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Timbro Approvato Verde

Efficib 50 mg/850 mg compresse rivestite con film
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

EFFICIB 50 MG/850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato equivalente a 50 mg di sitagliptin e 850 mg di metformina cloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rivestita con film a forma di capsula, rosa con impresso "515" su un lato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Per i pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2:

Efficib è indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina da sola o in quei pazienti già in trattamento con l’associazione di sitagliptin e metformina.

Efficib è indicato in associazione con una sulfonilurea (es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina ed una sulfonilurea.

Efficib è indicato in triplice terapia di associazione con un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARg) (es., un tiazolidinedione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina e di un agonista PPARg.

Efficib è anche indicato come terapia aggiuntiva all’insulina (es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico nei pazienti quando un dosaggio stabile di insulina e metformina da solo non fornisce un adeguato controllo glicemico.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

La dose della terapia anti–ipergligemica con Efficib deve essere personalizzata sulla base del regime di trattamento corrente del paziente, dell’efficacia, e tollerabilità non superando il dosaggio giornaliero massimo raccomandato di sitagliptin 100 mg.

Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il dosaggio massimo tollerato di metformina in monoterapia

Per i pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con metformina da sola, il dosaggio usuale iniziale di Efficib deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) più metformina a dosaggio invariato.

Pazienti che passano da un regime di somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina

Per i pazienti che passano da un regime di somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina, la terapia con Efficib deve essere iniziata mantenendo invariato il dosaggio di sitagliptin e metformina.

Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con il dosaggio massimo tollerato di metformina ed una sulfonilurea

La dose di Efficib deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Efficib è usato in associazione con una sulfonilurea, si può rendere necessario un dosaggio più basso della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con il dosaggio massimo tollerato di metformina e di un agonista PPARγ

La dose di Efficib deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta.

Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con insulina e il dosaggio massimo tollerato di metformina

La dose di Efficib deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Efficib è usato in associazione con insulina, si può rendere necessario un dosaggio più basso della insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Per dosaggi differenti di metformina, Efficib è disponibile in dosaggi di sitagliptin 50 mg e metformina cloridrato 850 mg o metformina cloridrato 1.000 mg.

Tutti i pazienti devono continuare la loro dieta con una adeguata distribuzione dell’assunzione di carboidrati durante la giornata. I pazienti in eccesso ponderale devono continuare la loro dieta a ristretto apporto calorico.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 60 mL/min).

Efficib non deve essere assunto da pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 mL/min) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Compromissione epatica

Efficib non deve essere assunto da pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Anziani

Poiché metformina e sitagliptin sono escreti dal rene, Efficib deve essere usato con cautela con l’aumentare dell’età. È necessario il monitoraggio della funzione renale per prevenire l’acidosi lattica associata con l’uso di metformina, particolarmente nell’anziano (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sono disponibili dati di sicurezza limitati su sitagliptin in pazienti di età > 75 anni e in questi casi si deve agire con cautela.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Efficib nei bambini e adolescenti dalla nascita a < 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Efficib deve essere assunto due volte al giorno con i pasti per ridurre le reazioni avversegastrointestinali associate all’uso di metformina.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Efficib è controindicato in pazienti con:

– ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8);

– chetoacidosi diabetica, precoma diabetico;

– compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 mL/min) (vedere paragrafo 4.4);

– stati acuti che potenzialmente possono alterare la funzione renale quali:

– disidratazione,

– infezione grave,

– shock,

– somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4);

– malattia acuta o cronica che può causare ipossia tessutale quale:

– insufficienza cardiaca o respiratoria,

– infarto del miocardio recente,

– shock;

– compromissione epatica;

– intossicazione acuta da alcool, alcolismo;

– allattamento.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Generalità

Efficib non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 e non deve essere usato per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Pancreatite

Nel corso dell’esperienza post–marketing sono state riportate spontaneamente reazioni avverse di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale intenso, persistente. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l’interruzione della terapia con sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o decesso. Qualora si sospetti la presenza di pancreatite, la terapia con Efficib e con altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara, ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di un tempestivo trattamento) che può verificarsi a causa dell’accumulo di metformina. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale clinicamente rilevante. L’incidenza della acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche gli altri fattori di rischio associati quali diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcool, insufficienza epatica, e qualsiasi condizione associata con ipossia.

Diagnosi

L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale ed ipotermia seguiti da coma. I reperti diagnostici di laboratorio sono riduzione del pH del sangue, livelli plasmatici di lattato al di sopra di 5 mmol/l, ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. Nel caso in cui si sospetti una acidosi metabolica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto ed il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale (vedere paragrafo 4.9).

Funzione renale

È noto che metformina e sitagliptin sono escreti essenzialmente per via renale. L’acidosi lattica correlata con l’uso di metformina aumenta con il grado di compromissione renale, pertanto, le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere determinate con regolarità:

– almeno una volta l’anno in pazienti con funzione renale normale

– da due a quattro volte l’anno almeno in pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma o al di sopra di essi e nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani una ridotta funzionalità renale è frequente e asintomatica. Deve essere prestata particolare attenzione in situazioni nelle quali la funzione renale può andare incontro ad alterazione, per esempio quando si inizia una terapia anti–ipertensiva o una terapia diuretica o quando si inizia un trattamento con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS).

Ipoglicemia

I pazienti in trattamento con Efficib in associazione con una sulfonilurea o con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessaria una riduzione del dosaggio della sulfonilurea o della insulina.

Reazioni di ipersensibilità

Nel corso dell’esperienza post–marketing sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptin. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema, patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens–Johnson. La comparsa di queste reazioni si verifica nei tre mesi successivi all’inizio della terapia con sitagliptin, in alcuni casi si è verificata dopo la prima somministrazione. Nel caso in cui si sospetti una reazione di ipersensibilità, si deve interrompere la terapia con Efficib, si devono valutare altre potenziali cause di questo evento, e si deve istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8).

Interventi chirurgici

Poiché Efficib contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima dell’intervento chirurgico con anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia con Efficib non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico e può essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma.

Somministrazione di agenti di contrasto iodati

In studi effettuati in radiologia è risultato che la somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a insufficienza renale la quale è stata associata all’acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina. Pertanto, la terapia con Efficib deve essere interrotta prima, o al momento del test e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive al test, e può essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma (vedere paragrafo 4.5).

Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato

Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente controllato con Efficib che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (specialmente malattia vaga e scarsamente definita) deve essere prontamente valutato per verificare la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato, e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, la terapia con Efficib deve essere immediatamente interrotta e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

In pazienti con diabete di tipo 2 la somministrazione concomitante di dosi multiple di sitagliptin (50 mg due volte al giorno) e metformina (1.000 mg due volte al giorno) non ha alterato in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica di sitagliptin o metformina.

Non sono stati effettuati con Efficib studi farmacocinetici di interazione; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi di Efficib, sitagliptin e metformina.

C’è un aumento del rischio di acidosi lattica nell’intossicazione acuta da alcol (specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica) a causa della metformina, principio attivo di Efficib (vedere paragrafo 4.4). Si deve evitare l’assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol (vedere paragrafo 4.3).

Medicinali cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale (es., cimetidina) possono interagire con la metformina con meccanismo competitivo per i sistemi di trasporto tubulare renale che hanno in comune. Uno studio eseguito su sette volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata al dosaggio di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l’esposizione sistemica della metformina (AUC) del 50 % e la Cmax plasmatica dell’81 %. Pertanto, quando vengono co–somministrati medicinali cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale si deve prendere in considerazione uno stretto monitoraggio del controllo glicemico, aggiustamento della dose nell’ambito della posologia raccomandata e variazioni della terapia per il diabete.

In studi effettuati in radiologia è risultato che la somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. Pertanto, la terapia con Efficib deve essere interrotta prima, o al momento del test e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive al test, e può essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma (vedere paragrafo 4.4).

Associazioni che richiedono precauzioni d’uso

Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale), beta–2 agonisti, e diuretici hanno una intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi della glicemia più frequenti, specialmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose dei medicinali anti–iperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione.

Gli ACE–inibitori possono ridurre i livelli ematici di glucosio. Se necessario, la dose dei farmaci anti–iperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione.

Effetti di altri medicinali su sitagliptin

I dati in vitro e clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali in somministrazione concomitante è basso.

Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.

In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l’eliminazione di sitagliptin nel contesto di compromissione renale grave o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questa ragione è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con compromissione renale grave o ESRD. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di compromissione renale non sono stati accertati in alcuno studio clinico.

Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la p–glicoproteina e per il trasportatore anionico organico 3 (OAT3). Il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.

Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p–glicoproteina, sulle farmacocinetiche di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa il 29 % e 68 %, rispettivamente. Queste variazioni della farmacocinetica di sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono pertanto attese interazioni rilevanti con altri inibitori della p–glicoproteina.

Effetti di sitagliptin su altri medicinali

Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente le farmacocinetiche di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT).

Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere un debole inibitore della p–glicoproteina in vivo.

Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell’11 %, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose di digossina. La tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alti dosaggi di sitagliptin (vedere paragrafo 5.3).

Un limitato quantitativo di dati suggerisce che l’uso di metformina in donne in gravidanza non si associa con un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi su animali con metformina non evidenziano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, sviluppo natale o postnatale (vedere anche paragrafo 5.3).

Efficib non deve essere usato in gravidanza. Se una paziente desidera una gravidanza o se si verifica una gravidanza, la terapia con Efficib deve essere interrotta e si deve passare appena possibile ad un trattamento con insulina.

Allattamento

Non sono stati eseguiti studi su animali in allattamento con i principi attivi di Efficib associati. Studi eseguiti con i singoli principi attivi hanno mostrato l’escrezione di sitagliptin e metformina nel latte di ratti che allattano. La metformina è escreta nel latte umano in piccoli quantitativi. Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Efficib non deve pertanto essere usato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Dati sugli animali non suggeriscono un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile o femminile. Mancano dati sull’uomo.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Efficib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati con sitagliptin capogiro e sonnolenza.

In aggiunta, quando Efficib è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina i pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Riassunto del profilo di sicurezza

Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Efficib compresse sebbene sia stata dimostrata la bioequivalenza di Efficib con sitagliptin e metformina somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2). Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese la pancreatite e le reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (13,8 %) e insulina (10,9 %).

Sitagliptin e metformina

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate sotto usando la classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA e la frequenza assoluta (Tabella 1).

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. La frequenza di reazioni avverse identificate in studi clinici controllati con placebo e nell’esperienza post–marketing

Reazione avversaFrequenza della reazione avversa per regime di trattamento
 Sitagliptin con MetforminaSitagliptin con Metformina ed una SulfonilureaSitagliptin conMetformina ed un Agonista PPARγ (pioglitazone)Sitagliptin con Metformina e Insulina
Tempo di rilevazione24 settimane24 settimane26 settimane24 settimane
Disturbi del sistema immunitario
reazioni di ipersensibilità, incluse le risposte anafilattiche *,†Frequenza non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemiaComuneMolto comuneComuneMolto comune
Patologie del sistema nervoso
cefalea   Non comune
sonnolenzaNon comune   
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
malattia polmonare interstiziale*Frequenza non nota
Patologie gastrointestinali
diarreaNon comune   
nauseaComune   
flatulenzaComune   
stipsiNon comuneComune  
dolore addominale alto Non comune   
vomitoComune Frequenza non nota*Frequenza non nota*Frequenza non nota*
secchezza della bocca    Non comune
pancreatite acuta *,†Frequenza non nota
pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non–fatale*,†Frequenza non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
angioedema*,†Frequenza non nota
eruzione cutanea*,†Frequenza non nota
orticaria*,†Frequenza non nota
vasculite cutanea*,†Frequenza non nota
patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens–Johnson*,†Frequenza non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
artralgia*Frequenza non nota
mialgia*Frequenza non nota
dolore alle estremità*Frequenza non nota
dolore dorsale*Frequenza non nota
Patologie renali e urinarie
funzione renale compromessa*Frequenza non nota
insufficienza renale acuta*Frequenza non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
edema periferico  Comune 
Esami diagnostici
riduzione del glucosio ematico Non comune   

* Reazioni avverse che sono state identificate nella sorveglianza post–marketing.

Vedere paragrafo 4.4.

Informazioni aggiuntive sui singoli principi attivi dell’associazione a dosaggio fisso

Sitagliptin

In studi in monoterapia con sitagliptin 100 mg da solo una volta al giorno confrontato con il placebo, le reazioni avverse riportate sono state cefalea, ipoglicemia, stipsi, e capogiro.

Tra questi pazienti, gli eventi avversi riportati indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale che si sono verificati in almeno il 5 % dei casi hanno incluso infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Inoltre, osteoartrite e dolore alle estremità sono state riportate con frequenza non comune (> 0,5 % più alta tra coloro che utilizzavano sitagliptin rispetto al gruppo di controllo).

Negli studi clinici è stato osservato un lieve aumento della conta dei leucociti (una differenza in leucociti vs placebo di circa 200 cellule/microlitro; conta media dei leucociti al basale pari a circa 6.600 cellule/microlitro) a causa di un incremento dei neutrofili. Questa osservazione è stata fatta nella maggior parte degli studi, ma non in tutti. Questa alterazione dei parametri di laboratorio non viene considerata clinicamente rilevante.

Metformina

La tabella 2 elenca le reazioni avverse usando la classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza. Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni riportate sul riassunto delle caratteristiche del prodotto di metformina disponibile in Unione Europea.

Tabella 2. La frequenza di reazioni avverse con metformina identificate in studi clinici e nell’esperienza post–marketing

Reazione avversaFrequenza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione  
acidosi lattica Molto raro
carenza di vitamina B12a Molto raro
Patologie del sistema nervoso   
gusto metallico  Comune
Patologie gastrointestinali   
sintomi gastrointestinali b Molto comune
Patologie epatobiliari  
disturbi della funzione epatica, epatite Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo  
orticaria, eritema, prurito Molto raro

a Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 che molto raramente può portare a carenza clinicamente rilevante di vitamina B12 (es., anemia megaloblastica).

b I sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito si verificano con maggiore frequenza all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino a 800 mg sono stati generalmente ben tollerati. In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg. Non vi è esperienza con dosi superiori a 800 mg negli studi clinici. In studi di Fase I a dosi multiple, non ci sono state reazioni cliniche avverse considerate correlate con il dosaggio con dosi di sitagliptin fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni.

Un grande sovradosaggio di metformina (o co–esistenti fattori di rischio per acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica che è una emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. L’emodialisi è il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina.

Negli studi clinici, circa il 13,5 % della dose è stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3–4 ore. Si può prendere in considerazione un’emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale non è nota.

In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per esempio, rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (inclusa l’effettuazione di un elettrocardiogramma), e istituire terapia di supporto qualora richiesto.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD07

Efficib è un’associazione di due medicinali anti–iperglicemici con meccanismo d’azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: sitagliptin fosfato, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP–4), e metformina cloridrato, appartenente alla classe dei biguanidi.

Sitagliptin

Meccanismo d’azione

Sitagliptin fosfato è un inibitore dell’enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP–4) attivo per via orale, potente, ed altamente selettivo per il trattamento del diabete di tipo 2. Gli inibitori della DPP–4 sono una classe di farmaci che agiscono aumentando i livelli di incretina. Inibendo l’enzima DPP–4, sitagliptin aumenta i livelli dei due ormoni notoriamente attivi del gruppo delle incretine, il peptide–1 glucagone–simile (GLP–1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio–dipendente (GIP). Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP–1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta. GLP–1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa, con ridotta produzione epatica di glucosio. Quando la glicemia è bassa, il rilascio di insulina non è aumentato e la secrezione di glucagone non è soppressa. Sitagliptin, è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima DPP–4 e non inibisce a concentrazioni terapeutiche l’attività degli enzimi strettamente correlati DPP–8 o DPP–9. Sitagliptin differisce nella struttura chimica e nell’azione farmacologica da analoghi del GLP–1, insulina, sulfoniluree o meglitinidi, biguanidi, agonisti del recettore gamma attivati dal proliferatore del perossisoma (PPARg), inibitori dell’alfa–glucosidasi, e analoghi dell’amilina.

In uno studio di 2 giorni effettuato in soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni del GLP–1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato in modo simile le concentrazioni del GLP–1 attivo e di quello totale. La co–somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto additivo sulle concentrazioni del GLP–1 attivo. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni del GIP attivo.

Efficacia e sicurezza clinica

Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando usato in monoterapia o in terapia di associazione.

Negli studi clinici, sitagliptin in monoterapia ha migliorato il controllo glicemico con riduzioni significative della emoglobina A1c (HbA1c) e del glucosio plasmatico a digiuno e post–prandiale.

La riduzione del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) è stata osservata a 3 settimane, momento della prima misurazione del FPG. L’incidenza di ipoglicemia osservata in pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella del placebo. Con la terapia con sitagliptin il peso corporeo non è aumentato rispetto al basale.

Sono stati osservati miglioramenti degli indicatori surrogati di funzione delle cellule beta, inclusi HOMA–β (Homeostasis Model Assessment–β), del rapporto proinsulina/insulina, e delle misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.

Studi con sitagliptin in associazione con metformina

In uno studio di 24 settimane, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno ad un trattamento in corso con metformina, sitagliptin ha prodotto miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto al placebo. La variazione del peso corporeo rispetto al basale nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo. In questo studio c’è stata una incidenza di ipoglicemia simile nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo.

In uno studio fattoriale di terapia iniziale di 24 settimane controllato con placebo, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1.000 mg due volte al giorno) ha fornito miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto ad entrambe le monoterapie. La riduzione di peso corporeo con la terapia di somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina è stata simile a quella osservata con metformina da sola o con placebo; non c’è stata variazione rispetto al basale nei pazienti in terapia con sitagliptin da solo. L’incidenza della ipoglicemia è stata simile tra i gruppi di trattamento.

Studio con sitagliptin in associazione con metformina e una sulfonilurea

Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a glimepiride (da sola o in associazione con metformina). L’aggiunta di sitagliptin a glimepiride e metformina ha fornito significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin hanno avuto un modesto aumento del peso corporeo (+1,1 kg) rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Studio con sitagliptin in associazione con metformina e un agonista PPARγ

Uno studio controllato con placebo a 26 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all’associazione di pioglitazone e metformina. L’aggiunta di sitagliptin a pioglitazone e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. La variazione del peso corporeo rispetto al basale è stata simile nei pazienti trattati con sitagliptin e in quelli trattati con placebo. L’incidenza di ipoglicemia è stata simile anche nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo.

Studio con sitagliptin in associazione con metformina e insulina

Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina (ad un dosaggio stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina (almeno 1.500 mg). Nei pazienti che assumevano insulina premiscelata, il dosaggio medio giornaliero è stato di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano insulina non premiscelata (ad azione intermedia/a lunga durata d’azione), il dosaggio medio giornaliero è stato di 44,3 U/die.

Nella Tabella 3 sono riportati i dati relativi al 73 % dei pazienti che stavano assumendo metformina. L’aggiunta di sitagliptin all’insulina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Non c’è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto al basale in entrambi i gruppi.

Tabella 3: risultati relativi alla HbA1c in studi di terapia di associazione di sitagliptin e metformina controllati con placebo*

StudioValore medio al basale della HbA1c (%)Variazione media dal basale della HbA1c (%) Variazione media placebo–corretta della HbA1c (%) (95 % IC)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una terapia in corso con metformina% (N=453)8,0–0,7–0,7†,‡ (–0,8, –0,5)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una terapia in corso con glimepiride + metformina% (N=115)8,3–0,6–0,9†,‡ (–1,1, –0,7)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a terapia con pioglitazone + metformina in corso (N=152)8,8–1,2–0,7†,‡ (–1,0, –0,5)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una terapia in corso con insulina + metformina% (N=223)8,7–0,7§–0,5§,‡ (–0,7, –0,4)
Terapia iniziale (due volte al giorno)%: Sitagliptin 50 mg + metformina 500 mg(N=183)8,8–1,4–1,6†,‡ (–1,8, –1,3)
Terapia iniziale (due volte al giorno)%: Sitagliptin 50 mg + metformina 1.000 mg (N=178)8,8–1,9–2,1†,‡ (–2,3, –1,8)

* Tutti i pazienti trattati (analisi intention–to–treat).

Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia anti–iperglicemica e valore basale.

p< 0,001 comparato con placebo o placebo + terapia di associazione.

% HbA1c (%) a 24 settimane.

HbA1c (%) a 26 settimane.

§ Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di insulina alla Visita 1 [premiscelata verso non premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d’azione)], e valore basale.

In uno studio di 52 settimane, di confronto su efficacia e sicurezza dell’aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c (–0,7 % di variazione media dal basale alla settimana 52, con HbA1c al basale di circa il 7,5 % in entrambi i gruppi). Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg/die con circa il 40 % dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di £ 5 mg/die per tutto lo studio. I pazienti nel gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione media di peso corporeo dal basale (–1,5 kg) significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (+1,1 kg). In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell’insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9 %) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0 %).

Metformina

Meccanismo d’azione

La metformina è un biguanide con effetti anti–iperglicemici, che abbassa sia i livelli basali che quelli postprandiali del glucosio plasmatico. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.

La metformina può agire con tre meccanismi:

– riducendo la produzione di glucosio a livello epatico tramite inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi

– nel muscolo, aumentando lievemente la sensibilità all’insulina, migliorando la captazione periferica di glucosio e la sua utilizzazione

– rallentando l’assorbimento intestinale di glucosio.

La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tipi specifici di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT–1 e GLUT–4).

Efficacia e sicurezza clinica

Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha un effetto favorevole sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio e lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Lo studio prospettico randomizzato UKPDS ha dimostrato il beneficio a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati effettuata in pazienti in eccesso ponderale trattati con metformina dopo il fallimento della dieta da sola ha mostrato:

– una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata con il diabete nel gruppo di trattamento con metformina (29,8 eventi/1.000 pazienti–anno) versus la dieta da sola (43,3 eventi/1.000 pazienti–anno), p=0,0023, e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1.000 pazienti–anno), p=0,0034

– una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi tipo di morte correlata con il diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 pazienti–anno, dieta da sola 12,7 eventi/1.000 pazienti–anno, p=0,017

– una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: metformina 13,5 eventi/1.000 pazienti–anno versus la dieta da sola 20,6 eventi/1.000 pazienti–anno, (p=0,011), e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1.000 pazienti–anno (p=0,021)

– una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 pazienti–anno, dieta da sola 18 eventi/1.000 pazienti–anno, (p=0,01).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Efficib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Efficib

Uno studio di bioequivalenza effettuato in persone sane ha dimostrato che le compresse di associazione Efficib (sitagliptin/metformina cloridrato) sono bioequivalenti alla somministrazione concomitante di singole compresse di sitagliptin fosfato e metformina cloridrato.

Di seguito vengono riportate le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Efficib.

Sitagliptin

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a soggetti sani, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post–dose, l’AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 mcM•ora, la Cmax è stata di 950 nM. La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è pari circa all’87 %. Poiché la somministrazione concomitante con sitagliptin di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, sitagliptin può essere assunto indipendentemente dai pasti.

L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose–proporzionale. La dose–proporzionalità non è stata accertata per la Cmax e per la C24h (la Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla dose–proporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose–proporzionalità).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in modo reversibile è bassa (38 %).

Biotrasformazione

Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore. Circa il 79 % di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine.

Dopo una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16 % della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin. Sono state rinvenute tracce di 6 metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all’attività DPP–4 inibitoria plasmatica di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.

Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100 % della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13 %) o nelle urine (87 %) entro una settimana dalla somministrazione. Il t½terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os è stato di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è stata di circa 350 mL/min.

L’eliminazione di sitagliptin ha luogo in primis attraverso l’escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT–3), che può essere implicato nell’eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di hOAT–3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della p–glicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l’eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia la ciclosporina, un inibitore della p–glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin. Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT½. In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 mcM) o p–glicoproteina (fino a 250 mcM) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico. In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un debole inibitore della p–glicoproteina.

Caratteristiche dei pazienti

La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2.

Compromissione renale

È stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di compromissione renale cronica rispetto a individui di controllo sani. Lo studio ha incluso pazienti con compromissione renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 mL/min), moderata (da 30 a < 50 mL/min), e grave (< 30 mL/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.

I pazienti con compromissione renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli sani. In pazienti con compromissione renale moderata è stato osservato un aumento di circa 2 volte dell’AUC plasmatica di sitagliptin, ed in pazienti con compromissione renale grave e con ESRD in emodialisi è stato osservato un aumento dell’AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo. Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall’emodialisi (13,5 % nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post–dose).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento di dose di sitagliptin in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio di Child–Pugh ≤ 9). Non c’è esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica grave (punteggio di Child–Pugh > 9). Poiché tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che la compromissione epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento di dose in base all’età. L’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di sitagliptin superiori di circa il 19 % rispetto ai giovani.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi con sitagliptin nei pazienti pediatrici.

Altre caratteristiche dei pazienti

Non è necessario alcun aggiustamento di dose in base a sesso, etnia, o indice di massa corporea (BMI). Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.

Metformina

Assorbimento

Dopo una dose orale di metformina, il Tmax è raggiunto in 2,5 ore. In soggetti sani la biodisponibilità assoluta di metformina 500 mg compresse è di circa il 50–60 %. Dopo una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci è stata del 20–30 %.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si assume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina è non lineare. Alle dosi usuali e agli usuali schemi posologici di metformina, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24–48 ore e sono generalmente inferiori a 1 mcg/mL. In studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato i 4 mcg/mL, anche alle massime dosi.

Il cibo riduce l’entità dell’assorbimento di metformina e lo rallenta lievemente. Successivamente alla somministrazione di una dose da 850 mg è stata riscontrata riduzione del 40 % delle concentrazioni plasmatiche di picco, riduzione del 25 % della AUC e un prolungamento di 35 minuti del tempo della concentrazione plasmatica di picco. La rilevanza clinica di questa riduzione non è nota.

Distribuzione

Il legame proteico è trascurabile. La metformina si ripartisce negli eritrociti. Il picco ematico è più basso rispetto al picco plasmatico e si raggiunge approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi molto probabilmente rappresentano un compartimento secondario di distribuzione. Il volume medio di distribuzione è oscillato tra 63 – 276 l.

Biotrasformazione

Metformina è escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione

La clearance renale di metformina è > 400 mL/min, ciò indica che metformina è eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l’emivita terminale di eliminazione apparente è di circa 6,5 ore. Quando vi è una alterazione della funzione renale, la clearance renale è ridotta in proporzione a quella della creatinina e quindi c’è un prolungamento dell’emivita, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di metformina.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Con Efficib non sono stati effettuati studi sull’animale.

In studi di 16 settimane nei quali i cani sono stati trattati con metformina da sola o con una associazione di metformina e sitagliptin, non si è osservata tossicità aggiuntiva con la terapia di associazione. Il NOEL in questi studi è stato osservato ad esposizioni di sitagliptin di circa 6 volte l’esposizione nell’uomo e ad esposizioni di metformina di circa 2,5 volte l’esposizione nell’uomo.

I seguenti dati derivano da studi effettuati con sitagliptin o metformina separatamente.

Sitagliptin

Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all’esposizione nell’uomo sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte l’esposizione nell’uomo. Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l’esposizione clinica nell’uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota. Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell’attività e/o postura "a gobba". A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell’uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve. Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un’esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.

Sitagliptin non ha dimostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin non è stato carcinogenico nei topi. Nei ratti vi è stato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l’esposizione nell’uomo. Poiché è stato mostrato che l’epatotossicità è correlata con l’induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi dosaggi elevati.

A causa dell’ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell’uomo.

In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e durante l’accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità correlati al trattamento.

In studi sullo sviluppo pre–/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento correlato al trattamento dell’incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione sistemica superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell’uomo. In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell’uomo è stata osservata tossicità materna. A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell’uomo. Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte di ratti durante l’allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1).

Metformina

I dati preclinici relativi alla metformina non mostrano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali farmacologici di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità riproduttiva.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa

cellulosa microcristallina (E460)

povidone K29/32 (E1201)

sodio lauril solfato

sodio stearil fumarato

Rivestimento della compressa

polivinil alcol

macrogol 3350

talco (E553b)

titanio diossido (E171)

ferro ossido rosso (E172)

ferro ossido nero (E172)


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio).

Confezioni da 14, 28, 56, 112, 168, 196 compresse rivestite con film, confezioni multiple contenenti 196 (2 confezioni da 98) e 168 (2 confezioni da 84) compresse rivestite con film. Confezione da 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

56 compresse rivestite con film


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Regno Unito

Rappresentante per l’Italia:

ADDENDA PHARMA S.p.A.

Viale Shakespeare, 47 – 00144 Roma

Concessionaria per la vendita:

SIGMA–TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.

Viale Shakespeare, 47 – 00144 Roma


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/08/457/001 14 compresse rivestite con film AIC n. 038773014/E

EU/1/08/457/002 28 compresse rivestite con film AIC n. 038773026/E

EU/1/08/457/003 56 compresse rivestite con film AIC n. 038773038/E

EU/1/08/457/004 112 compresse rivestite con film AIC n. 038773040/E

EU/1/08/457/005 168 compresse rivestite con film AIC n. 038773053/E

EU/1/08/457/006 196 compresse rivestite con film AIC n. 038773065/E

EU/1/08/457/007 50 x 1 compresse rivestite con film AIC n. 038773077/E


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 16 Luglio 2008

Data del rinnovo più recente: Marzo 2013


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

6 Maggio 2013

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