassa. Ratto:DL50 1700 mg/kg os; 430 mg/kg e.p.; 65 mg/kg e.v.

Tossicità cronica: per os nel ratto, fino a 200 mg/kg/die per oltre 6 mesi, nessun effetto tossico; per os nel cane, fino a 40 mg/Kg/die per oltre 6 mesi, nessun effetto tossico.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

Soluzione iniettabile per uso intramuscolare: incompatibile con soluzioni alcaline, soluzioni ossidanti e soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es.: soluzione di Ringer).


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%: 6–12 fiale in vetro neutro incolore


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

SPA – Società Prodotti Antibiotici S.p.A. – Via Biella, 8 – 20143 Milano.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

6 fiale AIC n. 026510077

12 fiale AIC n. 026510089


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Decreto AIC: 5/10/1987


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

10 ottobre 2012

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