Enalapril Germ
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Enalapril Germ: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Enalapril Git 5 mg compresse
Enalapril Git 20 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Enalapril Git 5 mg compresse: Ogni compressa contiene: enalapril maleato 5 mg.
Enalapril Git 20 mg compresse: Ogni compressa contiene: enalapril maleato 20 mg. Per un elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Compresse divisibili.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ ipertensione.
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Prevenzione dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica ( frazione di eiezione ≤ 35%)
(vedere il paragrafo 5.1)
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Gli alimenti non interferiscono con l’assorbimento di Enalapril Git.
Il dosaggio deve essere individualizzato a seconda del profilo dl paziente (vedere il paragrafo 4.4) e della risposta pressoria.
Il dosaggio iniziale è di 5 mg fino ad un massimo di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione e delle condizioni del paziente (vedere più avanti). Enalapril Git viene somministrato una volta al giorno.
Per l’ipertensione lieve il dosaggio iniziale raccomandato è da 5 a 10 mg. I pazienti con un sistema di renina- angiotensina-aldosterone in stato di intensa attivazione (per es. quelli con ipertensione renovascolare, con deplezione di sali e/o ipovolemia, scompenso cardiaco o ipertensione grave) possono andare incontro ad una eccessiva caduta pressoria dopo la dose iniziale. In tali pazienti si raccomanda una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg e l’inizio della terapia deve avvenire sotto stretto controllo medico.
Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può dare luogo a ipovolemia e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril. In tali pazienti è raccomandata una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg.. Se possibile, la terapia diuretica deve essere interrotta per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con Enalapril Git. Si devono monitorare la funzione renale ed il potassio sierico.
La dose usuale di mantenimento è di 20 mg/die. La dose massima di mantenimento è di 40 mg/die. Insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomatica
Nella gestione dello scompenso cardiaco sintomatico Enalapril Git viene utilizzato insieme a diuretici e , ove appropriato, a digitatici o betabloccanti.
La dose iniziale di Enalapril Git in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione ventricolare sinistra asintomatica è di 2,5 mg, e deve essere somministrata sotto stretta osservazione dal medico per determinare l’effetto iniziale sulla pressione arteriosa. In assenza di ipotensione sintomatica successiva all’inizio della terapia Enalapril Git per l’insufficienza cardiaca, o dopo un suo efficace trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente, in base alla tollerabilità del paziente, fino alla dose usuale di
mantenimento di 20 mg, somministrata in singola dose o suddivisa in 2 dosi. Questa titolazione della dose può essere eseguita in un periodo di 2-4 settimane. La dose massima è di 40 mg somministrata in due dosi separare.
Titolazione del Dosaggio di Enalapril Git suggerita
In Pazienti con Insufficienza Cardiaca/Disfunzione Ventricolare Sinistra Asintomatica
| Settimana | Dose mg/die |
|---|---|
| 1° settimana |
Giorni 1-3:2,5 mg /die* in dose singola Giorni 4-7:5 mg/die divisi in 2 dosi |
| 2° settimana | 10 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi |
| 3° settimana | 20 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi |
* Nei pazienti in trattamento con diuretici ed in quelli con funzione renale compromessa devono essere eseguite opportune precauzioni (vedere il paragrafo 4.4).
La pressione arteriosa e la funzione renale debbono essere monitorizzate strettamente sia prima che dopo l’inizio del trattamento con Enalapril Git (vedere il paragrafo 4.4) poiché è stata riportata ipotensione e (più raramente) conseguente insufficienza renale.
In pazienti trattati con diuretici, la dose deve essere ridotta se possibile prima di iniziare il trattamento con Enalapril Git. La comparsa di ipotensione a seguito della dose iniziale di Enalapril Git non implica che l’ipotensione si ripresenti nel corso della terapia cronica con Enalapril Git e non preclude l’uso continuato del farmaco. Devono essere monitorizzati anche il potassio sierico e la funzione renale.
Dosaggio nell’insufficienza renale
In generale, gli intervalli fra le somministrazioni di enalapril devono essere prolungati e/o il dosaggio ridotto.
| Clearance della creatinina ml/min (CrCL) | Dose iniziale mg/die |
|---|---|
| 30<CrCL<80 ml/min | 5-10 mg |
| 10<CrCL<30 ml/min. | 2,5 mg |
| CrCL≤10 ml/min. | 2,5 mg nei giorni di dialisi* |
*Vedere il paragrafo 4.4
L’enalaprilato è dializzabile. La dose durante i giorni in cui i pazienti non sono in dialisi deve essere aggiustato a seconda della risposta pressoria.
Uso negli anziani
La dose deve essere in linea con la funzione renale del paziente anziano (vedere il paragrafo 4.4).
Uso Pediatrico
L’esperienza di utilizzo di Enalapril Git nelle sperimentazioni cliniche su pazienti pediatrici ipertesi è limitata (vedere i paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).
Per pazienti in grado di deglutire le comprese, il dosaggio deve essere individualizzato a seconda del profilo del paziente e della risposta pressoria.
La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg in pazienti con peso corporeo da 20 a meno di 50 kg e di 5 mg in pazienti con peso uguale o superiore a 50 kg. Enalapril Git viene somministrato una volta al giorno. Il dosaggio deve essere aggiustato secondo i bisogni del paziente fino ad un massimo di 20 mg al giorno in pazienti da 20 a < di 50 Kg e 40 mg in pazienti con peso ≥ a 50 Kg. (vedere 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego).
Enalapril Git non è raccomandato in neonati e in pazienti pediatrici con velocità
di filtrazione glomerulare inferiore 30 ml/min/1,73 m2 poiché non vi sono dati disponibili.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ad enalapril, ad uno qualsiasi degli eccipienti od ad altri ACE-inibitori.
Storia di angioedema associato alla terapia con ACE-inibitori.
Angioedema ereditario o idiomatico.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipotensione sintomatica
Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con Enalapril Git, l’ipotensione è più probabile che si verifichi se il paziente è volume depleto, ad esempio coloro che sono trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti emodializzati, pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere i paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. Ciò è più probabile che accada in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, dall’iponatremia o dalla compromissione renale funzionale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti debbono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di Enalapril Git e/o del diuretico viene aggiustata.
Simili considerazioni possono essere applicate a pazienti con cardiopatia ischemica o con un’affezione cerebrovascolare, in cui un’eccessiva caduta presso ria potrebbe determinare infarto miocardio o un accidente cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è riaumentata dopo l’aumento di volume.
Il trattamento con Enalapril Git può dar luogo , in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ad un ulteriore abbassamento pressorio. Tale effetto è previsto ed in genere non è necessario sospendere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, si rende necessaria una riduzione del dosaggio e/o l’interruzione del diuretico e/o di Enalapril Git.
Stenosi aortica o della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica
Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione a livello valvolare e del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e deve essere evitato in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.
Compromissione della funzione renale
In caso di compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <80 ml/min.) il dosaggio iniziale di enalapril deve essere calibrato alla clearance della creatinina del paziente (vedere il paragrafo 4.2) ed in seguito in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina fanno parte della normale gestione medica di questi pazienti.
L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave e patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile.
Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Possono essere richieste riduzioni del dosaggio di enalapril e/o interruzione del diuretico. Questa circostanza deve chiamare in causa la possibilità di una stenosi dell’arteria renale di base (vedere il paragrafo 4.4).
Ipertensione renovascolare
In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c’è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzione renale può aver luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto la stessa sorveglianza medica con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzione.
Trapianto di Rene
Non vi è esperienza clinica riguardante la somministrazione di Enalapril Git in pazienti con trapianto di rene recente. Il trattamento con Enalapril Git non è pertanto raccomandato.
Insufficienza epatica
Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto.
I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE inibitore ed essere sottoposti ad un adeguato follow-up medico.
Neutropenia/agranulocitosi
In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e privi di complicazioni, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collageno a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide o una associazione di queste complicazioni, specie se vi è una preesistente compromissione della funzione renale . Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzazione di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodico dei leucociti ed i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione.
Ipersensibilità /edema angioneurotico
Edema angioneurotico del viso, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso Enalapril Git. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Enalapril Git deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Nei casi di edema limitato al viso e alle labbra , la condizione generalmente si è risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.
L’edema angioneurotico associato ad edema della laringe può essere fatale. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe ed è probabile che si verifichi un’ ostruzione delle vie aeree deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1:1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.
E’ stato riportato che in pazienti di razza nera che ricevano ACE-INIBITORI, possono essere a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere anche il paragrafo 4.3).
Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri
Raramente ,pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno portato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia ACE-inibitori prima di ogni desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL
Raramente, alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran-solfato, hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate con la temporanea interruzione della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi.
Pazienti in emodialisi
Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69R) e trattati allo stesso tempo con un ACE inibitore. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l’ uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi.
Ipoglicemia
Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, che iniziano la terapia con un ACE-inibitore devono essere avvisati di controllare attentamente se si verifica ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di uso concomitante (vedere il paragrafo 4.5).
Tosse
Con l’impiego degli ACE-inibitori è stata riportata tosse. Caratteristicamente la tosse non è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia /Anestesia
In pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che provocano ipotensione, l’enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. L’ipotensione che si manifesta in questi casi può essere corretta mediante espansione della volemia.
Iperkalemia
In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso l’enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. Fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, l’età (>70 anni), diabete mellito, eventi che sopraggiungono, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o l’assunzione concomitante di altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico (per es., eparina). Soprattutto in pazienti con funzione renale compromessa, l’uso di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può portare a un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare aritmie serie, talvolta fatali. Se si ritiene adeguato l’uso concomitante di enalapril e uno qualsiasi dei farmaci suddetti, questi devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.5)
Generalmente l’associazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedere il paragrafo 4.5).
Enalapril Git contiene lattosio e pertanto i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
Enalapril Git contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa.
Uso pediatrico
Vi è esperienza limitata in termini di efficacia e sicurezza nei bambini ipertesi di età superiore ai 6 anni, ma non vi è alcuna esperienza per le altre indicazioni. Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei bambini al di sopra dei 2 mesi (vedere anche i paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Enalapril Git non è raccomandato nei bambini per indicazione diverse dall’ipertensione.
Enalapril Git non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare
< 30 ml/min/1,73 m2 poiché non vi sono dati al riguardo (vedere il paragrafo 4.2).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.
A meno che la prosecuzione della terapia con ACE-inibitore non sia ritenuta indispensabile, le pazienti che intendano avere una gravidanza devono essere passate a terapia anti-ipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).
L’uso di enalapril non è raccomandato durante l’allattamento (vedere i paragrafi 4.6 e 5.2). Differenze etniche
Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna in persone di razza nera, piuttosto che in persone di razza non nera, probabilmente a causa di un’alta prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
04.6 Gravidanza e allattamento
Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio
Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (per es. ,spironolattone triamterene ed amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a
causa di dimostrata ipokaliemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.4).
Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)
Il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici può dar luogo a deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril. (vedere il paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall’interruzione dei diuretici, dall’aumento della volemia o dall’assunzione di Sali o instaurando una terapia con enalapril a bassa dose.
Altri agenti antiipertensivi
L’uso concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo di enalapril. l’uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati od altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.
Nel corso di somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio ed episodi di tossicità da litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L’uso di enalapril con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere il paragrafo 4.4).
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/Anestetici/Narcotici
L’uso concomitante di alcuni farmaci anestetici,antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può risultare in un ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo 4.4 ).
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore.
FANS (inclusi i COX-2 inibitori) e ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono dare luogo ad un deterioramento della funzione renale. Tale effetto è di solito reversibile. Raramente può verificarsi una insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con compromissione della funzione renale (come gli anziani o i pazienti che sono volume depleti, compresi quelli in terapia diuretica).
Auroterapia
Reazioni nitritoidi (i cui sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con sali d’oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) con l’uso concomitante di ACE-inibitori, incluso l’enalapril
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci diabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzione renale (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8).
Alcool
L’alcool aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.
Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti
L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti.
Gravidanza e allattamento
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il
primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
A meno che la prosecuzione della terapia con un ACE inibitori sia ritenuta indispensabile, le pazienti che intendono avere una gravidanza devono passare ad una terapia anti-ipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza.
Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa.
L’esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza è nota per indurre fetotossicità nell’uomo (diminuzione della funzione renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
In caso di esposizione a ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere seguiti strettamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrado 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril Git durante l’allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica.
Nei neonati più grandi l’uso di Enalapril Git durante l’allattamento può essere preso in considerazione se questo trattamento è necessario per la madre, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Nel caso di guida o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente sono stati segnalati capogiro e stanchezza.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati segnalati con Enalapril Git comprendono:
Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1000, <1/100); Raro (≥1/10.000,
<1/1000); Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni: anemia (compresa aplastica ed emolitica).
Rari: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie immuni.
Patologie endocrine
Non nota: sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuni: ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso Comuni:cefalea, depressione.
Non comuni:confusione mentale, sonnolenza,insonnia,nervosismo,parestesie, vertigine.
Rari: alterazioni dell’attività onirica, disturbi del sonno.
Patologie dell’occhio
Molto comuni: visione offuscata.
Patologie cardiache e vascolari Molto comuni: capogiro
Comuni:ipotensione (inclusa l’ipotensione ortostatica), sincope,, dolore toracico, disritmie, angina pectoris, tachicardia.
Non comune: ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare*, possibilmente secondari ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere il paragrafo 4.4).
Rari: fenomeno di Raynaud.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comuni: tosse
Comuni: dispnea
Non comuni:rinorrea, laringodinia e raucedine, broncospasmo/asma. Rari: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.
Patologie gastrointestinali Molto comuni: nausea.
Comuni : diarrea, dolore addominale, disgeusia.
Non comuni: ileo, pancreatine, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica.
Rari: stomatite/ulcere afose, glossite. Molto rari:angioedema intestinale.
Patologie epatobiliari
Rari: insufficienza epatica, epatite-epatocellulare o colestatico, epatite inclusa necrosi, colestasi (compreso l’ittero).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni: eruzione cutanea, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o del laringe (vedere il paragrafo 4.4).
Non comuni: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia.
Rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johonson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma.
E’ stato riportato un complesso di sintomatologico che può comprendere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosità, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi rash, fotosensibilità e altre manifestazioni dermatologiche.
Patologie renali e urinarie
Non comuni: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria. Rari: oliguria
Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella Non comuni: impotenza
Rari:ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione molto comuni: astenia
Comuni:faticabilità
Non comuni: crampi muscolari, vampate, tinnito, malessere, febbre.
Esami diagnostici
Comuni. Iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica Non comuni: aumenti della uremia, iponatremia.
Rari:aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia.
* L’incidenza è stata confrontabile con quella riportata nei gruppi di controllo attivo e placebo degli studi clinici.
04.9 Sovradosaggio
Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più importanti sono rappresentate da ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse, concomitante al blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore. I sintomi associati con il sovradosaggio di ACE-inibitori possono indurre shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia e tosse.
Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli serici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche.
Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione il paziente deve essere in posizione supina. Se disponibile, si può prendere in considerazione un trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine. Se l’ingestione è recente, instaurare misure atte all’eliminazione dell’enalapril maleato (per es.: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi. (vedere il paragrafo 4.4).
Per la bradicardia refrattaria alla terapia è indicato il trattamento con pace-maker. Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere in monitoraggio continuo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico:inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina
Codice ATC: C09AA 02
Enalapril Git (enalapril maleato) è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L-prolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme, ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che porta ad un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) ed una diminuzione della secrezione di aldosterone.
L’ACE è identico alla chinasi II. Quindi l’enalapril può bloccare anche la degradazione della bradichinina, un potente vasodilatatore. Il ruolo esercitato da questa azione sugli effetti terapeutici dell’enalapril deve tuttavia essere ancora chiarificato.
Il meccanismo attraverso il quale Enalapril abbassa la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. D’altra parte l’enalapril è efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.
La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.
L’ipotensione posturale sintomatica è infrequente. In alcuni pazienti per ottenere una riduzione ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie diverse settimane di terapia. Una brusca interruzione della terapia con l’enalapril non è stata associata con un aumento rapido della pressione arteriosa .
L’inibizione efficace dell’attività dell’enzima di conversione usualmente inizia dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antiipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e la massima attività viene raggiunta entro 4 – 6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto è dose dipendente. Tuttavia, al dosaggio raccomandato gli effetti emodinamici ed antiipertensivi mostrano di continuare per almeno 24 ore.
In studi emodinamici compiuti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa si è associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con aumento della portata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo somministrazione di Enalapril vi è stato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è apparsa invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, in pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa ha mostrato usualmente un incremento.
In studi clinici a breve termine in pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale.
Quando si somministra insieme all’ Enalapril un diuretico tiazidico, l’effetto sulla riduzione della pressione arteriosa è almeno additivo. Enalapril può ridurre o prevenire lo sviluppo di una ipopotassiemia tiazide indotta.
In pazienti con insufficienza cardiaca in terapia con digitale e diuretici, il trattamento con Enalapril compresse o iniettabile è stato associato a diminuzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca è aumentata, mentre è diminuita la frequenza cardiaca (di solito elevata in pazienti con insufficienza cardiaca.). Anche la pressione capillare polmonare si è ridotta. La tolleranza allo sforzo e la gravità dello scompenso, misurati secondo i criteri della New York Heart Association, sono migliorati. Queste azioni si sono mantenute durante la terapia cronica.
In pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata l’enalapril ha rallentato la progressione della dilatazione/ingrandimento del cuore e dell’insufficienza cardiaca, come evidenziato dai ridotti volumi sistolico e telediastolico del ventricolo sinistro e migliorato la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e ha migliorato la frazione di eiezione.
Uno studio , multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Studio di prevenzione SOLVD) ha esaminato una popolazione con disfunzione ventricolare sinistra ( LVEF<35%). 4228 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=2117) o enalapril (n=2111). Nel gruppo placebo, hanno sviluppato insufficienza cardiaca o sono deceduti 818 pazienti (38,6%) rispetto a 630 nel gruppo enalapril (29,8%) (riduzione del rischi : 29%; IC 95%; 21-36%; p<0,001). 518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per peggioramento o inizio di insufficienza cardiaca (riduzione del rischio 20%;IC 95%; 9-30 %;p<0,001).
Uno studio, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco,controllato con placebo ( Studio di trattamento SOLVD) ha preso in esame una popolazione con insufficienza cardiaca congestizia dovuta a disfunzione sistolica 8frazione di eiezione <35%). 2569 pazienti in corso di trattamento convenzionale per insufficienza cardiaca sono stati assegnati a caso a ricevere o placebo (n=1284) o enalapril (n=1285). Vi sono stati 510 decessi nel gruppo placebo (39,7%) rispetto a 452 nel gruppo enalapril (35,2%) (riduzione del rischio 16%;IC 95%, 5-26%; p=0,0036) vi sono stati 461 decessi cardiovascolari nel gruppo placebo rispetto a 399 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio 18%; IC95%, 6-28%, p<0,002), dovuti principalmente ad una diminuzione dei decessi dovuti ad insufficienza cardiaca ingravescente ( 251 nel gruppo placebo rispetto a 209 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio 22%, IC 95%, 6-35%). Un numero minore di pazienti sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca ingravescente (736 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril; riduzione del rischio, 26%; IC 95%, 18-34%; p<0,0001). Globalmente nello studio SOLVD, in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra., Enalapril ha ridotto il rischio di infarto del miocardio del 23% (IC 95%,11-34%; p<0,001) e ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris instabile del 20% (IC 95%,9-29%;p<0,001).
Vi è esperienza d’uso limitata in pazienti pediatrici ipertesi di età superiore ai 6 anni. In uno studio clinico su 110 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni con peso corporeo ≥ 20Kg ed un tasso di filtrazione glomerulare > 30ml/min/1,73 m2, ai pazienti con peso corporeo < 50Kg sono stati somministrati 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril/die ed ai pazienti con peso corporeo ≥ 50Kg sono stati somministrati 1,25, 5 o 40 mg di enalapril/die.
La somministrazione di enalapril una volta al giorno ha abbassato la misura del valore di valle della pressione arteriosa secondo una funzione dose-dipendente. L’efficacia antiipertensiva dose-dipendente di enalapril è risultata essere costante per tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza).
Le dosi più basse studiate , 0,625 mg e 1, 25 mg, corrispondenti ad una media di 0,02 mg/Kg in monosomministrazione giornaliera, non hanno tuttavia apparentemente mostrato una risposta antiipertensiva costante.
La massima dose studiata è stata di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) in monosomministrazione giornaliera. Il profilo degli eventi avversi per pazienti pediatrici non è diverso da quello osservato nei pazienti adulti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’enalapril per via orale è rapidamente assorbito; il picco di concentrazione serica di enalapril viene raggiunto entro un’ora dalla somministrazione. Basandosi sulla quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento di enalapril da Enalapril Git è approssimativamente del 60%.
L’assorbimento di enalapril per via orale non è influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale.
Dopo l’assorbimento l’enalapril per via orale viene rapidamente ed in larga misura idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il picco di concentrazione serica di enalaprilato si verifica circa dopo 4 ore dopo una dose orale di Enalapril.
L’emivita effettiva di accumulo di enalaprilato, dopo multiple dosi di enalapril è di 11 ore.
In individui con funzione renale normale, le concentrazioni sieriche di enalaprilato allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 4 giorni di trattamento.
Distribuzione
Nell’ambito di un range di concentrazioni rilevanti da un punto di vista terapeutico, l’enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.
Biotrasformazione
Eccetto che per la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un metabolismo significativo di enalapril.
Eliminazione
L’enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale. I principali composti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20%)
Compromissione della funzione renale.
L’esposizione ad enalapril ed enalaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min)l’AUC di enalaprilato allo stadio stazionario è risultata di due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. L’emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata a questo stadio dell’insufficienza renale ed il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario è maggiore (vedere 4.2 posologia e modo di somministrazione) L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi.
La clearance della dialisi e di 62 ml/min.
Bambini e adolescenti
Uno studio di farmacocinetica dose multipla è stato condotto su 40 pazienti pediatrici ipertesi di sesso maschile e femminile da 2 mesi a ≤ 16 anni dopo somministrazione orale giornaliera di enalapril maleato da 0,007 a 0,14 mg/Kg. Non vi sono state importanti differenze nella farmacocinetica di enalaprilato nei bambini rispetto a quanto osservato in dati storici sugli adulti. I dati indicano un aumento dell’AUC (normalizzata al dosaggio per peso corporeo) con l’aumento dell’età; non viene tuttavia osservato un aumento dell’AUC quando i dati vengono normalizzati per area di superficie corporea. Allo stato stazionario, l’emivita media effettiva di accumulo di enalaprilato è risultata di 14 ore.
Allattamento
Dopo una singola dose orale di 20 mg in 5 donne nel postpartum, il valore medio del picco di enalapril nel latte era 1,7µg/L (intervallo 0,54 a 5,9 µg/L) dopo 4-6 ore dalla dose. Il valore medio del picco di enalaprilato era 1,7µg/L (intervallo 1,2 a 2,3µg/L); i picchi si verificavano in momenti diversi nel periodo di 24 ore. Usando i dati del livello di picco nel latte la massima quantità ingerita stimata da un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0,16% della dose materna aggiustata per il peso. Una donna che aveva preso una dose orale di 10 mg al giorno di enalapril per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 µg/L 4 ore dopo la dose e livelli di picco di enalaprilato di 0,75 µg/L circa 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato dosata nel latte durante il periodo di 24 ore era 1,44 µg/L and 0,63 µg/L rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte erano irrilevabili (<0.2µg/L) 4 ore dopo una singola dose di enalapril 5 mg in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non erano determinati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici di sicurezza non mettono in rilievo rischi speciali per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologia, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva nel ratto e non è teratogeno.
In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato a ratti femmina prima dell’accoppiamento fino alla gestazione ,si è verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l’allattamento. E’ stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Gli inibitori degli enzimi convertitori dell’angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (provocando danni e/o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Ciascuna compresse da 5 mg contiene:
sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; amido di mais; amido pregelatinizzato e magnesio stearato.
Ciascuna compressa da 20 mg contiene :
sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; amido di mais; amido pregelatinizzato; ferro ossido rosso; ferro ossido giallo e magnesio stearato.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
A confezionamento integro: 30 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Astuccio di cartone contenente in blister PVC/alluminio bianco opaco Enalapril Git 5 mg compresse : confezione da 28 compresse
Enalapril Git 20 mg compresse: confezione da 14 compresse
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
S.F. Group srl, via Tiburtina 1143 – 00156 Roma
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Enalapril Git 5 mg compresse : 28 compresse AIC 039287014 Enalapril Git 20 mg compresse: 14 compresse AIC 039287026
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
RINNOVO
Giugno 2011
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 17/12/2020