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Timbro Approvato Verde

Endoprost
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

ENDOPROST


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

0,5 ml di soluzione acquosa contengono 67 mcg di iloprost trometamolo (pari a 50 mcg di iloprost)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Concentrato per soluzione per infusione.

Limpido, privo di particell.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento della tromboangioite obliterante (Morbo di Bürger) in stadio avanzato con ischemia critica degli arti quando non è indicato un intervento di rivascolarizzazione.

Trattamento del fenomeno di Raynaud secondario a sclerodermia.

Trattamento dell’ischemia arteriosa cronica grave degli arti inferiori, in pazienti a rischio di amputazione e quando non è indicato un intervento chirurgico o di angioplastica.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

ENDOPROST deve essere impiegato sotto stretto controllo medico presso strutture ospedaliere ed ambulatori adeguatamente attrezzati.

L’eventualità di una gravidanza in atto dovrà essere esclusa prima del trattamento di donne in età fertile.

ENDOPROST deve essere somministrato, dopo diluizione, come descritto nel paragrafo 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione”, come infusione endovenosa per 6 ore al giorno, in una vena periferica o via catetere in una vena centrale.

La dose deve essere adattata sulla base della tollerabilità individuale del singolo paziente nell’ambito di un range di infusione compreso tra 0,5 e 2 ng di iloprost/kg/min per la durata di 6 ore giornaliere.

La soluzione per l’infusione deve essere preparata quotidianamente per garantirne la sterilità.

Il contenuto della fiala e il diluente devono essere miscelati accuratamente.

All’inizio dell’infusione e dopo ogni incremento di dose devono essere misurate la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.

Nei primi 2-3 giorni di trattamento deve essere ricercata la dose massima tollerata individualmente. A questo scopo l’infusione viene iniziata alla velocità di 0.5 ng/kg/min per 30 min.

Sono quindi possibili incrementi di ulteriori 0.5 ng/kg/min ogni 30 minuti fino ad un massimo di 2.0 ng/kg/min L’esatta velocità di infusione deve essere calcolata sulla bas del peso corporeo per effettuare un’infusione all’interno dell’intervallo tra 0.5 e 2.0 ng/kg/min (vedi tabelle sottostanti per l’uso con pompa di infusione o per l’uso con pompa a siringa).

Nell’eventualità dell’insorgenza di effetti collaterali quali cefalea, nausea o calo dei valori pressori, la velocità di infusione deve essere ridotta fino al raggiungimento della dose tollerata. Nel caso gli effetti collaterali fossero di entità elevata, l’infusione deve essere sospesa.

Dopo aver stabilito la dose individuale nei primi 2-3 giorni, questa sarà mantenuta per tutta la durata del ciclo terapeutico (solitamente per 4 settimane).

Vi sono due differenti diluizioni del contenuto di una fiala in base alla tecnica di infusione utilizzata. Una di queste diluizioni è 10 volte meno concentrata dell’altra (0.2 mcg/ml contro 2 mcg/ml) e può essere somministrata solo con una pompa di infusione (ad es. Infusomat).

Al contrario la soluzione più concentrata viene somministrata con una pompa a siringa (ad es. Perfusor), per le istruzioni per l’uso e la manipolazione vedere il paragrafo 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione”.

Velocità di infusione (ml/ora) per dosi differenti utilizzando una pompa di infusione

In generale, la soluzione per infusione pronta per l’uso viene infusa per via endovenosa per mezzo di una pompa di infusione (ad es. Infusomat). Per le istruzioni per la diluizione per l’uso con la pompa di infusione vedere paragrafo 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione”.

Nel caso di una concentrazione di ENDOPROST di 0.2 mcg/ml, la velocità di infusione richiesta deve essere determinata secondo lo schema sottoriportato per ottenere una dose nel range compreso tra 0.5 e 2.0 ng/kg/min.

La seguente tabella può essere utilizzata per calcolare la velocità di infusione corrispondente al peso individuale del paziente e la dose che deve essere infusa. Identificare il peso effettivo del paziente, quindi regolare la velocità di infusione alla dose in ng/kg/min.

Peso corporeo (kg) Dose (ng/kg/min)
0.5 1.0 1.5 2.0
Velocità di infusione (ml/ora)
40 6.0 12 18.0 24
50 7.5 15 22.5 30
60 9.0 18 27.0 36
70 10.5 21 31.5 42
80 12.0 24 36.0 48
90 13.5 27 40.5 54
100 15.0 30 45.0 60
110 16.5 33 49.5 66

Velocità di infusione (ml/ora) per dosi differenti per l’uso con pompa a siringa

Può essere utilizzata anche una pompa a siringa con siringa da 50 ml (ad es. Perfusor).

Per le istruzioni per la diluizione per l’uso con una pompa a siringa vedere il paragrafo 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione”.

Nel caso di una concentrazione di ENDOPROST di 2 mcg/ml, la velocità di infusione richiesta deve essere determinata secondo lo schema sottoriportato per ottenere una dose nel range compreso tra 0.5 e 2.0 ng/kg/min.

La seguente tabella può essere utilizzata per calcolare la velocità di infusione corrispondente al peso individuale del paziente e la dose che deve essere infusa.

Identificare il peso effettivo del paziente, quindi regolare la velocità di infusione alla dose in ng/kg/min.

Peso corporeo (kg) Dose (ng/kg/min)
0.5 1.0 1.5 2.0
Velocità di infusione (ml/ora)
40 0.6 1.2 1.80 2.4
50 0.75 1.5 2.25 3.0
60 0.90 1.8 2.70 3.6
70 1.05 2.1 3.15 4.2
80 1.20 2.4 3.60 4.8
90 1.35 2.7 4.05 5.4
100 1.50 3.0 4.50 6.0
110 1.65 3.3 4.95 6.6

La durata del trattamento non deve protrarsi oltre le 4 settimane.

La sicurezza e l’efficacia di un trattamento di durata superiore alle 4 settimane o di cicli di trattamento ripetuti non è stata accertata.

Periodi più brevi di trattamento (da 3 a 5 giorni) sono spesso sufficienti nel fenomeno di Raynaud per ottenere un miglioramento per diverse settimane.

L’infusione continua per più giorni è sconsigliabile a causa del possibile sviluppo di tachifilassi in relazione all’effetto sulle piastrine ed alla possibilità di una iperaggregabilità piastrinica "rebound" al termine del trattamento, sebbene non sia mai stata osservata alcuna complicazione clinica associata a questi fenomeni.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Deve essere tenuto in considerazione che, nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi ed in quelli con cirrosi epatica, l’eliminazione di iloprost è ridotta. In questi pazienti è necessaria una riduzione della dose (ad es. metà della dose consigliata).

Non c’è esperienza sull’uso di ENDOPROST nei bambini (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

•  Gravidanza.

•  Allattamento.

•  Condizioni nelle quali gli effetti dell’iloprost sulle piastrine possono aumentare il rischio di emorragie (ad es. ulcera peptica in fase attiva, traumi, emorragia intracranica).

•  Coronaropatie gravi o angina instabile.

•  Infarto miocardico nei sei mesi precedenti.

•  Insufficienza cardiaca congestizia acuta o cronica (NYHA II - IV).

•  Aritmie gravi o rilevanti per la prognosi.

•  Sospetto di congestione polmonare.

•  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Avvertenze speciali

Nei pazienti nei quali l’amputazione è richiesta d’urgenza (ad es. nella gangrena infetta) l’atto chirurgico non deve essere rimandato.

Ai pazienti deve essere fortemente raccomandato di non fumare.Deve essere prestata particolare attenzione ai pazienti ipotesi onde evitare ulteriori cali pressori; i pazienti con malattie cardiache importanti devono essere accuratamente monitorati.

La possibilità di ipotensione ortostatica deve essere tenuta in considerazione nei casi in cui il paziente, al termine della somministrazione, passi dalla posizione supina a quella eretta.

Deve essere effettuata un’attenta valutazione del rischio-beneficio per i pazienti che abbiano avuto un evento cerebrovascolare (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi 3 mesi (vedere anche 4.3 “Controindicazioni”: rischio di emorragie, ad es. emorragia intracranica).

Precauzioni di impiego

Attualmente sono disponibili solo dati sporadici sull’uso in bambini e adolescenti.

L’infusione in sede extravascolare della soluzione concentrata può causare alterazioni locali nella sede di iniezione.

Evitare la somministrazione orale ed il contatto con le mucose. In caso di contatto con la cute, iloprost può provocare un eritema indolore di lunga durata. Devono pertanto essere prese opportune precauzioni per evitare che il prodotto venga in contatto con la cute.

Nell’eventualità che ciò si verifichi, la zona interessata deve essere lavata immediatamente con abbondante acqua o soluzione fisiologica.

Dovrà essere tenuto in considerazione che nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi ed in quelli che presentino alterazioni della funzionalità epatica la concentrazione plasmatica di iloprost potrebbe aumentare a causa della ridotta eliminazione della sostanza.Per chi svolge attività sportiva, l’uso di medicinali contenenti alcool etilico può determinare positività ai test antidoping in rapporto ai limiti di concentrazione alcolemica indicata da alcune federazioni sportive.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Iloprost può aumentare l’attività antiipertensiva di beta-bloccanti, calcio-antagonisti, vasodilatatori e ACE-inibitori. Qualora si verificasse una significativa ipotensione, questa potrà essere corretta riducendo la dose di iloprost.

Poiché iloprost inibisce la funzione piastrinica, l’uso concomitante di anticoagulanti (come eparina, anticoagulanti cumarinosimili), o di altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come acido acetilsalicilico, altri farmaci antiinfiammatori non steroidei, inibitori della fosfodiesterasi e nitro-vasodilatatori ad es. molsidomina), può aumentare il rischio di emorragia. In tal caso, la somministrazione di iloprost deve essere sospesa.

Negli studi effettuati sull’animale, l’effetto vasodilatatorio di iloprost è risultato ridotto a seguito di pretrattamento con glicocorticoidi, pur rimanendo invariata l’attività inibitoria sull’aggregazione piastrinica. Il significato di questa osservazione nell’impiego clinico non è ancora noto.

In uno studio effettuato su animali, è risultato che iloprost può portare ad una riduzione della concentrazione plasmatica del t-PA allo stato stazionario(steady-state).


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

ENDOPROST non deve essere somministrato in gravidanza o durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

Gravidanza

L’uso di iloprost nel corso della gravidanza è controindicato a causa dell’osservazione di anomalie a carico delle falangi (diminuita crescita o fusione di singoli elementi) in alcuni feti, fatta nel corso di studi di embriotossicità in ratti trattati con dosi superiori a 0,01 mg/Kg/die (6,9 ng/kg/min).

Questo fenomeno è probabilmente imputabile a modificazioni emodinamiche della circolazione fetoplacentare.

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di iloprost in donne in gravidanza.

Poiché il rischio potenziale dell’uso terapeutico di iloprost in gravidanza non è noto, le donne in età fertile devono fare uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Allattamento

Non è noto se iloprost passi nel latte materno. Iloprost non deve essere somministrato a donne che allattano.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non pertinente.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

L’azione farmacologica di iloprost si riflette in effetti collaterali molto comuni come cefalea (68.8%) o vasodilatazione che provoca arrossamento (58.0%) o sintomi gastrointestinali (fino al 29.7%). È probabile che questi effetti indesiderati si verifichino durante la titolazione della dose all’inizio del trattamento per individuare la miglior dose tollerabile per ciascun paziente. Tuttavia, tutti questi effetti collaterali scompaiono rapidamente riducendo la dose.

Un altro gruppo di effetti collaterali è relativo alle reazioni locali nel sito d’infusione. Per esempio, possono comparire arrossamento e dolore nel sito d’infusione o una vasodilatazione cutanea che può portare all’evidenziarsi di eritema striato superficiale lungo il decorso della vena sede d’infusione.

La frequenza degli eventi avversi elencati di seguito (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1.000, <1/100; raro ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro <1/10.000) è basata sull’insieme dei dati raccolti.

Per la tabella sottostante, sono stati selezionati gli eventi avversi con un eccesso di incidenza nei gruppi trattati con iloprost (553 pazienti) rispetto ai gruppi trattati con placebo (507 pazienti) in sperimentazioni cliniche controllate. Le effetive incidenze sono basate su un database cumulativo che comprende 3325 pazienti che hanno ricevuto iloprost sia in sperimentazioni cliniche controllate che non controllate o in un programma di uso compassionevole. La tabella include eventi avversi in pazienti generalmente anziani e con più patologie che presentano ischemia arteriosa cronica degli arti inferiori in stadi avanzati III e IV e pazienti con tromboangioite obliterante.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA* Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione   Anoressia    
Disturbi psichiatrici   Apatia Ansia, depressione, allucinazioni  
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro/stordimento/vertigini, parestesia/formicolio/sensazione di pulsazione, iperestesia, sensazione di bruciore, irrequietezza, agitazione, sedazione, sonnolenza Tremore, emicrania, svenimento/sincope  
Patologie dell’occhio     Visione anormale, vista offuscata, irritazione oculare, dolore oculare  
Patologie dell’orecchio e del labirinto       Patologie vestibolari
Patologie cardiache   Bradicardia Aritmia, extrasistole, infarto miocardico  
Patologie vascolari Arrossamento Ipotensione Accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, trombosi venosa profonda, embolia polmonare  
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche     Asma Tosse
Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Diarrea, disturbo addominale, dolore addominale Dispepsia, tenesmo, costipazione, eruttazione, disfagia, diarrea emorragica, sanguinamento rettale, secchezza delle fauci, gusto alterato Proctite
Patologie epatobiliari     Ittero  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sudorazione   Prurito  
Patologie del Sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo   Dolore alla mascella, mialgia, trisma, artralgia Tetania, crampi muscolari, ipertonia  
Patologie renali e urinarie     Dolore renale, tenesmo, anormalità urinaria, disuria, patologie del tratto urinario  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione   Dolore localizzato/dolore generale, febbre/aumento della temperatura corporea, sensazione generalizzata di calore, debolezza, malessere generale, brividi, affaticamento/stanchezza, sete, reazione nella sede d’iniezione (eritema, dolore, flebite)    

* Viene utilizzato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una certa reazione.

Sinonimi o condizioni correlate non sono elencati, ma devono essere tenuti in considerazione.

Sono state osservate anche le seguenti reazioni avverse al farmaco: reazioni allergiche, stati confusionali, tachicardia e aumento della pressione sanguigna. Sono stati riportati casi isolati di dispnea e casi singoli di edema polmonare o di insufficienza cardiaca sono stati osservati in pazienti anziani con arteriosclerosi avanzata.

Iloprost può causare un attacco anginoso specialmente in pazienti coronaropatici.

È stata anche segnalata ipotensione per somministrazione di basse dosi di iloprost.

Il rischio di emoraggia è maggiore nei pazienti ai quali vengono somministrati in concomitanza inibitori dell’aggregazione piastrinica, eparina o anticoagulanti cumarinosimili.

Dati da segnalazioni post-marketing

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: convulsioni.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi

Ci si può attendere una reazione ipotensiva così come cefalea, arrossamento, nausea, vomito e diarrea. È possibile un aumento della pressione sanguigna, bradicardia o tachicardia, dolore agli arti o alla schiena, pallore improvviso, sudorazione e dolori addominali crampiformi.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico.

Si raccomanda l’interruzione della somministrazione di iloprost, monitoraggio e trattamento dei sintomi.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina

Codice ATC: B01A C

Iloprost è un analogo della prostaciclina di cui sono state osservate le seguenti attività farmacologiche:

- inibizione dell’aggregazione, dell’adesione e della reazione di rilascio piastrinico

- dilatazione delle arteriole e delle venule

- aumento della densità capillare e riduzione della iperpermeabilità vascolare a livello del microcircolo

- attivazione della fibrinolisi

- inibizione dell’adesione e della migrazione dei globuli bianchi mononucleati dopo lesione endoteliale

- riduzione del rilascio dei radicali liberi dell’ossigeno.

L’esatto meccanismo d’azione non è noto.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

I livelli plasmatici di iloprost raggiungono lo steady-state già dopo 10-20 minuti dall’inizio dell’infusione endovenosa e seguono un andamento lineare in rapporto alla velocità di infusione. Ad una velocità di infusione di 3 ng/kg/min. corrisponde un livello plasmatico di 135±24 pg/ml.

La veloce metabolizzazione di iloprost porta ad un rapido calo della sua concentrazione plasmatica subito dopo il termine dell’infusione. La "clearance" metabolica della sostanza dal plasma è di circa 20±5 ml/kg/min.

L’emivita della fase terminale è di 0,5 ore, pertanto già dopo 2 ore dalla fine dell’infusione i livelli plasmatici della sostanza si riducono a meno del 10% della concentrazione all’equilibrio. La cinetica di iloprost non dipende dall’età o dal sesso dei pazienti.

Comunque, nei pazienti cirrotici ed in quelli con insufficienza renale cronica posti in dialisi la "clearance" di iloprost è ridotta di un fattore da 2 a 4.

Interazioni con altri farmaci a livello di legame con le proteine plasmatiche appaiono improbabili poichè la maggior parte di iloprost è legata all’albumina plasmatica (legame proteico: 60%) ed inoltre per la bassa concentrazione raggiunta dalla sostanza.

È altresì estremamente improbabile l’interferenza di iloprost sulla biotrasformazione di altri farmaci e ciò sia per la via metabolica seguita che per la bassa quantità di sostanza.

Iloprost viene metabolizzato principalmente mediante beta-ossidazione della catena carbossilica laterale.

Non viene eliminata sostanza immodificata.

Il metabolita principale è il tetranoriloprost che si ritrova nelle urine sotto forma libera e coniugata in 4 diastereoisomeri. Il tetranoiloprost è farmacologicamente inattivo. I metaboliti di iloprost vengono escreti nell’80% per via renale e nel 20% per via biliare. La loro scomparsa dal plasma e dalle urine consiste di 2 fasi, con emivita, rispettivamente, di 2 e 5 ore (plasma) e di 2 e 18 ore (urina).

La biodisponibilità di iloprost somministrato per via endovenosa è del 100%.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Sulla base degli studi nell’animale il rischio di fenomeni di tossicità acuta nell’uomo appare essere minimo, tenendo conto della dose assoluta totale somministrata nel corso della terapia e del quantitativo della sostanza contenuto nella fiala. Deve essere inoltre considerato che la somministrazione avviene solo in condizioni di accurata sorveglianza medica.

Gli studi di tossicità sistemica per somministrazioni ripetute (infusione endovenosa continua) hanno evidenziato lievi riduzioni della pressione arteriosa solo a dosi superiori a 14 ng/min. e la comparsa di effetti indesiderabili gravi (ipotensione, disturbi della funzionalità respiratoria) solo a dosaggi estremamente elevati rispetto alla dose terapeutica (due ordini di grandezza superiori alla dose terapeutica).

Gli studi di genotossicità in vitro ed in vivo non hanno dimostrato alcun potenziale mutageno.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

•  Trometamolo

•  Etanolo, 96 % (v/v)

•  Cloruro di sodio

•  Acido cloridrico, 1N

•  Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non sono disponibili dati per prodotti medicinali diversi da quelli descritti nel paragrafo 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione”.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

4 anni come confezionato per la vendita.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Fiala incolore da 1 ml, vetro classe I, contenente 0.5 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Confezione

1 fiala contenente 0.5 ml di concentrato per soluzione per infusione


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Istruzioni per l’uso

ENDOPROST deve essere usato solo dopo diluizione.

Onde evitare la possibilità di interazioni nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per infusione pronta per l’uso.

La soluzione per infusione pronta per l’uso deve essere preparata quotidianamente per garantirne la sterilità.

Istruzioni per la diluizione

Il contenuto della fiala e il diluente devono essere miscelati accuratamente.

Diluizione di ENDOPROST per uso con una pompa d’infusione

A questo scopo, il contenuto di una fiala da 0.5 ml di ENDOPROST (cioè 50 mcg) viene diluito con 250 ml di soluzione salina fisiologica sterile o di soluzione glucosata al 5%.

Diluizione di ENDOPROST per uso con una pompa a siringa

In questo caso, il contenuto di una fiala da 0.5 ml di ENDOPROST (cioè 50 mcg) viene diluito con 25 ml di soluzione salina fisiologica sterile o di soluzione glucosata al 5%.

Manipolazione

Conservare tutti i farmaci opportunamente e tenerli fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

ITALFARMACO S.p.A. - Viale Fulvio Testi 330 -20126 Milano

Su licenza della Bayer Schering Pharma AG - Berlino (Germania)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AIC n. 027184023 - 1 fiala da 0,5 ml/0,05 mg


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

31.10.1994/19.08.2007


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Maggio 2009


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