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Indice Alfabetico dei Farmaci:

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Timbro Approvato Verde

Estinette gestodene 75 mcg/etinilestradiolo 20 mcg compresse
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto  –  (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA DEL FARMACO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

Estinette gestodene 75 microgrammi/etinilestradiolo 20 microgrammi compresse rivestite


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ciascuna compressa contiene 75 microgrammi di gestodene e 20 microgrammi di etinilestradiolo.

Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 35.3068 mg di lattosio (presente come Lattosio monoidrato), 19.6600 mg di saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa rivestita.

Compresse di colore giallo pallido, rotonde, biconvesse e con rivestimento in zucchero, senza stampigliatura.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Contraccezione orale.

La decisione di prescrivere ESTINETTE deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a ESTINETTE e quello associato ad altri COC (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

Come prendere Estinette

Le compresse devono essere assunte nell’ordine indicato sulla confezione, ogni giorno e approssimativamente alla stessa ora. Si prende una compressa tutti i giorni, per 21 giorni consecutivi. Ciascuna confezione successiva va iniziata dopo un periodo di 7 giorni in cui non si assumono compresse e durante il quale si ha sanguinamento da sospensione. Il sanguinamento di norma inizia il 2º o il 3º giorno dopo l’assunzione dell’ultima compressa e potrebbe non terminare prima dell’inizio della successiva confezione di compresse.

Come iniziare l’assunzione di Estinette

Se non si sono usati contraccettivi ormonali nell’ultimo mese

La donna deve assumere la prima compressa il 1º giorno del normale ciclo (ossia il primo giorno delle mestruazioni). È possibile iniziare a prendere le compresse anche fra il 2º e il 5º giorno del mestruo, tuttavia durante il primo ciclo si consiglia di ricorrere ad un ulteriore metodo contraccettivo a barriera nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Estinette compresse rivestite Pag. 1/16

Se in precedenza si assumeva un altro contraccettivo ormonale combinato [COC]

La donna deve iniziare a prendere Estinette il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa ormonale attiva della confezione precedente, ma comunque non oltre il giorno successivo al consueto intervallo di non assunzione di compresse attive, o al periodo di assunzione di compresse di placebo, con il precedente contraccettivo.

Se in precedenza si assumeva un contraccettivo solo progestinico (pillole di solo progestinico, iniezione, impianto)

La donna può passare dalle pillole di solo progestinico [POP] a Estinette in qualunque giorno. La prima compressa deve essere presa il giorno successivo all’assunzione di una compressa dalla confezione di pillole POP. Nel caso di passaggio da un impianto a Estinette, deve iniziare Estinette il giorno stesso di rimozione dell’impianto. Nel caso del passaggio da iniezioni a Estinette, deve iniziare Estinette alla data in cui si sarebbe praticata la nuova iniezione. In qualunque caso, si consiglia di ricorrere ad un ulteriore metodo contraccettivo a barriera nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Dopo aborto spontaneo o procurato nel primo trimestre

La donna potrà iniziare immediatamente ad assumere le compresse. In questo caso, non sono necessarie misure contraccettive supplementari.

Dopo il parto, oppure dopo aborto spontaneo o procurato nel secondo trimestre

Per le donne che allattano, vedere paragrafo 4.6.

Si consiglia di iniziare a prendere le compresse fra il 21º e il 28º giorno dopo il parto, nel caso di donne che non allattano, o a seguito dell’aborto spontaneo o procurato nel secondo trimestre. Se l’assunzione inizia più tardi, consigliare di ricorrere ad un ulteriore metodo contraccettivo a barriera nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se la donna ha già avuto rapporti sessuali escludere la gravidanza prima di iniziare a prendere le compresse; alternativamente, si dovrà aspettare fino al primo ciclo mestruale.

Se ci si dimentica di prendere le compresse

Se la donna dimentica di prendere una compressa per meno di 12 ore, non si ha nessuna riduzione nell’efficacia contraccettiva. La donna deve prendere la compressa non appena si ricorda, poi continuare ad assumere le altre compresse all’orario consueto.

Se il ritardo supera 12 ore, l’efficacia contraccettiva potrebbe risultare compromessa. Per assumere le compresse dimenticate, può tornare utile basarsi su queste due regole.

Non ritardare di oltre 7 giorni l’assunzione delle compresse.

Per avere adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario-ovarico è necessario assumere ininterrottamente le compresse per 7 giorni.

In base a quanto sopra, è possibile avanzare la seguente raccomandazione pratica:

Settimana 1

La donna dovrà prendere l’ultima compressa dimenticata non appena si ricorda, anche se questo significa dover prendere 2 compresse contemporaneamente. In seguito, dovrà continuare a prendere le compresse all’ora consueta ogni giorno. La donna dovrà utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo a barriera, come un preservativo, per i 7 giorni successivi. Se la donna ha avuto rapporti sessuali durante i 7 giorni precedenti, non è possibile escludere la gravidanza. Più compresse si dimenticano e più ci si avvicina all’intervallo mensile di non assunzione delle compresse, maggiore sarà il rischio di gravidanza.

Settimana 2

La donna dovrà prendere l’ultima compressa dimenticata non appena si ricorda, anche se questo significa dover prendere 2 compresse contemporaneamente. In seguito, dovrà continuare a prendere le compresse all’ora consueta ogni giorno. Purché la donna abbia preso correttamente le compresse nei 7 giorni precedenti la compressa dimenticata, non sarà necessario ricorrere a misure contraccettive supplementari. In caso contrario, oppure se la donna ha dimenticato di prendere più di 1 compressa, si consiglia di usare ulteriormente un metodo anticoncezionale per un periodo di 7 giorni.

Settimana 3

Il rischio di ridotta sicurezza diventa imminente per via dell’approssimarsi dell’intervallo di non assunzione delle compresse. Tuttavia, è possibile regolare la ridotta protezione contraccettiva adattando l’assunzione delle compresse. In altre parole, se ci si attiene a una delle due alternative seguenti non sarà necessario prendere ulteriori misure contraccettive, sempre che si siano prese correttamente tutte le compresse nei 7 giorni che precedono la prima compressa saltata. In caso contrario, consigliare alla donna la prima delle due alternative. Inoltre, raccomandare l’uso in simultanea di un altro metodo anticoncezionale per 7 giorni.

La donna deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena si ricorda, anche se questo significa dover prendere 2 compresse contemporaneamente. In seguito, deve continuare a prendere le compresse all’ora consueta ogni giorno. La donna deve iniziare la successiva confezione di compresse immediatamente dopo aver assunto l’ultima compressa nell’attuale confezione, ossia senza lasciare alcun intervallo tra una confezione e l’altra. È improbabile che la donna abbia mestruazioni fino ad aver assunto tutta la seconda confezione di compresse, tuttavia potrebbe notare spotting o sanguinamento da sospensione nei giorni in cui prende le compresse.

Alla donna si potrebbe inoltre consigliare di interrompere le compresse nell’attuale confezione. In questo caso, chiederle di osservare un intervallo di fino a 7 giorni senza assumere compresse, compresi i giorni in cui si è dimenticata di prenderle, e poi proseguire con la successiva confezione.

Se la donna ha dimenticato di prendere delle compresse e non ha mestruazioni nel primo intervallo normale in cui non assume compresse, considerare la possibilità di gravidanza.

Consigli in caso di vomito/diarrea

Se la donna dovesse vomitare entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa, quest’ultima potrebbe non essere stata totalmente assorbita dall’organismo. In questo caso, attenersi alle precauzioni di cui sopra per le compresse dimenticate. Anche la diarrea potrebbe ridurre l’efficacia, impedendo il totale assorbimento del contraccettivo. Se la donna non desidera variare la consueta assunzione di compresse, dovrà prendere la necessaria compressa (o compresse) da un’altra confezione.

Come anticipare o ritardare le mestruazioni.

Solo in casi eccezionali, è possibile ritardare il mestruo nel modo descritto sotto.

Per ritardare il mestruo, la donna dovrà continuare a prendere Estinette passando da una confezione all’altra, senza alcun intervallo di non assunzione delle compresse. È possibile continuare a ritardare le mestruazioni come desiderato, fino al termine della seconda confezione ma non oltre. In questo periodo la donna potrebbe avere spotting o sanguinamento

da sospensione. L’assunzione di Estinette va ripresa regolarmente al termine del consueto intervallo di 7 giorni di non assunzione.

Per spostare le mestruazioni ad un giorno diverso rispetto a quello previsto con le attuali compresse, è possibile consigliare alla donna di abbreviare come desidera l’imminente intervallo di non assunzione delle compresse. Più breve è questo intervallo e maggiore sarà il rischio di non avere mestruazioni ma sanguinamento da sospensione o spotting durante l’assunzione delle compresse nella confezione successiva (questo si verifica anche quando si ritardano le mestruazioni).


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni. Se uno di questi disturbi insorge per la prima volta mentre si prende un COC, interrompere immediatamente la sua assunzione.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1 Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)

Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa

(ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP])

Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S

Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo

4.4)

Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4)

Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris)

Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad

es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA))

Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)

Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali

Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

diabete mellito con sintomi vascolari

ipertensione grave

dislipoproteinemia grave

Disturbo oculare di origine vascolare Neoplasie mammarie accertate o sospette

Neoplasie maligne accertate o sospette con interessamento dell’endometrio o altri disordini neoplastici estrogeno-dipendenti

Disturbi epatici gravi o recenti, se non si perviene alla normalizzazione dei test della funzione epatica

Neoplasie epatiche benigne o maligne, correnti o previe Sanguinamento vaginale non diagnosticato Gravidanza accertata o sospetta (vedere paragrafo 4.6)


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Avvertenze

Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di ESTINETTE deve essere discussa con la donna.

In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di ESTINETTE debba essere interrotto.

Disturbi circolatori

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come ESTINETTE può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a ESTINETTE, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Si stima1 che su 10.000 donne che usano un COC contenente gestodene, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto.

La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi

Si sono riferiti casi molto rari di trombosi a carico di altri vasi fra le donne che assumono contraccettivi ormonali combinati, es vene ed arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).

ESTINETTE è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto benefici-rischi sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella - Fattori di rischio TEV

Fattore di rischio Commento
Obesità (indice di superiore a 30 kg/m²) massa corporea (IMC) Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC.
Particolarmente importante da considerare se

sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata , interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore
Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio
In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso della pillola (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità.
Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo.
Se ESTINETTE non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).
Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC
Altre condizioni mediche associate a TEV Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

dolore acuto al torace;

stordimento grave o capogiri;

battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Fattori di rischio di TEA

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). ESTINETTE è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3)

Tabella - Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio Commento
Età avanzata In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC.
Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m2) Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC.
Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).
Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Al momento di soppesare il rapporto rischio/beneficio, il medico deve considerare che curando adeguatamente un disturbo può essere possibile ridurre il rischio legato alla trombosi, e che il rischio di esordio di una trombosi durante la gravidanza supera quello associato all’uso dei COC.

Sintomi di TEA

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di accidente cerebrovascolare possono includere:

intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;

perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

battiti cardiaci accelerati o irregolari.

Tumori:

Cancro cervicale

Alcuni studi epidemiologici riportano un maggiore rischio di cancro della cervice uterina nelle donne che usano COC nel lungo termine, tuttavia non si è ancora adeguatamente chiarito in che misura questo risultato possa essere influenzato dagli effetti del comportamento sessuale e da altri fattori come il virus da papilloma umano (HPV).

Cancro mammario

I fattori di rischio dimostrati per lo sviluppo del cancro al seno includono l’aumento di età, la storia familiare, l’obesità, la nulliparità, la tarda età della prima gravidanza a termine. Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici mostra che le donne che assumono contraccettivi orali combinati sono a rischio relativo leggermente innalzato di tumore della mammella (RR=1,24). Questo rischio innalzato si riduce gradualmente nei 10 anni successivi alla sospensione dei COC. Poiché il tumore della mammella insorge raramente nelle donne di meno di 40 anni, l’aumento dei casi diagnosticati di questa neoplasia nelle donne che usano attualmente i COC, o che li hanno usati in precedenza, è basso rispetto al rischio di tumore della mammella nell’arco dell’intera vita.

Numero di cancri mammari

Stime del numero cumulativo di cancri mammari su 10.000 donne diagnosticate durante 5 anni di uso e fino a 10 anni dopo il termine dell’assunzione di COC, rispetto al numero di cancri mammari diagnosticati su 10.000 donne che non hanno mai assunto COC.

Non assuntori di COC Assuntori di COC per 5 anni

Assunzione della pillola all’età di: Cancri riscontrati fino all’età di:

Questi studi non evidenziano alcun rapporto causale. L’andamento di innalzato rischio osservato può essere riconducibile a una diagnosi più precoce della neoplasia mammaria nelle donne che assumono COC, agli effetti biologici dei COC o a una combinazione di entrambi questi effetti.

Cancro epatico

Si sono riferite neoplasie epatiche benigne e maligne fra le donne che assumono i COC. In istanze isolate queste neoplasie hanno portato ad emorragia intra-addominale con esito potenzialmente fatale. Considerare la possibilità di neoplasia epatica come diagnosi differenziale in presenza di forte dolore addominale superiore, in caso di epatomegalia o dinanzi a segni di emorragia intra-addominale nelle donne che assumono COC.

Disturbi di altro tipo

Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare di questo disturbo potrebbero essere a maggiore rischio di pancreatite se assumono un COC.

Nell’eventualità di compromissione acuta o cronica della funzione epatica, sospendere l’uso di Estinette fino alla normalizzazione dei test funzionali. In pazienti con funzione epatica compromessa potrebbe esservi un metabolismo inadeguato degli ormoni steroidei.

Controllare da vicino le donne con iperlipidemia che decidono di assumere COC.

Malgrado si siano riferiti lievi innalzamenti della pressione arteriosa in molte donne che prendono COC, gli aumenti importanti dal punto di vista clinico sono rari. Se insorge ipertensione persistente durante l’assunzione dei COC, sospenderli e curare lo stato ipertensivo. Dove pertinente sarà possibile riprendere l’uso dei COC una volta ottenuti valori normotesi con la terapia anti-ipertensiva.

Sono stati segnalati i seguenti disturbi o il loro aggravamento, sia durante la gravidanza che con l’uso dei COC, benché non si abbiano prove definitive di un rapporto causale: ittero e/o prurito legato a colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydeham, herpes gestazionale, perdita di udito a causa di otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema, in particolare nelle donne con angioedema ereditario.

I COC possono influire sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio. Pertanto, seguire attentamente le donne diabetiche durante il periodo di assunzione dei COC.

Estinette contiene lattosio e saccarosio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio, e inoltre le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio o insufficienza di sucrasi- isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Il morbo di Crohn e la colite ulcerosa sono stati associati all’impiego dei contraccettivi orali combinati.

Può insorgere cloasma, particolarmente fra le donne con anamnesi di cloasma durante la gravidanza. Le donne predisposte al cloasma devono evitare l’esposizione alla luce solare o alla radiazione ultravioletta mentre assumono i COC.

Si sono riferiti casi di trombosi retinica con l’uso dei COC. Interrompere la loro assunzione in presenza di inesplicata perdita parziale o totale della vista, esordio di proptosi o diplopia, papilloedema oppure lesioni vascolari a carico della retina.

Se insorge depressione di grado severo durante l’uso dei COC, chiedere alle donne di sospendere l’assunzione e di usare un metodo contraccettivo diverso mentre si determina se la sintomatologia possa essere dovuta all’uso del COC. Seguire da vicino le donne con brevi episodi di depressione maggiore e sospendere l’uso dei COC in caso di sintomatologia depressiva recidivante.

Non prendere preparati di erboristeria contenenti Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni) durante l’assunzione di Estinette, per via del rischio di plasmaconcentrazioni ridotte e di effetti clinici compromessi per Estinette (vedere paragrafo 4.5).

Esami/visite mediche

Prima di iniziare o riprendere l'uso di ESTINETTE si deve raccogliere un'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a ESTINETTE rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.

La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.

Compromissione dell’efficacia

L’efficacia dei contraccettivi orali potrebbe ridursi se ci si dimentica di assumere le compresse oppure in caso di vomito (vedere paragrafo 4.2), o con l’uso concomitante di altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Riduzione del controllo del ciclo

Con l’assunzione di qualunque contraccettivo orale combinato è possibile sanguinamento irregolare (spotting o metrorragia), particolarmente nei primi mesi d’uso. Pertanto è opportuno procedere alla valutazione di eventuale sanguinamento irregolare solo dopo un periodo di adattamento di circa 3 cicli.

In presenza di persistenti sanguinamenti irregolari, può essere necessario considerare l’uso di COC a più alto tenore ormonale. Se si verifica sanguinamento irregolare dopo precedenti cicli regolari, considerare la possibilità di cause non ormonali e prendere adeguate precauzioni diagnostiche per escludere neoplasie maligne o una gravidanza.

Occasionalmente non si ha sanguinamento da sospensione nell’intervallo di non assunzione delle compresse. Tuttavia, se le compresse sono state assunte in base alle istruzioni di cui al paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Se invece l’assunzione delle compresse non è avvenuta in base alle istruzioni prima del primo sanguinamento da sospensione saltato, oppure se si saltano due sanguinamenti da sospensione consecutivi, escludere la possibilità di gravidanza prima di continuare a prendere il COC.


04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Le interazioni farmacologiche che portano a maggiore clearance degli ormoni sessuali possono comportare sanguinamento da sospensione e mancata azione contraccettiva. Queste interazioni sono state dimostrate nel caso di idantoine, barbiturici, primidone, carbamazepina, fenilbutazone, fenitoina, desametasone e rifampicina. Fra le altre sostanze di cui si sospetta la capacità di ridurre l’efficacia dei COC vi sono ossicarbazepina, topiramato, modafinil, griseofulvina, felbamato, ritonavir e nevirapina.

Sembra che il meccanismo di questa interazione si basi sulle proprietà di induzione degli epatoenzimi da parte di questi prodotti medicinali. Generalmente la massima induzione enzimica si evidenzia solo 2-3 settimane dopo l’avvio della somministrazione, ma in seguito potrebbe continuare per almeno 4 settimane dopo la sospensione del trattamento.

Una mancata azione contraccettiva è stata riportata anche con antibiotici come ampicillina e tetracicline, malgrado questo meccanismo di azione debba tuttora essere delucidato.

Altri esempi di sostanze che possono modificare le concentrazioni sieriche di EE:

atorvastatina

gli inibitori competitivi per la solfatazione nella parete gastrointestinale, come l’acido ascorbico (vitamina C) e il paracetamolo

sostanze che inibiscono il citocromo P 450 isoenzima 3A4 quali indinavir, fluconazolo, voriconazolo e troleandomicina.

Nel caso delle donne in terapia a breve termine con uno dei gruppi o dei singoli prodotti medicinali di cui sopra, sarà necessario usare temporaneamente un metodo a barriera in simultanea alle pillole contraccettive, ossia durante il periodo di assunzione di contraccettivo più prodotto medicinale e per 7 giorni successivi alla cessazione del prodotto medicinale. Le donne che assumono rifampicina devono utilizzare un metodo a barriera unitamente al contraccettivo mentre prendono la rifampicina e inoltre nei 28 giorni successivi alla sua interruzione. Laddove l’assunzione o il prodotto medicinale concomitante supera il numero di compresse nella confezione del contraccettivo, cominciare la confezione successiva di pillole senza osservare il consueto intervallo di non assunzione.

Nel caso delle donne che usano a lungo termine medicinali con effetto di induzione sugli epatoenzimi, consigliare l’uso di altre misure contraccettive.

Le pazienti che assumono Estinette non devono usare simultaneamente prodotti/preparati omeopatici contenenti Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni), poiché si rischia la perdita dell’efficacia contraccettiva. Si sono riferiti casi di sanguinamento da sospensione e di gravidanze indesiderate.

Hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) accresce per via dell’induzione enzimica il numero di enzimi metabolizzanti i prodotti medicinali. Questo effetto di induzione può persistere per almeno 1-2 settimane dalla cessazione del trattamento con Hypericum.

L’etinilestradiolo può interferire con il metabolismo di altri farmaci inibendo gli enzimi epatici microsomiali, o inducendo la coniugazione epatica del farmaco, in particolare la glucuronazione o attraverso altri meccanismi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono essere sia aumentate (per esempio ciclosporina, teofillina, corticosteroidi) o diminuite (per esempio lamotrigina, levotiroxina, valproato). Deve essere accertata la prescrizione di farmaci concomitanti per identificare potenziali interazioni.

Analisi di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influire sui risultati di talune analisi di laboratorio, compresi i parametri biochimici per la funzione epatica, tiroidea, surrenale e renale; i plasmalivelli di proteine (di trasporto), come la globulina corticosteroide-legante e le frazioni di lipidi/lipoproteine; i parametri del metabolismo dei carboidrati e quelli per coagulazione e fibrinolisi. Solitamente i cambiamenti non esulano dai normali valori di riferimento di laboratorio.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

za

Estinette non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante l’assunzione di Estinette, sospendere immediatamente il trattamento.

I dati sulle gravidanze esposte a gestodene non sono adeguati per poter trarre conclusioni circa gli effetti negativi di gestodene sulla gravidanza e sulla salute di feto o neonato. Finora non si dispone di dati epidemiologici pertinenti.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Gran parte degli studi epidemiologici condotti finora non hanno evidenziato né un rischio aumentato di difetti congeniti per via dell’assunzione di COC prima della gravidanza, né effetti teratogeni a seguito di inavvertita assunzione di COC ai primi stadi della gestazione. Tuttavia, sulla base dell’azione ormonale dei principi attivi, non è possibile escludere totalmente un effetto avverso dei principi attivi sullo sviluppo embrio-fetale.

Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di ESTINETTE (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Allattamento

L’uso di steroidi contraccettivi può influire sull’allattamento poiché essi potrebbero ridurre il volume ed alterare la composizione del latte materno. Pertanto, in generale non si consiglia l’uso di steroidi contraccettivi fino allo svezzamento completo del bambino. È possibile

l’escrezione di piccole aliquote di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti nel latte materno, ma non vi sono indicazioni di alcun effetto deleterio sulla salute del bambino. Non assumere Estinette durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Gli effetti di Estinette sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non sono stati studiati.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse da farmaci (ADR) riportate con maggiore frequenza (> 1/10) sono sanguinamento irregolare, nausea, aumento ponderale, tensione mammaria e cefalea. Queste reazioni insorgono prevalentemente all’inizio della terapia e sono di natura transitoria.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune
>1/10
Comune

1/100, 

1/10
Non comune e raro
>1/10.000, <1/1000
Molto raro
<10.000
Non conosciuto
Infezioni e infestazioni Vaginiti incluso candidosi
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro mammario Adenoma epatico Neoplasma epatico maligno
Cancro cervicale
Carcinoma epatocellulare
Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche/ anafilattoidi, incluso i casi molto rari di orticaria, angioedema, e reazioni gravi con sintomi respiratori e circolatori
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ritenzione di liquidi Iperlipidemia Cambiamenti nell’appetito (aumento o diminuzione), intolleranza al glucosio.
Esacerbazione della porfiria
Classificazione per sistemi e organi Molto comune
>1/10
Comune

1/100, 

1/10
Non comune e raro
>1/10.000, <1/1000
Molto raro
<10.000
Non conosciuto
Disturbi psichiatrici Alterazioni della libido Depressione Nervosismo Cambiamenti dell’umore


Patologie del sistema nervoso Cefalea Emicrania Nervosismo Capogiro Esacerbazione della corea
Patologie dell’occhio Disturbi della vista Disturbi corneali causati da lenti a contatto Neurite ottica*
Trombosi vascolare
retinica
Patologie dell’orecchio e del labirinto Otosclerosi
Patologie vascolari Ipertensione Tromboembolismo venoso (TEV) Tromboembolismo arterioso (TEA) Embolia Peggioramento delle vene varicose
Patologie Nausea Pancreatite Malattia
gastrointestinali Vomito Crampi addominali Colite infiammatoria
Dolori Gonfiore ischemica intestinale
addominali ( Morbo di
Crohn, colite
ulcerativa)
Patologie Malattia della Danno
epatobiliari Ittero colestatico colicisti, epatocellulare
incluso calcoli ( per esempio
della epatiti,
cistifellea** alterazione della funzione
epatica)
Patologie della Acne Cloasma Eritema
cute e del tessuto ( melasma) multiforme
sottocutaneo Eruzione cutanea
Irsutismo
Alopecia
Eritema nodoso
Patologie renali e urinarie Sindrome Emolitica- uremica
Patologie del Esacerbazione del
sistema lupus eritematoso
muscoloscheletrico sistemico
e del tessuto
connettivo
Patologie Mestruazioni Amenorrea
dell’apparato irregolari Ipomenorrea
riproduttivo e della Sanguinamento Secrezione
mammella da vaginale
interruzione/ Dolore al
Spotting seno,
Iperestesia
delle
mammelle,
ingrandimento
Secrezione
Dismenorrea
Modifiche
nell’ectropion
e nelle
secrezioni

cervicali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Irritabilità
Esami diagnostici Cambiamento nel peso (aumento o diminuzione) Aumento pressione sanguigna; alterazione dei livelli serici dei lipidi, incluso l’ipertrigliceridemia Diminuzione livelli di folati serici***

*La Neurite ottica può causare la perdita parziale o completa della vista.

**I COC possono peggiorare la patologia della colicisti esistente e possono accelerare lo sviluppo di questa patologia in donne precedentemente asintomatiche.

*** I livelli serici di folati possono diminuire durante il trattamento con i COC. Questo può avere rilevanza clinica nel caso in cui la donna rimane incinta poco dopo la sospensione del COC.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Nelle donne che usano COC è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.

Altri eventi avversi gravi sono stati di seguito riportati nelle donne che assumono COC - vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.

Cancro cervicale

Tumori epatici

Disordini della cute e dei tessuti sottocutanei: cloasma

Fra le donne che assumono COC la frequenza di diagnosi di tumori mammari è leggermente aumentata. Poiché questi tumori sono rari nelle donne di meno di 40 anni, il numero in eccedenza è modesto a rapporto con il rischio complessivo dei tumori mammari. Non si conosce il rapporto causale con i COC. Per maggiori informazioni, vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non sono stati riportati effetti seri o pericolosi a seguito di sovradosaggio. I sintomi possibili con il sovradosaggio sono: nausea, vomito e sanguinamento vaginale. Non vi è alcun antidoto e l’ulteriore trattamento deve essere sintomatico.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: contraccettivi ormonali per uso sistemico Codice ATC: G03 AA10

L’effetto contraccettivo delle pillole anticoncezionali si basa sull’interazione fra vari fattori, di cui i più importanti sono l’inibizione dell’ovulazione e le alterazioni delle secrezioni cervicali. Oltre a proteggere dalla gravidanza, i contraccettivi orali possiedono numerose qualità benefiche che, se soppesate rispetto agli aspetti negativi, è utile conoscere al momento di decidere quale metodo anticoncezionale utilizzare. Le pillole contraccettive regolarizzano il ciclo mestruale, che spesso diventa meno doloroso, e riducono l’intensità del flusso. Quest’ultimo attributo può contribuire a minori carenze di ferro. Si è poi dimostrato che l’assunzione di pillole contraccettive ad alto dosaggio (50 g etinilestradiolo) riduce il rischio di neoplasie mammarie fibrocistiche, cisti ovariche, annessiti, gravidanze ectopiche e neoplasie di endometrio e ovaie. Non è stato ancora possibile confermare se questi benefici siano ottenibili anche con pillole contraccettive a basso dosaggio.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Gestodene

Assorbimento

L’assorbimento di gestodene assunto per via orale avviene in modo rapido e completo. A seguito di una dose singola si raggiunge entro un’ora circa la massima concentrazione sierica di 4 ng/ml. La biodisponibilità è circa il 99%.

Distribuzione

Il gestodene si lega alla sieroalbumina e alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Solo l’1-2% del volume totale nel siero è rappresentato da steroide libero, mentre il 50-70% è legato specificamente alla SHBG. L’aumento della SHBG causato dall’etinilestradiolo influenza la distribuzione delle proteine sieriche, con conseguente aumento della frazione legata alla SHBG e calo della frazione legata alla sieroalbumina. Il volume apparente di distribuzione di gestodene è 0,7 l/kg.

Biotrasformazione

Gestodene è metabolizzato in modo completo tramite i consueti meccanismi per il metabolismo degli steroidi. Il tasso di clearance metabolica dal siero è 0,8 ml/min/kg. Non si hanno interazioni con l’assunzione concomitante di gestodene ed etinilestradiolo.

Eliminazione

Il livello di gestodene nel siero si riduce in base a 2 diverse velocità, la seconda caratterizzata da un’emivita di 12-15 ore. Il gestodene non è soggetto ad escrezione. I suoi metaboliti sono escreti con un rapporto di 6:4 nelle urine e nella bile.

L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è di circa1 giorno circa.

Stato-stazionario

Le proprietà farmacocinetiche di gestodene sono influenzate dai livelli di SHBG presente nel siero, che triplicano con l’assunzione di etinilestradiolo. Con l’assunzione giornaliera il livello sierico di gestodene risulta circa il quadruplo rispetto al valore per l’assunzione della singola dose e raggiunge lo stato stazionario nella seconda metà del ciclo di trattamento.

Etinilestradiolo

Assorbimento

L’etinilestradiolo assunto per via orale è assorbito in modo rapido e completo. La concentrazione sierica massima, ossia circa 80 pg/ml si raggiunge entro 1-2 ore. La biodisponibilità completa, possibile con la coniugazione presistemica e con il metabolismo di primo passaggio, è di circa 60%.

Distribuzione

L’etinilestradiolo si lega prevalentemente all’albumina (circa 98,5) in modo non specifico e porta all’aumento delle concentrazioni di SHBG nel siero. Il volume apparente di distribuzione è circa 5 l/kg.

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue, sia nel fegato. Il suo metabolismo avviene per lo più tramite idrossilazione aromatica, tuttavia si ha la formazione di svariati tipi di metaboliti idrossilati e metilati, riscontrati come metaboliti liberi e come coniugati di glucuronide e solfato. Il tasso di clearance metabolica è circa 5 ml/min/kg.

Eliminazione

Il livello di etinilestradiolo nel siero si riduce in base a 2 diverse velocità, la seconda caratterizzata da un’emivita di 24 ore. L’etinilestradiolo non è soggetto ad escrezione. I suoi metaboliti sono tuttavia escreti con un rapporto di 4:6 nelle urine e nella bile. L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è di 1 giorno circa.

Stato stazionario

Lo stato stazionario è raggiunto dopo 3-4 giorni, con livelli sierici di etinilestradiolo maggiori del 30-40% rispetto alla dose singola.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Per valutare il rischio nell’uomo sono stati condotti studi della tossicità su animali da laboratorio per entrambi i principi attivi etinilestradiolo e gestodene, usati separatamente o in associazione.

Gli studi sulla tolleranza sistemica rivelano assenza di qualunque effetto indesiderati in grado di indicare rischi inattesi per l’uomo a seguito dell’assunzione ripetuta.

Studi più lunghi sulla tossicità con somministrazioni ripetute, condotti per studiare il rischio di attività cancerogenica, rivelano assenza di rischi di rilievo per l’uomo. Tuttavia, occorre sottolineare che gli ormoni sessuali possono promuovere la crescita di taluni tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Gli studi sulla embriotossicità e sul potenziale teratogeno dell’etinilestradiolo, e la valutazione degli effetti dell’associazione sulla fertilità degli animali adulti trattati, sullo sviluppo del feto,

sull’allattamento e sulla capacità riproduttiva, rivelano assenza di rischi di effetti indesiderati per l’uomo con l’uso del preparato come raccomandato.

Studi in vitro e in vivo non indicano rischio di mutagenicità.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Compressa:

Sodio calcio edetato Magnesio stearato Silice colloidale anidra Povidone K-30 Amido di mais Lattosio monoidrato

Rivestimento:

Giallo chinolina (E104) Povidone K-90 Titanio diossido (E171) Macrogol 6000

Talco

Calcio carbonato (E170) Saccarosio


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura inferiore a 25ºC. Conservare nella confezione originale al fine di proteggere da luce ed umidità.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister: PVC/PVDC/alluminio.

Blister: PVC/PVDC/alluminio in sacca PETP/AL/PE.

Formati di vendita: 1 x 21 compresse; 3 x 21 compresse; 6 x 21 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Effik Italia S.p.A.

Via Lincoln 7/A,

20092 Cinisello Balsamo (MI) Italia


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

037136013

037136025

037136037

037136049

037136052

037136064


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

25/04/2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

27/03/2014


 

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