Pubblicità

Pubblicità

 

Timbro Approvato Verde

Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto  –  (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA DEL FARMACO

Pubblicità

Pubblicità

 

Pubblicità

 

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

Granulokine 30 MU (0,3 mg/ml) soluzione iniettabile filgrastim


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni flaconcino contiene 30 milioni di unità (300 microgrammi (µg)) di filgrastim in 1 ml (0,3 mg/ml).

Filgrastim (fattore umano ricombinante metionilato stimolante le colonie granulocitarie) è prodotto con tecnologia r-DNA in E. Coli (K12).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni ml di soluzione contiene da 0,0010 a 0,0022 mmol o da 0,023 a 0,051 mg di sodio e 50 mg di sorbitolo (E420).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile.

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione limpida, incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Granulokine è indicato nel ridurre la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e nel ridurre la durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata.

La sicurezza e l’efficacia di Granulokine sono simili negli adulti e nei

bambini trattati con chemioterapia citotossica.

Granulokine è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una CAN (conta assoluta dei neutrofili) < 0,5 x 109/l e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Granulokine è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l’incidenza e la durata delle complicanze infettive.

Granulokine è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (CAN uguale o minore di 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.


Pubblicità

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Chemioterapia citotossica standard

La dose raccomandata di Granulokine è di 0,5 MU (5 µg)/kg/die. La prima dose di Granulokine deve essere somministrata non prima di 24 ore dal termine della chemioterapia citotossica. Granulokine può essere somministrato quotidianamente tramite iniezione sottocutanea

oppure diluito in soluzione glucosata al 5% come infusione endovenosa somministrata in 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). La via sottocutanea è preferita nella maggior parte dei casi. Uno studio effettuato per somministrazioni singole ha permesso di osservare che la somministrazione endovenosa può abbreviare la durata dell’effetto.

Non è chiara la rilevanza clinica di questo dato in caso di somministrazione multipla. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali. Negli studi clinici randomizzati, Granulokine è stato utilizzato per via sottocutanea alla dose di 230 g/m2/die (4,0-8,4 µg/kg/die).

Granulokine deve essere somministrato quotidianamente fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e questi non siano tornati ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, ci si attende che la durata del trattamento richiesta per soddisfare questi criteri possa arrivare fino a 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata del trattamento può essere sostanzialmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica usata.

In pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, solitamente

1-2 giorni dopo l’inizio della terapia con Granulokine si riscontra un aumento transitorio del numero di neutrofili. Per ottenere una risposta terapeutica prolungata, la terapia con Granulokine non deve essere interrotta prima del superamento del nadir previsto e prima che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali. Si sconsiglia un’interruzione prematura della terapia con Granulokine, prima del raggiungimento del previsto nadir dei neutrofili.

Pazienti trattati con terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

La dose iniziale raccomandata di Granulokine è di

1,0 MU (10 µg)/kg/die somministrata in infusione endovenosa di

30 minuti o di 24 ore oppure 1,0 MU (10 µg)/kg/die somministrata in infusione sottocutanea continua di 24 ore. Granulokine deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6).

La prima dose di filgrastim deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica e dopo almeno 24 ore dall’infusione di midollo osseo.

Una volta che il nadir dei neutrofili è stato superato, la dose giornaliera di Granulokine deve essere adattata alla risposta dei neutrofili come nella tabella seguente:

Conta dei neutrofili Aggiustamento della dose di Granulokine
>1,0 x 109/l per 3 giorni consecutivi Ridurre a 0,5 MU/kg/die
Quindi, se CAN rimane
> 1,0 x 109/l per altri 3 giorni consecutivi
Sospendere Granulokine
Se CAN diminuisce a valori < 1,0 x 109/l durante il periodo di trattamento, la dose di Granulokine deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti.

CAN = conta assoluta dei neutrofili

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico

Il dosaggio raccomandato di Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo è di 1,0 MU (10 g)/kg/die in infusione sottocutanea continua di 24 ore o come singola iniezione sottocutanea giornaliera per 5-7 giorni consecutivi. Nel caso venga somministrato per infusione, Granulokine deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6). Periodo di effettuazione delle leucoaferesi: una o due leucoaferesi nei giorni 5 e 6 sono spesso sufficienti. In altre circostanze, possono rendersi necessarie leucoaferesi addizionali. Il dosaggio di Granulokine deve essere mantenuto fino all’ultima leucoaferesi.

La dose raccomandata di Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU (5 g)/kg/die somministrata giornalmente per iniezione sottocutanea a partire dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia, fino al superamento del nadir atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale dei neutrofili. Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo in cui la CAN sale da < 0,5 x 109/l fino a più di 5,0 x 109/l. Nei pazienti che non siano stati pretrattati con chemioterapia ad alte dosi è spesso sufficiente una singola leucoaferesi. Negli altri casi sono raccomandate ulteriori leucoaferesi.

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue periferico

Per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, Granulokine deve essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 10 µg/kg/die

per 4-5 giorni consecutivi. La leucoaferesi deve essere iniziata al giorno 5 e deve proseguire fino al giorno 6, se necessario, al fine di raccogliere un numero di cellule CD34+ pari a 4x106 per kg di peso corporeo del ricevente.

Pazienti con neutropenia cronica grave

Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata è di

1,2 MU (12 µg)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi suddivise. Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 µg)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi suddivise.

Aggiustamento della dose: Granulokine deve essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili superiore a 1,5 x 109/l. Una volta ottenuta la risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere questo livello. È necessaria una somministrazione quotidiana per lungo tempo al fine di mantenere una conta dei neutrofili adeguata. Dopo 1-2 settimane di terapia la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente il dosaggio può essere aggiustato individualmente ogni 1-2 settimane allo scopo di mantenere una conta di neutrofili media tra 1,5 x 109/l e 10 x 109/l. Uno schema più rapido di incremento progressivo della dose può essere preso in considerazione nei pazienti che presentano infezioni gravi. Negli studi clinici il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi < 24 µg/kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di Granulokine a dosi maggiori di 24 µg/kg/die in pazienti affetti da neutropenia cronica grave non è stata stabilita.

Altre informazioni

La terapia con Granulokine deve essere effettuata solo in collaborazione con centri oncologici con esperienza nel trattamento con G-CSF e in ematologia e dotati delle necessarie attrezzature diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con centri ematologici ed oncologici con adeguata esperienza in questo campo e dove il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato.

Un certo numero di pazienti anziani è stato incluso negli studi clinici con Granulokine, ma non sono stati eseguiti studi speciali per questo gruppo di soggetti; non è possibile pertanto raccomandare uno specifico schema di somministrazione.

Studi con Granulokine in pazienti con grave riduzione della funzionalità renale o epatica hanno evidenziato un profilo farmacocinetico e farmacodinamico simile a quello osservato in individui normali. Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio in queste condizioni.

Uso pediatrico nella neutropenia cronica grave (NCG) e nelle neoplasie

Il 65% dei pazienti studiati nelle sperimentazioni sulla NCG aveva meno di 18 anni. L’efficacia del trattamento è risultata evidente per questa fascia di età, che per la maggioranza includeva pazienti con neutropenia congenita. Non si sono osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati per neutropenia cronica grave.

Dagli studi clinici condotti su pazienti pediatrici risulta che la sicurezza e l’efficacia di Granulokine sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

La posologia per i pazienti pediatrici è la stessa impiegata per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Pazienti con infezione da HIV

Per il recupero della neutropenia

La dose iniziale raccomandata di Granulokine è di 0,1 MU (1 g)/kg/die, somministrata quotidianamente mediante iniezione sottocutanea con incrementi fino a un massimo di 0,4 MU (4 g)/kg/die, fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili normale (CAN > 2,0 x 109/l). Negli studi clinici, più del 90% dei pazienti ha risposto a questi dosaggi, ottenendo il recupero della neutropenia con una mediana di due giorni.

In un piccolo numero di pazienti (< 10%) si sono resi necessari dosaggi fino a 1,0 MU (10 g)/kg/die per ottenere il recupero della neutropenia.

Per il mantenimento di una conta dei neutrofili normale

Una volta ottenuto il recupero della neutropenia, deve essere stabilita la dose minima efficace permantenere una conta normale dei neutrofili. Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio iniziale a

30 MU (300 g)/die a giorni alterni mediante iniezione sottocutanea. Si possono rendere necessari ulteriori aggiustamenti del dosaggio, in base alla CAN del paziente, per mantenere la conta dei neutrofili

> 2,0 x 109/l. Negli studi clinici, per mantenere una CAN > 2,0 x 109/l, sono stati necessari dosaggi di 30 MU (300 g)/die, da 1 a 7 giorni alla settimana, con una frequenza mediana di 3 giorni alla settimana. Si possono rendere necessarie somministrazioni a lungo termine per mantenere la CAN > 2,0 x 109/l.


Links sponsorizzati

 

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Granulokine non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard.

Granulokine non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia grave congenita che sviluppino leucemia o che manifestino evoluzione a leucemia.

Crescita delle cellule tumorali

Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie può favorire in vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto è anche stato rilevato in vitro su alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite.

L’utilizzo di Granulokine non è indicato in queste patologie. Deve essere prestata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.

Poiché per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta secondaria vi sono limitati dati di sicurezza ed efficacia, Granulokine deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, con età

< 55 anni e buon profilo citogenetico (t(8;21), t(15;17) e inv(16)), non sono state stabilite.

Altre speciali precauzioni

I pazienti affetti da osteoporosi, se trattati con Granulokine per un periodo superiore a 6 mesi, devono essere sottoposti a controlli della densità ossea.

Dopo somministrazione di G-CSF sono stati segnalati casi di eventi avversi polmonari, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a rischio maggiore. L’insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Si deve interrompere la terapia con Granulokine e intraprendere un trattamento idoneo.

Speciali precauzioni in pazienti neoplastici

Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all’estremità della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.

Leucocitosi

Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno del 5% dei pazienti trattati con Granulokine a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 µg/kg/die). Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi.

Comunque, in previsione dei rischi potenziali associati ad una marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolari durante il trattamento con Granulokine. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 109/l, dopo il previsto nadir, la somministrazione di Granulokine deve essere interrotta immediatamente. Tuttavia, durante il periodo di mobilizzazione delle PBPC con Granulokine si deve interrompere la somministrazione di Granulokine o si deve ridurre il suo dosaggio, se la conta dei leucociti

supera 70 x 109/l.

Rischi associati all’incremento delle dosi di chemioterapia

Deve essere posta particolare attenzione nel trattamento di pazienti con chemioterapia ad alte dosi, poiché non è stato dimostrato un esito più favorevole della malattia tumorale e l’intensificazione delle dosi di agenti chemioterapici può portare ad un incremento delle tossicità, comprendente quella cardiaca, polmonare, neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute nei Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto degli specifici chemioterapici utilizzati).

Il trattamento con solo Granulokine non evita la trombocitopenia e l’anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosaggi più alti di chemioterapia (es.: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il paziente può essere esposto ad un rischio maggiore di trombocitopenia ed anemia. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano trombocitopenia grave.

L’impiego delle PBPC mobilizzate da Granulokine ha dimostrato di ridurre la gravità e la durata della trombocitopenia conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Altre speciali precauzioni

L’effetto di Granulokine in pazienti con una significativa riduzione dei progenitori mieloidi non è stato studiato. Granulokine agisce principalmente sui precursori dei neutrofili per svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili stessi. Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quelli trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo osseo) la risposta può essere minore.

Disordini vascolari, inclusi malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei fluidi, sono stati riportati occasionalmente in pazienti sottoposti ad alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto.

Sono stati riportati casi di malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD) ed eventi fatali in pazienti che hanno ricevuto G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

L’aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a immagini radiografiche ossee transitoriamente anomale. Questo aspetto deve

essere considerato nell’interpretazione dei dati radiologici.

Speciali precauzioni nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

Mobilizzazione

Non vi sono confronti prospettici randomizzati tra i due metodi raccomandati per la mobilizzazione (Granulokine da solo o in associazione a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e tra test di laboratorio per la valutazione delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. È difficile quindi raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo paziente in relazione agli obiettivi generali del trattamento.

Precedente esposizione ad agenti citotossici

I pazienti che sono stati molto pesantemente pretrattati con terapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione di PBPC sufficiente a raggiungere il numero minimo raccomandato di cellule (> 2,0 x 106 cellule CD34+/kg) o, allo stesso grado, l’accelerazione del recupero delle piastrine.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sul pool delle cellule progenitrici ematopoietiche e possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori. Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima del tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la successiva raccolta. Tuttavia la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU, insieme a Granulokine, si è dimostrata efficace per la mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è consigliabile programmare la procedura di mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento. Va posta particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se le raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, sono inadeguate devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano il supporto di cellule progenitrici.

Valutazione delle raccolte di cellule progenitrici

Nella valutazione del numero di cellule progenitrici raccolte in pazienti trattati con Granulokine, deve essere posta particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia utilizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi devono essere interpretati con cautela.

L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e il tasso di recupero delle piastrine, dopo chemioterapia ad alte dosi, indica una relazione complessa, ma continua.

La raccomandazione di una raccolta minima di cellule

CD34+

> 2,0 x 106/kg è basata sull’esperienza pubblicata che indica un adeguato recupero ematologico. Raccolte superiori al numero indicato sono correlate ad un recupero più rapido, raccolte inferiori ad un recupero più lento.

Speciali precauzioni nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

La mobilizzazione di PBPC non determina un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione di PBPC deve essere presa in considerazione solo in donatori che presentino normali criteri, clinici e di laboratorio, di eleggibilità per la donazione di cellule staminali, con particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l’efficacia di Granulokine non sono state valutate in donatori sani con età < 16 anni o > 60 anni.

Trombocitopenia è stata riportata molto comunemente in pazienti che ricevono Granulokine. Pertanto la conta piastrinica deve essere strettamente monitorata.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata registrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucoaferesi. Tra questi sono stati riportati due casi con piastrine

< 50 x 109/l, attribuiti alla procedura di leucoaferesi.

Se è richiesta più di una leucoaferesi, deve essere prestata particolare attenzione nei donatori con piastrine < 100 x 109/l prima della leucoaferesi; non si deve in generale eseguire una aferesi se le

piastrine sono < 75 x 109/l.

Non si deve eseguire una leucoaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che abbiano alterazioni note dell’emostasi.

La somministrazione di Granulokine deve essere interrotta o il suo dosaggio deve essere ridotto se la conta dei leucociti supera il valore di 70 x 109/l.

I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere monitorati fino al completo recupero dei parametri ematologici.

Anormalità citogenetiche transitorie sono state osservate in donatori sani dopo l’utilizzo di G-CSF. Il significato di queste modifiche è sconosciuto.

Comunque, non si può escludere un rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo nel tempo dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni per assicurare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

Dopo somministrazione di fattori di crescita delle colonie granulocitarie (G-CSF), sono stati riportati casi comuni, ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi non comuni di rottura della milza in donatori sani (e pazienti). Alcuni casi di rottura della milza sono stati fatali.

Pertanto, le dimensioni della milza devono essere attentamente monitorate (per esempio, mediante esame clinico, ultrasuoni). Si deve prendere in considerazione una diagnosi di rottura splenica nei donatori e/o pazienti che presentano dolore alla parte superiore sinistra dell’addome o all’estremità della spalla.

In donatori sani, è stata riportata comunemente dispnea e sono stati riportati non comunemente altri eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari e ipossia). In caso di eventi avversi polmonari sospetti o confermati, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Granulokine e fornita un’appropriata terapia medica.

Speciali precauzioni in pazienti che ricevono cellule progenitrici del sangue periferico allogeniche mobilizzate con Granulokine

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un rischio maggiore di malattia da reazione del trapianto verso l’ospite, acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.

Speciali precauzioni in pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Conta delle cellule ematiche

Trombocitopenia è stata riportata comunemente in pazienti che ricevono Granulokine. Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della terapia con Granulokine. Deve essere presa in considerazione l’interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Granulokine nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine costantemente

< 100.000/mm3.

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia ed incrementi transitori nei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio delle conte cellulari.

Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica

Una speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi delle neutropenie croniche gravi per distinguerle da altri disordini ematologici quali l’anemia aplastica, la mielodisplasia e la leucemia mieloide. Devono essere effettuate, prima dell’inizio del trattamento, conte differenziali delle cellule ematiche e conte piastriniche, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e del cariotipo.

È stata osservata una bassa incidenza (circa il 3%) di sindromi mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in pazienti di studi clinici affetti da neutropenia cronica grave trattati con Granulokine. Tale evenienza si è osservata solo in pazienti con neutropenia congenita. L’SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione alla terapia con Granulokine. In circa il 12% dei pazienti che avevano valutazioni citogenetiche di base nella norma, sono state successivamente trovate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute valutazioni di routine. Attualmente non è chiaro se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica grave predisponga i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o ad una trasformazione in leucemia. Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni 12 mesi).

Altre speciali precauzioni

Le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali, devono essere escluse.

Casi di splenomegalia sono stati riportati molto comunemente e casi di rottura splenica sono stati riportati comunemente dopo somministrazione di filgrastim. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore addominale nella parte superiore sinistra e/o dolore all’estremità della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.

La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con Granulokine. Negli studi è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Incrementi nel volume, misurati radiograficamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con Granulokine e tendevano ad un plateau. E’ stato osservato che le riduzioni di dose rallentano o fermano la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti, è stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale è sufficiente per rilevare incrementi anomali del volume splenico.

L’ematuria è stata comune e la proteinuria si è verificata in un piccolo numero di pazienti. Una regolare analisi delle urine deve essere effettuata allo scopo di monitorare tali eventi.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia in neonati e pazienti con neutropenia autoimmune.

Speciali precauzioni in pazienti con infezione da HIV

Casi di splenomegalia sono stati riportati comunemente dopo somministrazione di filgrastim. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore addominale nella parte superiore sinistra e/o dolore all’estremità della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.

Conta delle cellule ematiche

La conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere attentamente monitorata, specialmente durante le settimane iniziali della terapia con Granulokine. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di Granulokine. Si raccomanda che la CAN sia misurata quotidianamente durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di Granulokine. Successivamente, si raccomanda che la CAN sia misurata almeno due volte alla settimana, durante le prime due settimane, e successivamente una volta alla settimana o a settimane alterne, durante la terapia di mantenimento. Nel corso della somministrazione intermittente di Granulokine a 30 MU (300 g)/die, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo della CAN del paziente. Per determinare il

valore minimo o nadir della CAN di un paziente, si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue, per la misura della CAN, immediatamente prima di ogni somministrazione programmata di Granulokine.

Rischi associati ad incrementi di dose dei farmaci mielosoppressivi

Il trattamento con Granulokine da solo non preclude la comparsa di trombocitopenia ed anemia dovute a farmaci mielosoppressivi. Il paziente può essere a maggior rischio di sviluppare trombocitopenia ed anemia qualora riceva dosaggi incrementati o un numero maggiore di questi farmaci durante la terapia con Granulokine. Si raccomanda un monitoraggio regolare della conta ematica (vedere sopra).

Mielosoppressione causata da infezioni e neoplasie

La neutropenia può essere dovuta ad infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, per esempio da Mycobacterium avium complex, o da neoplasie, come i linfomi. Nei pazienti in cui è nota l’infiltrazione del midollo osseo da parte di infezioni o neoplasie, si deve prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base, oltre alla somministrazione di Granulokine per il trattamento della neutropenia. Non sono stati stabiliti gli effetti di Granulokine sulla neutropenia dovuta ad infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo.

Speciali precauzioni nella malattia a cellule falciformi

Nei soggetti con malattia a cellule falciformi, sono stati osservati episodi di crisi della malattia, in alcuni casi fatali in seguito all’utilizzo di Granulokine. Il medico deve considerare con cautela l’uso di Granulokine in pazienti con malattia a cellule falciformi e solo dopo attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.

Tutti i pazienti

Granulokine contiene sorbitolo (E420). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo farmaco.

Granulokine contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0.3 mg/ml, ossia è essenzialmente privo di sodio.

Per migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSFs), il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato nella cartella clinica del paziente.


Pubblicità

04.5 Interazioni - Inizio Pagina

La sicurezza e l’efficacia di Granulokine somministrato negli stessi giorni della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia l’uso di Granulokine nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con Granulokine e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può essere aggravata.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non sono state ancora studiate.

Poiché il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso può potenziare l’effetto di Granulokine. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi è evidenza che essa sia dannosa.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Non ci sono dati circa la sicurezza di Granulokine nelle donne in gravidanza. Esistono dati pubblicati in letteratura che dimostrano il passaggio transplacentare di filgrastim nelle donne in gravidanza. Non esistono evidenze, in base agli studi effettuati su ratti e conigli, che Granulokine abbia effetti teratogeni. È stata osservata nei conigli un’aumentata incidenza di aborti, ma non è stata riscontrata nessuna malformazione. In gravidanza, il possibile rischio per il feto derivante dall’uso di Granulokine deve essere valutato nei confronti dei benefici terapeutici attesi.

Allattamento

Non è noto se Granulokine sia escreto nel latte materno. L’uso di Granulokine non è raccomandato durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi clinici in pazienti neoplastici l’effetto indesiderabile più frequente era dolore muscoloscheletrico, lieve o moderato nel 10% e grave nel 3% dei pazienti.

E’ stata riportata inoltre malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD) (vedere la sezìone c dì seguìto rìportata).

Nella mobilizzazione delle cellule staminali periferiche circolanti (PBPC), nei donatori sani, l’effetto indesiderato riportato più comunemente é stato dolore muscoloscheletrico. Nei donatori é stata osservata leucocitosi e sempre nei donatori è stata osservata trombocitopenia in seguito a filgrastim e leucoaferesi. Sono state inoltre riportate splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali.

In pazienti con Neutropenia Cronica Grave (NCG) gli effetti indesiderabili più frequenti attribuibili a Granulokine sono stati dolore osseo, dolore muscoloscheletrico generale e splenomegalia. Sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia si sono sviluppate in pazienti con neutropenia congenita trattati con Granulokine (veder paragrafo 4.4).

La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita, se il trattamento viene ritardato, è stata riportata non comunemente (≥ 1/1000 a <1/100) nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia e nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie; vedere paragrafo 4.4 e sotto paragrafo C del paragrafo 4.8.

Negli studi clinici in pazienti con HIV, gli unici effetti indesiderati che sono stati considerati univocamente correlati alla somministrazione di Granulokine sono stati dolore muscoloscheletrico, dolore osseo e mialgia.

Riassunto tabellare delle reazioni avverse

I dati nelle tabelle sotto riportate descrivono reazioni avverse riportate da studi clinici e segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. I dati sono presentati separatamente per pazienti neoplastici, mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, pazienti con NCG e pazienti con HIV, riportando i diversi profili di reazioni avverse in

queste popolazioni.

Pazienti neoplastici

Classificazi one per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse
Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100
< 1/10)
Non comune (≥ 1/1.00 0
< 1/100)
Raro (≥ 1/10
.000
< 1/1.0 00)
Molto raro (< 1/10
.000)
Patologie del sistema emolinfopo ietico Rottura splenicaa Splenome galiaa, e Crisi falcemiche
a
Disturbi del sistema immunitari o Ipersensi bilità al farmacoa Malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD)b
Disturbi del metabolis mo e della nutrizione Aumento dell’acido urico ematico Aumento della lattato deidroge nasi Diminuzio ne dell’appe titoa Pseudogot taa
Patologie del sistema nervoso Cefaleaa

Classificazi one per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse
Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100
< 1/10)
Non comune (≥ 1/1.00 0
< 1/100)
Raro (≥ 1/10
.000
< 1/1.0 00)
Molto raro (< 1/10
.000)
Patologie vascolari Ipotensio ne Malattia veno- occlusivad Alterazioni del volume dei fluidi Sindrome da perdita capillarea
Patologie Dolore Emottisie Sindrome
respiratori orofaring da distress
e, eoa respiratori
toraciche e Tossea o acutoa
mediastini Dispnea Insufficien
che za
respiratori
aa
Edema
polmonare
a
Patologia
interstizial
e
polmonare
a
Infiltrato
polmonare
a
Emorragia
polmonare
Patologie Diarreaa
gastrointes Vomitoa
tinali Costipazi
onea
Nauseaa

Classificazi one per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse
Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100
< 1/10)
Non comune (≥ 1/1.00 0
< 1/100)
Raro (≥ 1/10
.000
< 1/1.0 00)
Molto raro (< 1/10
.000)
Patologie Aumento
epatobiliari della
gamma-
glutamil
transfera
si
Aumento
della
fosfatasi
alcalina
ematica
Patologie Rasha Sindrome
della cute Alopeciaa di Sweets
e del Vasculite
tessuto cutaneaa
sottocutan
eo
Patologie Dolore Aggravam
del sistema muscolos ento
muscolosch cheletrico dell’artrite
eletrico e c reumatoid
del tessuto e
connettivo
Patologie renali e urinarie Disuria Anormalità delle urine
Patologie Asteniaa Dolore Dolorea
sistemiche Spossate toracicoa
e zzaa
condizioni Infiamma
relative zione
alla sede di della
somministr mucosaa
azione

aVedere sezione c

bSono stati riportati GvHD e decessi in pazienti dopo trapianto allogenico di midollo (vedere sezìone c)

cInclude dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico al torace, dolore al collo

dSono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing, in pazienti soggetti a trapianto di midollo osseo o a mobilizzazione delle PBPC eSono stati osservati casi nell’esperienza in studi clinici

Classifica Reazioni avverse
zione per sistemi ed organi secondo MedDRA Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100
< 1/10)
Non comune (≥ 1/1.0 00
< 1/100)
Raro (≥ 1/10.
000
< 1/1.0 00)
Molto raro (< 1/10
.000)
Patologi Trombocito Splenome Rottura
e del peniaa galiaa splenicaa
sistema Leucocitosi
emolinfo a
poietico
Disturbi Reazione
del anafilattic
sistema a
immunit
ario
Disturbi Aumento Iperurice
del della mia
metaboli lattato (aumenta
smo e deidrogen to acido
della asi urico nel
nutrizion ematica sangue)
e
Patologi e del sistema nervoso Cefalea
Patologi Sindrome
e da
vascolari perdita
capillarea

Classifica Reazioni avverse
zione per sistemi ed organi secondo Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100
< 1/10)
Non comune (≥ 1/1.0 00
< 1/100)
Raro (≥ 1/10.
000
< 1/1.0 00)
Molto raro (< 1/10
.000)
Patologi Dispnea Emorragi
e a
respirato polmonar
rie, e emottisi
toraciche infiltrato
e polmonar
mediasti e
niche Ipossia
Patologi Aumento Aumento
e della della
epatobili fosfatasi aspartato
ari alcalina aminotra
ematica nsferasi
Patologi Dolore Aggrava
e del muscolosc mento
sistema heletricob dell’artrit
muscolos e
cheletric reumatoi
o e del de
tessuto
connetti
vo

Pazienti NCG

Classifica zione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse
Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100
< 1/10)
Non comune (≥ 1/1.0 00
< 1/100)
Raro (≥ 1/10.
000
< 1/1.0 00)
Molto raro (< 1/10
.000)
Patologi e del sistema emolinfo poietico Splenomeg aliaa Anemia Rottura splenicaa Trombocit openiaa
Disturbi del metaboli smo e della nutrizion e Iperuricemi a Ipoglicemia Aumento della lattato deidrogena si ematica
Patologi e del sistema nervoso Cefalea
Patologi e respirato rie, toraciche e mediasti niche Epistassi
Patologi e gastroint estinali Diarrea
Patologi e epatobili ari Epatomega lia Aumento della fosfatasi alcalina ematica

Classifica Reazioni avverse
zione per sistemi ed organi secondo Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100
< 1/10)
Non comune (≥ 1/1.0 00
< 1/100)
Raro (≥ 1/10.
000
< 1/1.0 00)
Molto raro (< 1/10
.000)
Patologi Rash Vasculite
a della
cute e cutanea
del Alopecia
tessuto
cutaneo
Patologi Dolore Osteoporo
e del sistema muscolos muscolosc
heletricob Artralgia
si
cheletric
o e del
tessuto
connetti
vo
Patologi e renali e urinarie Ematuria Proteinuri a
Patologi Dolore al
e sito di
sistemic iniezione
he e
condizio
ni
relative
alla sede
di
sommini
strazione

aVedere sezione c

binclude dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo

Pazienti con infezione da HIV

Classifica Reazioni avverse
zione per sistemi ed organi secondo MedDRA Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100
< 1/10)
Non comune (≥ 1/1.0 00
< 1/100)
Raro (≥ 1/10.
000
< 1/1.00 0)
Molto raro (< 1/10
.000)
Patologie Splenome
del galiaa
sistema
emolinfo
poietico
Patologie Dolore
del muscolosc
sistema heletricob
muscolos
cheletric
o e del
tessuto
connettiv
o

aVedere sezione c

binclude dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti che ricevevano G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post- marketing, con l’utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie.Questi sono generalmente accaduti in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stanno assumendo più farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti neoplastici

Negli studi randomizzati, controllati con placebo, Granulokine non ha aumentato l’incidenza degli effetti indesiderati associati alla chemioterapia citotossica. In quegli studi clinici gli effetti indesiderati che si sono presentati con uguale frequenza nei pazienti trattati con Granulokine/chemioterapia e placebo/chemioterapia comprendevano

nausea e vomito, alopecia, diarrea, spossatezza, anoressia (diminuzione dell’appetito), infiammazione della mucosa, cefalea, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, astenia, dolore faringolaringeo (dolore orofaringeo), costipazione e dolore.

Nell’esperienza post-marketing sono state riportate vasculiti cutanee in pazienti trattati con Granulokine. Non è noto il meccanismo della vasculite in pazienti che ricevono Granulokine. La frequenza è stimata come non comune dai dati degli studi clinici.

Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di Sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta). La frequenza è stata stimata come non comune dai dati degli studi clinici.

Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono state riportate reazioni avverse polmonari fra cui patologia polmonare interstiziale, edema polmonare e infiltrato polmonare, in alcuni casi risultanti in insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, reazioni di ipersensibilità incluse anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione sono state riportate all’inizio della terapia o durante trattamenti successivi. In generale, le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono nuovamente verificati dopo risomministrazione, suggerendo una relazione causale. Granulokine deve essere definitivamente sospeso nei pazienti nei quali si è manifestata una grave reazione allergica.

Nell’esperienza post-marketing, in pazienti con malattia a cellule falciformi, sono stati osservati casi isolati di crisi falcemiche (vedere paragrafo 4.4). La frequenza è stata stimata come non comune dai dati di studi clinici.

In pazienti neoplastici trattati con Granulokine, è stata riportata pseudogotta. La frequenza è stimata come non comune dai dati di studi clinici.

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani

Sono stati riportati casi comuni, ma generalmente asintomatici, di

splenomegalia e casi non comuni di rottura splenica in donatori sani e pazienti, dopo somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati eventi polmonari avversi (emottisi, emorragia polmonare, infiltrato polmonare, dispnea e ipossia) (vedere paragrafo 4.4).

Un peggioramento dei sintomi artritici è stato osservato non comunemente.

E’ stata riportata leucocitosi (leucociti > 50 x 109/l) nel 41% dei donatori e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) successiva alla somministrazione di filgrastim e leucoaferesi nel 35% dei donatori(vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Gli effetti indesiderati osservati comprendono splenomegalia, che può essere progressiva in una minoranza dei casi, rottura splenica e trombocitopenia(vedere paragrafo 4.4).

Eventi avversi, possibilmente correlati alla somministrazione di Granulokine e generalmente riscontrabili in meno del 2% dei pazienti con NCG, sono stati: reazioni a livello del sito di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash.

Nel corso di somministrazioni prolungate è stata osservata vasculite cutanea nel 2% dei pazienti con NCG.

Pazienti con infezione da HIV

E’ stata riportata splenomegalia correlata a Granulokine in meno

del 3% dei pazienti. In tutti i casi è stata di entità da lieve a moderata all’esame fisico e, a decorso benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. Non è chiara la relazione con Granulokine, poiché la splenomegalia viene diagnosticata comunemente in pazienti con infezione da HIV ed è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

I dati derivati dagli studi clinici, in pazienti pediatrici, indicano che la sicurezza e l’efficacia di Granulokine sono simili sia negli adulti che nei bambini che ricevono chemioterapia citotossica, suggerendo che non

vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all’età. L’unica reazione avversa riportata in modo costante è stata dolore muscoloscheletrico che non è differente dall’esperienza nella popolazione adulta.

Ci sono dati insufficienti per una ulteriore valutazione dell’uso di Granulokine nei soggetti pediatrici.

Altre popolazioni speciali

Uso geriatrico

In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i soggetti sopra i 65 anni di età e gli adulti più giovani (> 18 anni di età), che ricevono chemioterapia citotossica e l’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e più giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l’uso di Granulokine in soggetti geriatrici per le altre indicazioni approvate di Granulokine.

Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (SNG)

Casi di diminuzione della densità ossea ed osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con Granulokine. La frequenza è stimata come “comune” dai dati provenienti dagli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


Links sponsorizzati

 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Gli effetti del sovradosaggio di Granulokine non sono stati definiti. L’interruzione del trattamento con Granulokine provoca generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro

1-2 giorni, con un ritorno ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Citochine, Codice ATC: L03AA02

Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo. Granulokine, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), provoca un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore ed un incremento minore dei monociti. In alcuni pazienti affetti da neutropenia cronica grave, filgrastim può inoltre indurre un incremento minore del numero degli eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. Nell’ambito posologico raccomandato, l’aumento del numero dei neutrofili è dose-dipendente. I neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da studi sulla chemiotassi e sulle proprietà fagocitarie. Al termine del trattamento con filgrastim, il numero dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% in 1-2 giorni tornando ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.

L’uso di filgrastim, in pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia citotossica, porta ad una significativa riduzione dell’incidenza, della gravità e della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con filgrastim riduce significativamente la durata della neutropenia febbrile, dell’uso di antibiotici e dell’ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. L’incidenza di febbre e di infezioni documentate non era ridotta in entrambe queste situazioni. La durata della febbre non era ridotta nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L’impiego di filgrastim, da solo o dopo chemioterapia, è in grado di mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Queste cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) possono essere raccolte e reinfuse, dopo terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo.

L’infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico riducendo la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.

I pazienti che hanno ricevuto cellule allogeniche progenitrici del sangue periferico mobilizzate con Granulokine, hanno mostrato un recupero ematologico molto più rapido; questo ha portato ad una significativa diminuzione nel tempo di recupero delle piastrine, senza interventi

aggiuntivi, in confronto al trapianto allogenico di midollo osseo.

Uno studio retrospettivo europeo, che ha valutato l’utilizzo di G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemia acuta, ha indicato un incremento del rischio di GvHD, di mortalità correlata al trattamento (TRM) e di mortalità, quando è stato somministrato G-CSF. In un altro studio retrospettivo internazionale, condotto in pazienti con leucemia mieloide acuta o cronica, non si sono osservati effetti sul rischio di GvHD, TRM e mortalità. Una meta-analisi di studi sul trapianto allogenico, che ha incluso i risultati di 9 studi clinici randomizzati prospettici, 8 studi retrospettivi ed 1 studio

caso-controllo, non ha evidenziato effetti sul rischio di GvHD acuta, GvHD cronica e mortalità precoce correlata al trattamento.

Rischio Relativo (IC al 95%) di GvHD e TRM

in seguito a trattamento con G-CSF dopo trapianto di midollo osseo

Pubblicazio ne Periodo di Studio N GvHD di Grado acuto II- IV GvHD
Cronica
TRM
Meta-Analisi 1986- 1198 1,08 1,02 0,70
(2003) (0,87, (0,82, (0,38,
2001a 1,33) 1,26) 1,31)
Studio 1992- 1789 1,33 1,29 1,73
Retrospettivo
Europeo (1,08, (1,02, (1,30,
(2004) 2002b 1,64) 1,61) 2,32)
Studio 1995- 2110 1,11 1,10 1,26
Retrospettivo
Internazional (0,86, (0,86, (0,95,
e 2000b 1,42) 1,39) 1,67)
(2006)

a

L’analisi include studi comprendenti trapianto di midollo osseo

durante questo periodo; alcuni studi hanno utilizzato GM-CSF. bL’analisi include pazienti riceventi trapianto di midollo osseo durante questo periodo.

Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue periferico

Nei donatori sani, una somministrazione sottocutanea di 10 µg/kg/die per 4-5 giorni consecutivi ha permesso, nella maggioranza dei donatori dopo due leucoaferesi, la raccolta di un numero di cellule

CD34+

> 4 x 106 per kg di peso corporeo del ricevente.

L’uso di filgrastim in pazienti adulti o pediatrici, con neutropenia cronica grave (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un incremento prolungato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico ed una riduzione degli episodi infettivi e delle relative conseguenze.

L’utilizzo di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali così da permettere la somministrazione di farmaci antivirali e/o mielosoppressivi ai dosaggi programmati. Non esistono evidenze che i pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim abbiano un incremento della replicazione dell’HIV.

Come con altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha mostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane.


Links sponsorizzati

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Sia dopo somministrazione per via sottocutanea che endovenosa, l’eliminazione di filgrastim ha mostrato di seguire una cinetica di primo ordine. L’emivita di eliminazione di filgrastim è di circa 3,5 ore, con una clearance di circa 0,6 ml/min/kg. In pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, l’infusione continua di Granulokine per un periodo fino a 28 giorni, non ha evidenziato accumulo del farmaco ed ha permesso di rilevare un’emivita comparabile. Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione plasmatica del filgrastim somministrato sia per via sottocutanea che endovenosa. A seguito della somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni plasmatiche si sono mantenute al di sopra di 10 ng/ml per 8-16 ore. Il volume di distribuzione è di circa

150 ml/kg.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Non esistono dati preclinici di rilevanza per il medico in aggiunta a quelli già inclusi negli altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sodio acetato* Sorbitolo (E420)

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

*Il sodio acetato si forma dalla salificazione dell’acido acetico glaciale con sodio idrossido


Pubblicità

 

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Granulokine non deve essere diluito con soluzioni saline.

Una volta diluito filgrastim può essere adsorbito da materiali in vetro e plastica.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

30 mesi.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non si devono superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

L’esposizione accidentale a temperature di congelamento non pregiudica la stabilità di Granulokine.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Astuccio da uno o cinque flaconcini da 1 ml di Granulokine soluzione iniettabile.

I flaconcini sono di vetro di tipo I con tappo in gomma.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

In caso di necessità, Granulokine può essere diluito in soluzione glucosata al 5%.

È da evitare in ogni caso una diluizione che porti a una concentrazione finale inferiore a 0,2 MU (2 µg) per ml.

La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere usate solo soluzioni limpide e senza particelle.

Per i pazienti trattati con filgrastim, diluito a concentrazioni inferiori a 1,5 MU (15 µg) per ml, alla soluzione deve essere aggiunta albumina sierica umana fino a raggiungere una concentrazione finale di 2 mg/ml.

Ad esempio: in un volume finale da iniettare di 20 ml, a una dose totale di filgrastim inferiore a 30 MU (300 µg), si devono aggiungere 0,2 ml di soluzione di albumina umana al 20% (Ph. Eur.).

Granulokine non contiene conservanti. Considerando un possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe di Granulokine sono solamente monouso.

Quando Granulokine è diluito con soluzione glucosata al 5% risulta compatibile con il vetro e con numerose materie plastiche compresi PVC, poliolefina (copolimero del polipropilene e del polietilene) e polipropilene.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Amgen Europe B.V. – Minervum 7061 – NL-4817 ZK Breda (Paesi Bassi).

Rappresentante per l’Italia: Amgen Dompé S.p.A. – Via E. Tazzoli 6 – 20154 Milano.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

"30 MU (0,3 mg/ml) soluzione iniettabile", 1 flaconcino da 1 ml: AIC n.°027772033


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: Maggio 2003

Data del rinnovo più recente: 23 febbraio 2009


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

5 Agosto 2013


 

Pubblicità

 

 

LE ULTIME NEWS DAL FORUM TORRINOMEDICA

 

Cerca nel sito:

Copyright © 2002-2015 Torrino Management s.a.s.   P.IVA: 11721381009   REA: 1323848 . Tutti i diritti riservati.
Privacy Policy
cronojob