Enalapril Ran
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Enalapril Ran: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Enalapril SUN 5 mg compresse Enalapril SUN 20 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Enalapril SUN 5 mg
Ogni compressa contiene 5 mg di enalapril maleato. Eccipiente con effetto noto:
Ogni compressa contiene 141,34 mg di lattosio monoidrato.
Enalapril SUN 20 mg
Ogni compressa contiene 20 mg di enalapril maleato.
Eccipiente con effetto noto:
Ogni compressa contiene 118,45 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa.
Enalapril SUN 5 mg compresse: compresse bianche, smussate, di forma triangolare con impresso E2 su un lato e con una linea d’incisione sull’altro lato.
La linea d’incisione non è intesa per dividere la compressa in parti uguali.
Enalapril SUN 20 mg compresse: compresse color pesca, smussate, screziate, di forma triangolare con impresso E4 su un lato e con una linea d’incisione sull’altro lato.
La linea d’incisione non è intesa per dividere la compressa in parti uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica
Prevenzione dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (frazione di eiezione ≤ 35%).
(Vedere paragrafo 5.1)
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
L’assorbimento di enalapril compresse non è influenzato dal cibo.
La dose può essere personalizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta pressoria.
Popolazione pediatrica
L’esperienza negli studi clinici sull’uso di Enalapril SUN nei pazienti pediatrici ipertesi è limitata (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).
La dose iniziale è 5 mg fino ad un massimo di 20 mg, in base al grado di ipertensione e alle condizioni del paziente (vedere sotto). Enalapril SUN è somministrato una volta al giorno. Nell’ipertensione lieve, la dose iniziale raccomandata è 5-10 mg. I pazienti con un sistema renina- angiotensina-aldosterone fortemente attivato (ad esempio ipertensione renovascolare, deplezione dei sali e/o del volume, scompenso cardiaco o grave ipertensione) dopo la dose iniziale possono manifestare un calo eccessivo della pressione arteriosa. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale pari o inferiore a 5 mg e il trattamento deve iniziare sotto la supervisione del medico.
Il precedente trattamento con diuretici a dosi elevate può causare una deplezione del volume e un rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale pari o inferiore a 5 mg. Se possibile, la terapia con il diuretico deve essere interrotta 2- 3 giorni prima dell’inizio del trattamento con Enalapril SUN. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere monitorati.
La dose di mantenimento abituale è 20 mg al giorno. La dose di mantenimento massima è 40 mg al giorno.
Insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomatica
Nella gestione dell’insufficienza cardiaca sintomatica, Enalapril SUN è utilizzato in aggiunta a diuretici e, dove appropriato, alla digitale o ai betabloccanti. La dose iniziale di Enalapril SUN nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione ventricolare sinistra asintomatica è 2,5 mg e deve essere somministrata sotto stretta supervisione medica per determinare l’effetto iniziale sulla pressione arteriosa. In assenza, o dopo un’efficace gestione, di ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Enalapril SUN nell’insufficienza cardiaca, la dose deve essere aumentata gradualmente alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, somministrata in dose singola o in due dosi separate, in base alla tolleranza del paziente. Si raccomanda di eseguire questa titolazione della dose nell’arco di un periodo di 2-4 settimane. La dose massima è 40 mg al giorno somministrati in due dosi separate.
Tabella 1: Titolazione di dose suggerita per Enalapril SUN in pazienti con insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomatica
| Settimana | Dose mg/die |
|---|---|
| Settimana 1 | Giorni 1-3: 2,5 mg/die* in dose singola Giorni 4-7: 5 mg/die in due dosi separate |
| Settimana 2 | 10 mg/die in dose singola o in due dosi separate |
| Settimana 3 e 4 | 20 mg/die in dose singola o in due dosi separate |
* Precauzioni particolari devono essere seguite nei pazienti con funzionalità renale compromessa che assumono diuretici (vedere paragrafo 4.4).
La pressione arteriosa e la funzionalità renale devono essere attentamente monitorate sia prima che dopo l’inizio del trattamento con Enalapril SUN (vedere paragrafo 4.4) poiché sono stati riferiti casi di ipotensione (e più raramente) conseguente insufficienza renale. Nei pazienti trattati con diuretici, la dose deve essere ridotta se possibile prima dell’inizio del trattamento con Enalapril SUN. La comparsa di ipotensione dopo la dose iniziale di Enalapril SUN non significa che l’ipotensione sarà ricorrente durante la terapia cronica con Enalapril SUN e non preclude l’uso continuato del medicinale. Devono essere monitorati anche il potassio sierico e la funzionalità renale.
Dosaggio nell’insufficienza renale
In generale, gli intervalli di tempo tra le somministrazioni di enalapril devono essere prolungati e/o il dosaggio ridotto.
Tabella 2: Dosaggio nell’insufficienza renale
| Clearance della creatinina (CrCL) mL/min | Dose iniziale mg/die |
|---|---|
| 30<CrCL<80 ml/min. | 5 – 10 mg |
| 10<CrCL 30 ml/min. | 2,5 mg |
| CrCL<10 ml/min. | 2,5 mg nei giorni della dialisi* |
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*Vedere paragrafo 4.4.
L’enalaprilato è dializzabile. Il dosaggio nei giorni senza dialisi deve essere aggiustato in base alla risposta pressoria.
Uso nei pazienti anziani
La dose deve essere in linea con la funzionalità renale del paziente anziano (vedere paragrafo 4.4). Uso nei pazienti pediatrici
Per i pazienti in grado di ingerire le compresse, la dose deve essere personalizzata in base al profilo del paziente e alla risposta pressoria. La dose iniziale raccomandata è 2,5 mg nei pazienti tra i 20 e
<50 kg e 5 mg nei pazienti ≥ 50 kg. Enalapril SUN è somministrato una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alle necessità del paziente fino a un massimo di 20 mg al giorno nei pazienti da 20 a <50 kg e di 40 mg nei pazienti ≥ 50 kg (vedere paragrafo 4.4.)
Enalapril SUN non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2, poiché non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a qualsiasi altro ACE-inibitore.
Anamnesi di angioedema associata a precedente terapia con ACE-inibitori.
Angioedema idiopatico ereditario.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
L’uso concomitante di Enalapril SUN con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Enalapril non deve essere iniziato prima che
siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipotensione sintomatica
Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica nei pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi che assumono Enalapril SUN, l’ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume-depleto, per esempio in seguito a trattamento con diuretici, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza associazione di compromissione della funzionalità renale, è stata osservata ipotensione sintomatica. Ciò è più probabile in quei pazienti con gradi più gravi di insufficienza cardiaca, come dimostrato dall’uso di diuretici dell’ansa ad dosi elevate, iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta supervisione medica e i pazienti devono essere seguiti da vicino, ogni volta che la dose di Enalapril SUN e/o il diuretico vengono aggiustati. Considerazioni simili possono applicarsi ai pazienti con cardiopatia ischemica o cerebrovascolare nei quali un eccessivo calo della pressione arteriosa può causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, ricevere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l’espansione volemica.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca che presentano pressione arteriosa normale o bassa, con Enalapril SUN può verificarsi un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto, e di solito non è ragione di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può essere necessaria una riduzione della dose e/o un’interruzione della terapia con il diuretico o con Enalapril SUN.
Stenosi aortica o della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica
Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere somministrati con cautela a pazienti con ostruzione del tratto di deflusso valvolare e del ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno e ostruzione significativa dal punto di vista emodinamico.
Compromissione della funzionalità renale
In caso di compromissione renale (clearance della creatinina <80 ml/min) il dosaggio iniziale di enalapril deve essere aggiustato in base alla clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e poi in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina sono parte della normale pratica medica per questi pazienti.
L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave e patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta tempestivamente ed adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è di solito reversibile.
Alcuni pazienti ipertesi, senza alcuna apparente patologia renale preesistente, hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Può essere necessario ridurre la dose di enalapril e/o interrompere la terapia con il diuretico. Questa circostanza potrebbe aumentare la possibilità di una stenosi dell’arteria renale di base (vedere paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare).
Ipertensione renovascolare
In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c’è un aumentato rischio di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzionalità renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica con dosi basse, attenta titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.
Trapianto renale
Non vi è esperienza sulla somministrazione di Enalapril SUN in pazienti con trapianto di rene recente. Il trattamento con Enalapril SUN non è pertanto raccomandato.
Insufficienza epatica
Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow- up medico.
Neutropenia/agranulocitosi
In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e privi di altri fattori di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collagene a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide o una associazione di questi fattori di complicazione, specialmente se vi è una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzazione di enalapril in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico dei leucociti ed i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione.
Ipersensibilità/edema angioneurotico
Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso, Enalapril SUN. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Enalapril SUN deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui si manifesta solo edema a carico della lingua, senza distress respiratorio, i pazienti possono richiedere un monitoraggio prolungato poiché il trattamento con corticosteroidi ed antistaminici può non essere sufficiente.
Molto raramente, sono stati segnalati casi di decesso dovuti ad angioedema associato ad edema laringeo o edema della lingua. È probabile che in pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe si verifichi ostruzione delle vie aeree, specialmente in caso di anamnesi positiva per chirurgia delle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed è
probabile che si verifichi un’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1:1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.
È stato riportato che pazienti di razza nera che ricevono ACE-inibitori, hanno mostrato un’incidenza più elevata di angioedema rispetto a quelli di razza non nera.
Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).
L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.
Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri
Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL
Raramente, alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran-solfato, hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate con la temporanea interruzione della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi.
Pazienti in emodialisi
Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69®) e trattati allo stesso tempo con un ACE inibitore. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antipertensivi.
Ipoglicemia
I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano il trattamento con un ACE- inibitore devono essere avvisati di monitorare attentamente qualora dovesse verificarsi ipoglicemia, specialmente durante il primo mese dell’uso in associazione (vedere paragrafo 4.5).
Tosse
Con l’impiego degli ACE-inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione come parte della diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/Anestesia
L’enalapril blocca la formazione di angiotensina-II secondaria al rilascio compensatorio di renina dei pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o ad anestesia con agenti che provocano ipotensione. Se si manifesta ipotensione, a causa di questo meccanismo, essa può essere corretta mediante espansione volemica.
Potassio sierico
Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).
L’associazione di litio con enalapril, generalmente non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Duplice blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina- II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Enalapril SUN contiene lattosio e pertanto non deve essere utilizzato da pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio. Enalapril SUN contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa.
Popolazione pediatrica
L’esperienza sull’efficacia e la sicurezza nei bambini ipertesi > 6 anni di età è limitata, ma non c’è esperienza sulle altre indicazioni. Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei bambini al di sopra dei 2 mesi di età (vedere anche paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Enalapril SUN non è raccomandato nei bambini per indicazioni diverse dall’ipertensione.
L’enalapril non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2, poiché non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.2).
Durante la gravidanza non deve essere iniziata la terapia con gli ACE-inibitori. Se dovesse essere necessario continuare la terapia con ACE-inibitori, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo con comprovato profilo di
sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3. e 4.6).
Differenze etniche
Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera che in quelli di razza non nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione di razza nera ipertesa.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio
Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (per esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a causa di dimostrata ipokaliemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)
Il precedente trattamento con alte dosi di diuretici può dare luogo a deplezione della volemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall’interruzione dei diuretici, dall’aumento della volemia o dall’assunzione di sali o iniziando la terapia con una bassa dose di enalapril.
Altri agenti antiipertensivi
L’uso concomitante di questi medicinali può aumentare l’effetto ipotensivo di enalapril. L’uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati o altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.
Nel corso di somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità da litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli di litio ed aumentare il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori. L’uso di enalapril con litio non è raccomandato, ma se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli di litio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/Narcotici
L’uso concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE- inibitori può portare ad una ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antinfiammatori non-steroidei (FANS) inclusi gli inibitori selettivi della cicloosigenasi-2 (COX-2)
I farmaci antinfiammatori non-steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2 inibitori) possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l’effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II e degli ACE inibitori può essere attenuato dai FANS inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.
La somministrazione concomitante di FANS (inclusi COX-2 inibitori) e degli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II con ACE inibitori ha un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e può dar luogo ad un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono di solito reversibili. Raramente, può comparire insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (quali gli anziani o i pazienti volume-depleti, compresi quelli che seguono una terapia con diuretici). Pertanto, quest’associazione deve essere somministrata con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e successivamente ad intervalli regolari.
Oro
Reazioni nitritoidi (i cui sintomi comprendono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE-inibitori, incluso l’enalapril.
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema
L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con enalapril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare enalapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di enalapril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicinali antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Alcool
L’alcool aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.
Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti
L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e beta-bloccanti.
Popolazione pediatrica
Gli studi d’interazione sono stati condotti solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
za
ACE-inibitori
L’uso di ACE-inibitori non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha fornito risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con ACE-inibitori. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto, e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Si è verificato oligoidramnios materno, che presumibilmente rappresenta una diminuita funzionalità renale fetale, e può causare contrazioni degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo del polmone ipoplasico.
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I lattanti le cui madri hanno assunto ACE-inibitori, devono essere strettamente osservati per lo sviluppo di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Dati farmacocinetici limitati dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Benché queste concentrazioni sembrino essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril SUN non è raccomandato nei neonati pre-termine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è sufficiente esperienza clinica. Nel caso di bambini più grandi, può essere preso in considerazione nella madre che allatta al seno, l’uso di Enalapril SUN se questo trattamento è necessario per la madre e se il bambino viene tenuto sotto osservazione per eventuali effetti avversi.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Nel caso di guida di veicoli o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente possono verificarsi capogiri o stanchezza.
04.8 Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per enalapril negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing.
Tabella 3 Effetti indesiderati con Enalapril
| Classificazione per organi e sistemi | Molto comune (≥1/10) | Comune (da ≥1/100 a <1/10) | Non comune (da ≥1/1000 a <1/100) |
Raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) |
Molto raro (<1/10.000) |
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del | Anemia | Neutropenia, | ||||
| sistema | (comprese | diminuzione | ||||
| emolinfopoietico | anemia | dell’emoglobina, | ||||
| aplastica ed | diminuzione | |||||
| emolitica) | dell’ematocrito, | |||||
| trombocitopenia, | ||||||
| agranulocitosi, | ||||||
| depressione | ||||||
| midollare, | ||||||
| pancitopenia, | ||||||
| linfoadenopatia, | ||||||
| malattie | ||||||
| autoimmuni | ||||||
| Patologie | Sindrome da | |||||
| endocrine | inappropriata | |||||
| secrezione di | ||||||
| ormone | ||||||
| antidiuretico | ||||||
| (SIADH) | ||||||
| Disturbi del | Ipoglicemia | |||||
| metabolismo e | (vedere | |||||
| della nutrizione | paragrafo | |||||
| 4.4) |
| Disturbi psichiatrici | Depression e |
Confusione, insonnia, nervosismo |
Sogni anormali, disturbi del sonno | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro |
Cefalea, sincope, alterazione del senso del gusto |
Sonnolenza, parestesia, vertigini | |||
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata | |||||
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Tinnito | |||||
| Patologie | dolore | palpitazioni, | ||||
| cardiache | toracico, | infarto del | ||||
| disturbi del | miocardio o | |||||
| ritmo | accidente | |||||
| cardiaco, | cerebrovasco | |||||
| angina | lare*, | |||||
| pectoris, | possibilment | |||||
| tachicardia | e secondario | |||||
| a ipotensione | ||||||
| eccessiva in | ||||||
| pazienti ad | ||||||
| alto rischio | ||||||
| (vedere | ||||||
| paragrafo | ||||||
| 4.4) | ||||||
| Patologie | Ipotensione | Rossore, | Fenomeno di | |||
| vascolari | (inclusa | ipotensione | Raynaud | |||
| ipotensione | ortostatica | |||||
| ortostatica) | ||||||
| Patologie | Tosse | Dispnea | Rinorrea, | Infiltrati | ||
| respiratorie, | mal di gola e | polmonari, rinite, | ||||
| toraciche e | raucedine, | alveolite | ||||
| mediastiniche | broncospasm | allergica/polmonit | ||||
| o/asma | e eosinofila | |||||
| Patologie | Nausea | Diarrea, | Ileo, | Stomatite/ulcerazi | Angioedem | |
| gastrointestinali | dolore | pancreatite, | oni aftose, | a | ||
| addominale | vomito, | glossite | intestinale | |||
| dispepsia, | ||||||
| stipsi, | ||||||
| anoressia, | ||||||
| irritazioni | ||||||
| gastriche, | ||||||
| secchezza | ||||||
| della bocca, | ||||||
| ulcera | ||||||
| peptica | ||||||
| Patologie | Insufficienza | |||||
| epatobiliari | epatica, epatite – | |||||
| epatocellulare o | ||||||
| colestatica, |
| epatite inclusa necrosi, colestasi (incluso ittero) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, ipersensibil ità/edema angioneurot ico: sono stati riportati edema angioneurot ico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4) | Diaforesi, prurito, orticaria, alopecia | Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia |
È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche |
||
|
Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo |
Crampi muscolari | |||||
| Patologie renali e urinarie |
Disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria |
Oliguria | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza | Ginecomastia | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e | Astenia | Affaticame nto | Malessere, febbre | |||
| Esami diagnostici | Iperkaliemi a, aumenti | Aumenti della uremia, | Aumenti degli enzimi epatici, |
|
della creatinina sierica |
iponatremia | aumenti della bilirubinemia |
|---|
* Le percentuali d’incidenza sono state comparate a quelle del placebo e dei gruppi di controllo attivi negli studi clinici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
04.9 Sovradosaggio
Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Gli effetti più rilevanti fino ad oggi riportati sono ipotensione marcata, che compare circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse, in concomitanza al blocco del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche.
L’infusione endovenosa di soluzione fisiologica è il trattamento raccomandato del sovradosaggio. In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione anti-shock. Se disponibile, può essere anche preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina-II e/o catecolamine per via endovenosa. In caso di ingestione recente, prendere misure atte all’eliminazione dell’enalapril maleato (per esempio: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Per la bradicardia refrattaria alla terapia è indicato il trattamento con pace-maker. Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere continuamente monitorate.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina Codice ATC: C09A A02
Enalapril SUN (enalapril maleato) è il sale maleato di enalapril, un derivato di due aminoacidi, L- alanina e L-prolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza ad azione pressoria. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, portando ad un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto all’interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e ad una diminuita secrezione di aldosterone.
L’ACE è identico alla kininasi II; di conseguenza Enalapril SUN può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente vasodepressore peptidico. Tuttavia il ruolo di quest’ultimo negli effetti terapeutici di Enalapril SUN è ancora da chiarire.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo attraverso il quale Enalapril SUN abbassa la pressione arteriosa sembra principalmente costituito dalla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Enalapril SUN svolge un’azione antipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.
Effetti farmacodinamici
La somministrazione di Enalapril SUN in pazienti con ipertensione ha dato luogo ad una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che in posizione eretta, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.
L’ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti raggiungere una riduzione pressoria ottimale può richiedere diverse settimane di terapia. Una brusca sospensione di Enalapril SUN non è associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa.
Un’efficace inibizione dell’attività dell’ACE in genere si verifica 2-4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e l’attività massima viene raggiunta 4-6 ore dopo la somministrazione. La durata dell’effetto è dose-correlata. È stato dimostrato, tuttavia, che alle dosi raccomandate gli effetti antipertensivi ed emodinamici vengono mantenuti per almeno 24 ore.
In studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione pressoria è accompagnata da una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con un lieve incremento della gittata cardiaca ed una variazione scarsa o nulla della frequenza cardiaca. In seguito alla somministrazione di Enalapril SUN si è verificato un aumento del flusso ematico renale; mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta immodificata. Non è stata dimostrata la presenza di ritenzione di sodio o acqua. Nei pazienti che già prima del trattamento presentavano una velocità di filtrazione glomerulare bassa, questa di solito aumentava.
In studi clinici a breve termine in pazienti diabetici e non diabetici con malattia renale, dopo somministrazione di enalapril sono stati osservati aumenti dell’albuminuria ed escrezione urinaria di IgG e della proteina urinaria totale.
Quando viene somministrato insieme a diuretici tiazidici, gli effetti antipertensivi di Enalapril SUN sono quanto meno additivi. Enalapril SUN può ridurre o prevenire lo sviluppo di ipokaliemia indotta dai tiazidici.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca in terapia con digitale e diuretici, il trattamento con Enalapril SUN per via orale o per iniezione è stato associato a riduzioni nella resistenza periferica e nella pressione arteriosa. La gittata cardiaca aumentava mentre la velocità cardiaca (solitamente elevata nei pazienti con insufficienza cardiaca) si riduceva. Anche la pressione polmonare capillare di incuneamento veniva ridotta. La tolleranza all’esercizio e la gravità dell’insufficienza cardiaca, misurate in base ai criteri della New York Heart Association, sono migliorate. Queste azioni sono proseguite durante la terapia cronica.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata, l’enalapril ha ritardato la dilatazione/ingrossamento e l’insufficienza cardiaca progressiva, come dimostrato dai ridotti volumi diastolici e sistolici del ventricolo sinistro e dalla migliorata frazione di eiezione.
Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina-II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON- D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina-II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Efficacia clinica e sicurezza
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio di prevenzione SOLVD) ha esaminato una popolazione con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (LVEF<35%). 4228 pazienti sono stati randomizzati per ricevere un trattamento con placebo (n=2117) o con enalapril (n=2111). Nel gruppo placebo, 818 pazienti hanno avuto insufficienza cardiaca o sono deceduti (38,6%) rispetto ai 630 del gruppo trattato con enalapril (29,8%) (riduzione del rischio: 29%; 95% IC; 21 – 36%; p<0,001). 518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o peggiorata (riduzione del rischio: 20%; 95% IC; 9 – 30%; p<0,001).
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio di trattamento SOLVD) ha esaminato una popolazione con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica dovuta a disfunzione sistolica (frazione di eiezione: <35%). 2569 pazienti trattati con terapia convenzionale per l’insufficienza cardiaca sono stati assegnati in maniera random per ricevere il trattamento con placebo (n=1284) o enalapril (n=1285). Ci sono stati 510 decessi nel gruppo placebo (39,7%) rispetto ai 452 nel gruppo enalapril (35,2%) (riduzione del rischio: 16%; 95% IC, 5 – 26%; p=0,0036). Ci sono stati 461 decessi cardiovascolari nel gruppo placebo rispetto ai 399 del gruppo enalapril (riduzione del rischio: 18%, 95% IC, 6 – 28%, p<0,002) dovuti principalmente ad una riduzione dei decessi dovuta a insufficienza cardiaca progressiva (251 nel gruppo placebo vs. 209 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio 22%, 95% IC, 6 – 35%). Pochi pazienti sono deceduti o sono stati ospedalizzati per peggioramento dell’insufficienza cardiaca (763 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril; riduzione del rischio: 26%; 95% IC, 18 – 34%; p<0,0001). Complessivamente, lo studio SOLVD in pazienti con disfunzione ventricolare sinistro, Enalapril SUN ha ridotto il rischio di infarto del miocardio del 23% (95% IC, 11 -34% ; p<0,001) ,
e ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per l’angina pectoris instabile del 20% (95% IC, 9 – 29%; p<0,001).
Popolazione pediatrica
Esiste esperienza limitata sull’uso nei pazienti pediatrici ipertesi >6 anni. In uno studio clinico su 110 pazienti pediatrici ipertesi tra i 6 e 16 anni di età con peso corporeo ≥ 20 kg e una velocità di filtrazione glomerulare >30 ml/min/1,73 m2, i pazienti con peso corporeo < 50 kg sono stati trattati con 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril al giorno e i pazienti con peso ≥ 50 kg sono stati trattati con 1,25, 5 o 40 mg di enalapril al giorno. La somministrazione di enalapril una volta al giorno ha ridotto la pressione arteriosa di valle in maniera dose-dipendente. L’efficacia antipertensiva dose- dipendente di enalapril è stata costante in tutti i sotto-gruppi (età, stadio Tanner, sesso, razza). Tuttavia, le dosi più basse studiate, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti ad una media di 0,02 mg/kg una volta al giorno, non sembravano offrire efficacia antipertensiva costante. La dose massima studiata è stata 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) una volta al giorno. Il profilo delle esperienze di eventi avversi per i pazienti pediatrici non è differente da quello osservato nei pazienti adulti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’enalapril viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni seriche di picco entro un’ora dalla somministrazione. Sulla base del recupero urinario, la percentuale di enalapril assorbito dopo somministrazione orale di una compressa è circa il 60%. L’assorbimento di Enalapril SUN per via orale non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
In seguito all’assorbimento, l’enalapril orale viene rapidamente ed ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Le concentrazioni seriche di picco dell’enalaprilato si osservano circa 4 ore dopo una dose orale di enalapril in compresse. L’emivita efficace di accumulo di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato per uso orale è di 11 ore. In soggetti con normale funzionalità renale, lo stato stazionario delle concentrazioni seriche di enalaprilato viene raggiunto dopo 4 giorni di terapia.
Distribuzione
Nell’arco dell’intervallo delle concentrazioni rilevanti dal punto di visto terapeutico, il legame dell’enalaprilato alle proteine plasmatiche non supera il 60%.
Biotrasformazione
A parte la conversione ad enalaprilato, non è stato evidenziato un significativo metabolismo dell’enalapril.
Eliminazione
L’escrezione di enalapril è principalmente renale. I principali composti presenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20%).
Compromissione renale
L’esposizione ad enalapril e enalaprilato aumenta in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min) l’AUC allo stato stazionario di enalaprilato è stato circa due volte più elevato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nella compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) l’AUC era aumentato di circa 8 volte. L’emivita efficace di enalaprilato in seguito a dosi multiple di enalapril maleato viene
prolungata a questo livello di insufficienza renale e il tempo allo stato stazionario è ritardato (vedere paragrafo 4.2). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale tramite emodialisi. La clearance della dialisi è 62 ml/min.
Bambini e adolescenti
È stato condotto uno studio di farmacocinetica a dosi multiple in 40 pazienti pediatrici ipertesi maschi e femmine di età compresa tra 2 mesi e ≤ 16 anni in seguito a somministrazione orale giornaliera di 0,07-0,14 mg/kg di enalapril maleato. Non ci sono state differenze importanti nella farmacocinetica di enalaprilato nei bambini rispetto ai dati storici degli adulti. I dati indicano un aumento dell’AUC (normalizzato alla dose in base al peso corporeo) con l’aumentare dell’età; tuttavia non è stato osservato un aumento dell’AUC quando i dati sono stati normalizzati in base all’area di superficie corporea. Allo stato stazionario l’emivita efficace media di accumulo di enalaprilato è stata di 14 ore.
Allattamento
Dopo una dose singola orale di 20 mg in 5 donne post-partum, il livello medio di picco di enalapril nel latte è stato 1,7 µg/L (intervallo 0,54-5,9 µg/L) a 4-6 ore dopo la somministrazione. Il livello medio di picco di enalaprilato è stato 1,7 µg/L (intervallo 1,2 -2,3 µg/L); i picchi si sono verificati in vari momenti nell’arco di un periodo di 24 ore. Utilizzando i dati del livello di picco medio nel latte, l’assunzione massima stimata di un bambino allattato esclusivamente al seno sarebbe di circa lo 0,16% della dose della madre aggiustata in base al peso.
Una donna che ha assunto 10 mg al giorno di enalapril per via orale per 11 mesi ha avuto livelli di picco di enalapril nel latte di 2 µg/L 4 ore dopo la somministrazione e livelli di picco di enaprilato di 0,75 µg/L circa 9 ore dopo la somministrazione. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato misurati nel latte in un periodo di 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 µg/L e 0,63 µg/L di latte.
I livelli di enalaprilato nel latte non sono stati rilevabili (<0,2 µg/L) 4 ore dopo dose singola di 5 mg di enalapril in una madre e di 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi sulla tossicità della riproduzione suggeriscono che enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva dei ratti, e non è teratogeno. In uno studio su femmine di ratto trattate prima dell’accoppiamento e per tutta la gestazione, si è verificato un aumento dell’incidenza di decessi tra i piccoli di ratto durante l’allattamento. È stato dimostrato che il composto attraversa la placenta e viene secreto nel latte. La classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato effetti feto-tossici (che causano lesione e/o morte del feto) se somministrato nel secondo o terzo trimestre.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Amido di mais
Amido, pregelatinizzato Sodio idrogeno carbonato Magnesio stearato
Ossido di ferro rosso (E172) – solo nelle compresse da 20 mg Ossido di ferro giallo (E172) – solo nelle compresse da 20 mg
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
5 mg: 24 mesi
20 mg: 36 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Enalapril SUN 5 mg
Confezioni con blister a freddo con essiccante incorporato (poliammide orientata, foglio di alluminio, polietiliene, essiccante e rivestimento in HDPE) contenente 20, 28, 30, 50 o 100 compresse.
Enalapril SUN 20 mg
Confezioni con blister a freddo con essiccante incorporato (poliammide orientata, foglio di alluminio, polietiliene, essiccante e rivestimento in HDPE) contenente 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90 o
100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES (EUROPE) B.V
POLARIS AVENUE 87, 2132 JH, B.V.
1441408 OLANDA
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 041693019 “5 mg compresse” 20 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693021 “5 mg compresse” 28 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693033 “5 mg compresse” 30 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693045 “5 mg compresse” 50 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693058 “5 mg compresse” 100 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE
AIC n. 041693060 “20 mg compresse” 14 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693072 “20 mg compresse” 20 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693084 “20 mg compresse” 28 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693096 “20 mg compresse” 30 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693108 “20 mg compresse” 50 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693110 “20 mg compresse” 84 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693122 “20 mg compresse” 90 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE AIC n. 041693134 “20 mg compresse” 100 compresse in blister OPA/AL/PE/HDPE
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Settembre 2013
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/04/2021