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Timbro Approvato Verde

Granulokine
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

GRANULOKINE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni flaconcino contiene 30 milioni di unità (300 mcg (mcg)) di filgrastim in 1 ml (0,3 mg/ml).

Filgrastim (fattore umano ricombinante metionilato stimolante le colonie granulocitarie) è prodotto con tecnologia r‑DNA in E. Coli (K12).

Eccipienti conosciuti per avere un’azione nota: ogni ml di soluzione contiene da 0,0010 a 0,0022 mmol o da 0,023 a 0,051 mg di sodio e 50 mg di sorbitolo (E420).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile.

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida, incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Granulokine è indicato nel ridurre la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e nel ridurre la durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata.

La sicurezza e l’efficacia di Granulokine sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

Granulokine è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una CAN (conta assoluta dei neutrofili) ≤ 0,5 x 109/l e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Granulokine è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l’incidenza e la durata delle complicanze infettive.

Granulokine è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (CAN uguale o minore di 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Chemioterapia citotossica standard

La dose raccomandata di Granulokine è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die. La prima dose di Granulokine non deve essere somministrata prima di 24 ore dal termine della chemioterapia citotossica. Granulokine può essere somministrato quotidianamente tramite iniezione sottocutanea oppure diluito in soluzione glucosata al 5% come infusione endovenosa somministrata in 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). La via sottocutanea è preferita nella maggior parte dei casi. Uno studio effettuato per somministrazioni singole ha permesso di osservare che la somministrazione endovenosa può abbreviare la durata dell’effetto. Non è chiara la rilevanza clinica di questo dato in caso di somministrazione multipla. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali. Negli studi clinici randomizzati, Granulokine è stato utilizzato per via sottocutanea alla dose di 230 mg/m²/die (4,0-8,4 mcg/kg/die).

Granulokine deve essere somministrato quotidianamente fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e questi non siano tornati ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, la durata del trattamento richiesta per soddisfare questi criteri può raggiungere i 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata del trattamento può essere sostanzialmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica usata.

In pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, solitamente già 1-2 giorni dopo l’inizio della terapia con Granulokine si riscontra un aumento transitorio del numero di neutrofili. Per ottenere una risposta terapeutica prolungata, la terapia con Granulokine non deve essere interrotta prima del raggiungimento del nadir previsto e prima che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali. Si sconsiglia un’interruzione prematura della terapia con Granulokine, prima del raggiungimento del previsto nadir dei neutrofili.

Pazienti trattati con terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

La dose iniziale raccomandata di Granulokine è di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die somministrata in infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore oppure 1,0 MU (10 mcg)/kg/die somministrata in infusione sottocutanea continua di 24 ore. Granulokine deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6).

La prima dose di Granulokine deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica ed entro 24 ore dall’infusione di midollo osseo.

Una volta che il nadir dei neutrofili è stato superato, la dose giornaliera di Granulokine deve essere adattata alla risposta dei neutrofili come nella tabella seguente:

Conta dei neutrofili Aggiustamento della dose di Granulokine
>1,0 x 109/l per 3 giorni consecutivi Ridurre a 0,5 MU/kg/die
Quindi, se CAN rimane > 1,0 x 109/l per altri 3 giorni consecutivi Sospendere Granulokine
Se CAN diminuisce a valori < 1,0 x 109/l durante il periodo di trattamento, la dose di Granulokine deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti.
CAN = conta assoluta dei neutrofili

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico

Il dosaggio raccomandato di Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo è di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die in infusione sottocutanea continua di 24 ore o come singola iniezione sottocutanea giornaliera per 5-7 giorni consecutivi. Nel caso venga somministrato per infusione, Granulokine deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6). Periodo di effettuazione delle leucoaferesi: una o due leucoaferesi nei giorni 5 e 6 sono generalmente sufficienti. In altre circostanze, possono rendersi necessarie leucoaferesi addizionali. Il dosaggio di Granulokine deve essere mantenuto fino all’ultima leucoaferesi.

La dose raccomandata di Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die somministrata giornalmente per iniezione sottocutanea a partire dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia, fino al superamento del nadir atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale dei neutrofili. Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo in cui la CAN sale da < 0,5 x 109/l fino a più di 5,0 x 109/l. Nei pazienti che non siano stati pretrattati con chemioterapia ad alte dosi è spesso sufficiente una singola leucoaferesi. Negli altri casi sono raccomandate ulteriori leucoaferesi.

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue periferico

Per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, Granulokine deve essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 10 mcg/kg/die per 4-5 giorni consecutivi. La leucoaferesi deve essere iniziata al giorno 5 e deve proseguire fino al giorno 6, se necessario, al fine di raccogliere un numero di cellule CD34+ pari a 4x106per kg di peso corporeo del ricevente.

Pazienti con neutropenia cronica grave

Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU (12 mcg)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi suddivise. Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi suddivise.

Aggiustamento della posologia: Granulokine deve essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili superiore a 1,5 x 109/l. Una volta ottenuta la risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere questo livello. È necessaria una somministrazione quotidiana per lungo tempo al fine di mantenere una conta dei neutrofili adeguata. Dopo 1-2 settimane di terapia la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente il dosaggio può essere aggiustato individualmente ogni 1-2 settimane allo scopo di mantenere una conta di neutrofili media tra 1,5 x 109/l e 10 x 109/l. Uno schema più rapido di incremento progressivo della dose può essere preso in considerazione nei pazienti che presentano infezioni gravi. Negli studi clinici il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 24 mcg/kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di Granulokine a dosi maggiori di 24 mcg/kg/die in pazienti affetti da neutropenia cronica grave non è stata stabilita.

Altre informazioni

La terapia con Granulokine deve essere effettuata solo in collaborazione con centri oncologici con esperienza nel trattamento con G-CSF e in ematologia e dotati delle necessarie attrezzature diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con centri ematologici ed oncologici con adeguata esperienza in questo campo e dove il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato.

Un certo numero di pazienti anziani è stato incluso negli studi clinici con Granulokine, ma non sono stati eseguiti studi speciali per questo gruppo di soggetti; non è possibile pertanto raccomandare uno specifico schema di somministrazione.

Studi con Granulokine in pazienti con grave riduzione della funzionalità renale o epatica hanno evidenziato un profilo farmacocinetico e farmacodinamico simile a quello osservato in individui normali. Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio in queste condizioni.

Uso pediatrico nella neutropenia cronica grave (NCG) e nelle neoplasie

Il 65% dei pazienti studiati nelle sperimentazioni sulla NCG aveva meno di 18 anni. L’efficacia del trattamento è risultata evidente per questa fascia di età, la cui maggior parte ha compreso pazienti con neutropenia congenita. Non si sono osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati per neutropenia cronica grave.

Dagli studi clinici condotti su pazienti pediatrici risulta evidente che la sicurezza e l’efficacia di Granulokine sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

La posologia per i pazienti pediatrici è la stessa impiegata per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Pazienti con infezione da HIV

Per il recupero della neutropenia

La dose iniziale raccomandata di Granulokine è di 0,1 MU (1 mcg)/kg/die, somministrata quotidianamente mediante iniezione sottocutanea con incrementi fino a un massimo di 0,4 MU (4 mcg)/kg/die, fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili normale (CAN > 2,0 x 109/l). Negli studi clinici, più del 90% dei pazienti ha risposto a questi dosaggi, ottenendo il recupero della neutropenia con una mediana di due giorni.

In un piccolo numero di pazienti (< 10%) si sono resi necessari dosaggi fino a 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per ottenere il recupero della neutropenia.

Per il mantenimento di una conta dei neutrofili normale

Una volta ottenuto il recupero della neutropenia, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere una conta normale dei neutrofili. Si raccomanda un dosaggio iniziale a giorni alterni di 30 MU (300 mcg)/die mediante iniezione sottocutanea. Si possono rendere necessari ulteriori aggiustamenti del dosaggio, in base alla CAN del paziente, per mantenere la conta dei neutrofili > 2,0 x 109/l. Negli studi clinici, per mantenere una CAN > 2,0 x 109/l, sono stati necessari dosaggi di 30 MU (300 mcg)/die, da 1 a 7 giorni alla settimana, con una frequenza mediana di 3 giorni alla settimana. Si possono rendere necessarie somministrazioni a lungo termine per mantenere la CAN > 2,0 x 109/l.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Granulokine non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard.

Granulokine non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia grave congenita che sviluppino leucemia o che manifestino evoluzione a leucemia.

Crescita delle cellule tumorali

Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie può favorire in vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto è anche stato rilevato in vitro su alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite.

L’utilizzo di Granulokine non è indicato in queste patologie. Deve essere prestata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.

Poiché per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta secondaria vi sono limitati dati di sicurezza ed efficacia, Granulokine deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, con età < 55 anni e buon profilo citogenetico (t(8;21), t(15;17) e inv(16)), non sono state stabilite.

Altre speciali precauzioni

I pazienti affetti da grave osteoporosi, se trattati con Granulokine per un periodo superiore a 6 mesi, devono sottoporsi a controlli della densità ossea.

Dopo somministrazione di G-CSF sono stati segnalati casi di eventi avversi polmonari, in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a rischio maggiore. L’insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria acuta (ARDS). È necessario interrompere la terapia con Granulokine e intraprendere un trattamento idoneo.

Speciali precauzioni in pazienti neoplastici

Leucocitosi

Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno del 5% dei pazienti trattati con Granulokine a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die). Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Comunque, in previsione dei rischi potenziali associati ad una marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolari durante il trattamento con Granulokine. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 109/l, dopo il previsto nadir, la somministrazione di Granulokine deve essere interrotta immediatamente. Tuttavia, durante il periodo di mobilizzazione delle PBPC con Granulokine è necessario interrompere la somministrazione di Granulokine o ridurre il suo dosaggio, se la conta dei leucociti supera 70 x 109/l.

Rischi associati all’incremento delle dosi di chemioterapia

Deve essere posta particolare attenzione nel trattamento di pazienti con chemioterapia ad alte dosi, poiché non è stato dimostrato che essa condizioni un esito più favorevole della malattia tumorale e l’intensificazione delle dosi di agenti chemioterapici può portare ad un incremento delle tossicità, comprendente quella cardiaca, polmonare, neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute nei Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto degli specifici chemioterapici utilizzati).

Il trattamento con solo Granulokine non evita la trombocitopenia e l’anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosaggi più alti di chemioterapia (es.: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il paziente può essere esposto ad un rischio maggiore di trombocitopenia ed anemia. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano trombocitopenia grave.

L’impiego delle PBPC mobilizzate da Granulokine ha dimostrato di ridurre la gravità e la durata della trombocitopenia conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Altre speciali precauzioni

L’effetto di Granulokine in pazienti con una significativa riduzione dei progenitori mieloidi non è stato studiato. Granulokine agisce principalmente sui precursori dei neutrofili per svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili stessi. Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quelli pretrattati con radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo) la risposta può essere minore.

Sono stati riportati casi di malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD) ed eventi fatali in pazienti che hanno ricevuto G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafo 5.1).

L’aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a immagini radiografiche ossee transitoriamente anomale. Questo aspetto deve essere considerato nell’interpretazione dei dati radiologici.

Speciali precauzioni nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

Mobilizzazione

Non vi sono confronti prospettici randomizzati tra i due metodi raccomandati per la mobilizzazione (Granulokine da solo o in associazione a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e test di laboratorio delle cellule CD34+rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. È difficile quindi raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo paziente in relazione agli obiettivi generali del trattamento.

Precedente esposizione ad agenti citotossici

I pazienti che sono stati molto pesantemente pretrattati con terapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione di PBPC sufficiente a raggiungere il numero minimo raccomandato di cellule (≥ 2,0 x 106cellule CD34+/kg) o lo stesso grado di accelerazione del recupero delle piastrine.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sul pool delle cellule progenitrici ematopoietiche e possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori. Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima del tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la successiva raccolta. Tuttavia la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU, insieme a Granulokine, si è dimostrata efficace per la mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è consigliabile programmare la procedura di mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento. Va posta particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se le raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, sono inadeguate devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano il supporto di cellule progenitrici.

Valutazione delle raccolte di cellule progenitrici

Nella valutazione del numero di cellule progenitrici raccolte in pazienti trattati con Granulokine, deve essere posta particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+mediante citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia utilizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi devono essere interpretati con cautela.

L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+reinfuse e il tasso di recupero delle piastrine, dopo chemioterapia ad alte dosi, indica una relazione complessa, ma continua.

La raccomandazione di un raccolto minimo di cellule CD34+ ≥ 2,0 x 106/kg è basata sull’esperienza pubblicata che indica un adeguato recupero ematologico. Raccolte superiori al numero indicato sono correlate ad un recupero più rapido, raccolte inferiori ad un recupero più lento.

Speciali precauzioni nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

La mobilizzazione di PBPC non determina un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione di PBPC deve essere presa in considerazione solo in donatori che presentino normali criteri, clinici e di laboratorio, di eleggibilità per la donazione di cellule staminali, con particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l’efficacia di Granulokine non sono state valutate in donatori sani con età < 16 anni o > 60 anni.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata registrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucoaferesi. Tra questi sono stati riportati due casi con piastrine < 50 x 109/l, attribuiti alla procedura di leucoaferesi.

Se fosse richiesta più di una leucoaferesi, deve essere prestata particolare attenzione nei donatori con piastrine < 100 x 109/l prima della leucoaferesi; non si deve in generale eseguire una aferesi se le piastrine sono < 75 x 109/l.

Non si deve eseguire una leucoaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che abbiano alterazioni note dell’emostasi.

La somministrazione di Granulokine deve essere interrotta o il suo dosaggio deve essere ridotto se la conta dei leucociti supera il valore di 70 x 109/l.

I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere monitorati fino al completo recupero dei parametri ematologici.

Anormalità citogenetiche transitorie sono state osservate in donatori sani dopo l’utilizzo di G-CSF. Il significato di queste modifiche è sconosciuto.

Il follow up sulla sicurezza a lungo termine nei donatori è in corso. Comunque, non si può escludere un rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo nel tempo dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni per assicurare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

Dopo somministrazione di fattori di crescita delle colonie granulocitarie (G-CSF), sono stati riportati casi comuni, ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza in donatori sani (e pazienti). Alcuni casi di rottura della milza sono stati fatali. Pertanto, le dimensioni della milza devono essere attentamente monitorate (per esempio, mediante esame clinico, ultrasuoni). Si deve prendere in considerazione una diagnosi di rottura splenica nei donatori e/o pazienti che presentano dolore alla parte superiore sinistra dell’addome o all’estremità della spalla.

In donatori sani, sono stati riportati eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, dispnea e ipossia) molto raramente nell’utilizzo post-marketing. In caso di eventi avversi polmonari sospetti o confermati, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Granulokine e fornita un’appropriata terapia medica.

Speciali precauzioni in pazienti che ricevono cellule progenitrici del sangue periferico allogeniche mobilizzate con Granulokine

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un rischio maggiore di malattia da reazione del trapianto verso l’ospite, acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.

Speciali precauzioni in pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Conta delle cellule ematiche

Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della terapia con Granulokine. Deve essere presa in considerazione l’interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Granulokine nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine costantemente < 100.000/mm³.

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia ed incrementi transitori nei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio delle conte cellulari.

Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica

Una speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi delle neutropenie croniche gravi per distinguerle da altri disordini ematologici quali l’anemia aplastica, la mielodisplasia e la leucemia mieloide. Devono essere effettuate, prima dell’inizio del trattamento, conte differenziali delle cellule ematiche e conte piastriniche, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e del cariotipo.

È stata osservata una bassa incidenza (circa il 3%) di sindromi mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in pazienti affetti da neutropenia cronica grave trattati con Granulokine. Tale evenienza si è osservata solo in pazienti con neutropenia congenita. L’SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione alla terapia con Granulokine. Circa il 12% dei pazienti che avevano le valutazioni citogenetiche di base nella norma sono stati successivamente trovati con anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute valutazioni di routine. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica grave possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o ad una trasformazione in leucemia. Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni 12 mesi).

Altre speciali precauzioni

Le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali, devono essere escluse.

La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con Granulokine. Negli studi è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Incrementi nel volume, misurati radiograficamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con Granulokine e tendevano ad un plateau. Le riduzioni di dose rallentano o fermano la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti, è stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale deve essere sufficiente per rilevare incrementi anomali del volume splenico.

Si è verificata ematuria/proteinuria in un piccolo numero di pazienti. Una regolare analisi delle urine deve essere effettuata allo scopo di monitorare tali eventi.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia in neonati e pazienti con neutropenia autoimmune.

Speciali precauzioni in pazienti con infezione da HIV

Conta delle cellule ematiche

La conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere attentamente monitorata, specialmente durante le settimane iniziali della terapia con Granulokine. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di Granulokine. Si raccomanda che la CAN sia misurata quotidianamente durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di Granulokine. Pertanto, si raccomanda che la CAN sia misurata almeno due volte alla settimana, durante le prime due settimane, e successivamente una volta alla settimana o a settimane alterne, durante la terapia di mantenimento. Nel corso della somministrazione intermittente di Granulokine a 30 MU (300 mcg)/die, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo della CAN del paziente. Per determinare il valore minimo o nadir della CAN di un paziente, si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue, per la misura della CAN, immediatamente prima di ogni somministrazione programmata di Granulokine.

Rischi associati ad incrementi di dose dei farmaci mielosoppressivi

Il trattamento con Granulokine da solo non preclude la comparsa di trombocitopenia ed anemia dovute a farmaci mielosoppressivi. Il paziente può essere a maggior rischio di sviluppare trombocitopenia ed anemia se ricevesse dosaggi incrementati o un numero maggiore di questi farmaci durante la terapia con Granulokine. Si raccomanda un monitoraggio regolare della conta ematica (vedere sopra).

Mielosoppressione causata da infezioni e neoplasie

La neutropenia può essere dovuta ad infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, per esempio da Mycobacterium avium complex, o da neoplasie, come i linfomi. Nei pazienti con midollo osseo infiltrato da infezioni o neoplasie, si deve prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base, oltre alla somministrazione di Granulokine per il trattamento della neutropenia. Non sono stati stabiliti gli effetti di Granulokine sulla neutropenia dovuta ad infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo.

Speciali precauzioni nella malattia a cellule falciformi

Nei soggetti con malattia a cellule falciformi, sono stati osservati episodi di crisi della malattia, in alcuni casi fatali in seguito all’utilizzo di Granulokine. Il medico deve considerare con cautela l’uso di Granulokine in pazienti con malattia a cellule falciformi e solo dopo attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.

Tutti i pazienti

Granulokine contiene sorbitolo (E420). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo farmaco.

Granulokine contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0.3 mg/ml, ossia essenzialmente privo di sodio.

Per migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSFs), il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato nella cartella clinica del paziente.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

La sicurezza e l’efficacia di Granulokine somministrato negli stessi giorni della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia l’uso di Granulokine nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con Granulokine e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può essere aggravata.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non sono state ancora studiate.

Poiché il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso può potenziare l’effetto di Granulokine. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi è evidenza che essa sia dannosa.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non ci sono dati circa la sicurezza di Granulokine nelle donne in gravidanza. Esistono dati pubblicati in letteratura che dimostrano il passaggio transplacentare di filgrastim nelle donne in gravidanza. Non esistono evidenze, in base agli studi effettuati su ratti e conigli, che Granulokine abbia effetti teratogeni. È stata osservata nei conigli un’aumentata incidenza di aborti, ma non è stata riscontrata nessuna malformazione. In gravidanza, il possibile rischio per il feto derivante dall’uso di Granulokine deve essere valutato nei confronti dei benefici terapeutici attesi.

Non è noto se Granulokine sia escreto nel latte materno. L’uso di Granulokine non è raccomandato durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Esperienza da studi clinici

Tutti gli effetti indesiderati sono raggruppati in accordo alla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulle seguenti classi di frequenza:

Molto comune: > 1/10

Comune: > 1/100, < 1/10

Non comune: > 1/1.000, < 1/100

Raro: > 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro: < 1/10.000

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Pazienti neoplastici

Negli studi clinici il più frequente effetto indesiderato attribuibile a Granulokine, alla dose raccomandata, è stato: dolore muscoloscheletrico lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3%. Il dolore muscoloscheletrico è normalmente controllabile con gli analgesici. Gli effetti indesiderati meno frequenti includono disturbi urinari, per lo più lieve o moderata disuria.

Negli studi randomizzati, con controllo placebo, Granulokine non ha aumentato l’incidenza degli effetti indesiderati associati alla chemioterapia citotossica. Gli effetti indesiderati che si sono presentati con uguale frequenza nei pazienti trattati con Granulokine/chemioterapia e placebo/chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, spossatezza, anoressia, infiammazione della mucosa, emicrania, tosse, rash, dolore toracico, astenia, dolore faringolaringeo, costipazione e dolore.

Con Granulokine, alle dosi consigliate, si sono verificati aumenti reversibili, dose-dipendenti, di solito lievi o moderati, di lattato deidrogenasi, fosfatasi alcalina, acido urico e gamma-glutamil transferasi, rispettivamente nel 50%, 35%, 25% e 10% circa dei pazienti trattati.

Una riduzione transitoria della pressione sanguigna, non richiedente trattamento, è stata riportata occasionalmente.

Sono stati riportati casi di malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD) ed eventi fatali in pazienti che hanno ricevuto G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafo 5.1).

Disturbi vascolari, compresi sindrome veno-occlusiva e disturbi dell’omeostasi idrica, sono stati occasionalmente osservati in pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo osseo. La relazione causale con Granulokine non è stata determinata.

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Frequenza Effetto indesiderato
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto Comune Aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento dell’acido urico ematico
Comune Anoressia
Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea
Patologie vascolari Raro Angiopatia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse, dolore faringolaringeo
Molto Raro Infiltrati polmonari
Patologie gastrointestinali Molto Comune Nausea, vomito
Comune Costipazione, diarrea
Patologie epatobiliari Molto Comune Aumento della gamma-glutamil transferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Alopecia, rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore muscoloscheletrico
Patologie renali e urinarie Molto Raro Anormalità delle urine
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Spossatezza, astenia, infiammazione della mucosa, dolore toracico
Non Comune Dolore

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani

L’effetto indesiderato più frequentemente riportato è stato il dolore muscoloscheletrico transitorio da lieve a moderato. E’ stata riportata leucocitosi (leucociti > 50 x 109/l) nel 41% dei donatori e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) successiva alla somministrazione di filgrastim e leucoaferesi nel 35% dei donatori.

Incrementi minori e transitori di fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi, aspartato aminotransferasi e acido urico sono stati riportati in donatori sani che hanno ricevuto filgrastim, senza però dare origine ad effetti clinici.

Un peggioramento dei sintomi artritici è stato osservato molto raramente.

Negli studi su donatori di PBPC sono state registrate cefalee, ritenute essere provocate da filgrastim.

Sono stati riportati casi comuni, ma generalmente asintomatici, di splenomegalia e casi molto rari di rottura splenica in donatori sani e pazienti, dopo somministrazione di fattori di crescita delle colonie granulocitarie (G-CSF) (vedere paragrafo 4.4).

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Frequenza Effetto Indesiderato
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto Comune Leucocitosi, trombocitopenia
Non Comune Alterazioni spleniche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento della fosfatasi alcalina ematica Aumento della lattato deidrogenasi ematica
Non Comune Aumento della aspartato aminotransferasi, iperuricemia
Patologie del sistema nervoso Molto Comune Cefalea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto Comune Dolore muscoloscheletrico
Non Comune Aggravamento dell’artrite reumatoide

Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Sono stati riportati effetti indesiderati correlati alla terapia con Granulokine in pazienti affetti da NCG e per alcuni di questi la frequenza tende a diminuire con il tempo.

Gli effetti indesiderati più frequenti attribuibili a Granulokine sono stati dolore osseo e dolore muscoloscheletrico generalizzato.

Altri effetti indesiderati comprendono splenomegalia, che può essere progressiva in una minoranza dei casi, e trombocitopenia. Cefalea e diarrea sono stati riportati subito dopo l’inizio della terapia con Granulokine in meno del 10% dei pazienti. Sono state riportate anche anemia ed epistassi.

Sono stati osservati incrementi transitori dell’uricemia, della lattato-deidrogenasi e della fosfatasi alcalina, non associati a sintomi clinici. Sono state inoltre riportate riduzioni transitorie e moderate della glicemia misurata non a digiuno.

Eventi avversi, possibilmente correlati alla somministrazione di Granulokine e generalmente riscontrabili in meno del 2% dei pazienti con NCG, sono stati: reazioni a livello del sito di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash.

Nel corso di somministrazioni prolungate è stata osservata nel 2% dei pazienti con NCG, vasculite cutanea. In qualche raro caso si è notata proteinuria/ematuria.

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Frequenza Effetto Indesiderato
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto Comune Anemia, splenomegalia
  Comune Trombocitopenia
  Non Comune Alterazioni spleniche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto Comune Aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica, ipoglicemia, iperuricemia
Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto Comune Epistassi
Patologie gastrointestinali Comune Diarrea
Patologie epatobiliari Comune Epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Alopecia, vasculite cutanea, rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto Comune Dolore muscoloscheletrico
  Comune Osteoporosi
Patologie renali e urinarie Non comune Ematuria, proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Dolore al sito di iniezione

Pazienti con infezione da HIV

Negli studi clinici, l’unico evento avverso considerato, correlato alla terapia con Granulokine, è stato dolore muscoloscheletrico, principalmente mialgia e dolore osseo, da lieve a moderato. L’incidenza di questi eventi è stata simile a quella riportata in pazienti neoplastici.

E’ stata riportata splenomegalia correlata alla terapia con Granulokine in meno del 3% dei pazienti. In tutti i casi è stata di entità da lieve a moderata all’esame fisico e, a decorso benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. Non è chiara la relazione con Granulokine, poichè la splenomegalia viene diagnosticata comunemente in pazienti con infezione da HIV ed è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS.

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Frequenza Effetto Indesiderato
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Alterazioni spleniche
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto Comune Dolore muscoloscheletrico

Esperienza post-marketing

Pazienti neoplastici

Casi di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattati con Granulokine. Il meccanismo della vasculite nei pazienti che hanno assunto Granulokine è sconosciuto.

Sono stati riportati alcuni casi di Sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta).

In singoli casi è stata osservata l’esacerbazione di artrite reumatoide.

Sono state riportate reazioni avverse polmonari fra cui polmonite interstiziale, edema polmonare e infiltrati polmonari, in alcuni casi risultanti in insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria acuta (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Nell’esperienza post-marketing, reazioni di ipersensibilità incluse anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione sono state riportate in pazienti neoplastici all’inizio della terapia o durante trattamenti successivi. In generale le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi i sintomi si sono nuovamente verificati dopo risomministrazione, suggerendo una relazione causale. Granulokine deve essere definitivamente sospeso nei pazienti nei quali si è manifestata una grave reazione allergica.

In pazienti con malattia a cellule falciformi sono stati osservati casi isolati di crisi falcemiche (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti neoplastici trattati con filgrastim, sono stati riportati casi di pseudogotta.

Donatori Sani

Nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di anafilassi nei donatori sani.

Nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrazione polmonare, dispnea e ipossia) nei donatori sani (vedere paragrafo 4.4).


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Gli effetti del sovradosaggio di Granulokine non sono stati definiti. L’interruzione del trattamento con Granulokine provoca generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con un ritorno ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: citochine, codice ATC: L03AA02.

Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo. Granulokine, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), provoca un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore ed un incremento minore dei monociti. In alcuni pazienti affetti da neutropenia cronica grave, filgrastim può inoltre indurre un incremento minore del numero degli eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. Nell’ambito posologico raccomandato, l’aumento del numero dei neutrofili è dose-dipendente. I neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da studi sulla chemiotassi e sulle proprietà fagocitarie. Al termine del trattamento con filgrastim, il numero dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% in 1-2 giorni tornando ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.

L’uso di filgrastim, in pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia citotossica, porta ad una significativa riduzione dell’incidenza, della gravità e della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile.

Il trattamento con filgrastim riduce significativamente la durata della neutropenia febbrile, dell’uso di antibiotici e dell’ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. L’incidenza di febbre e di infezioni documentate non era ridotta in entrambe queste aree. La durata della febbre non era ridotta dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L’impiego di filgrastim, da solo o dopo chemioterapia, è in grado di mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Queste cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) possono essere raccolte e reinfuse, dopo terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. L’infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico riducendo la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.

I pazienti che hanno ricevuto cellule allogeniche progenitrici del sangue periferico mobilizzate con Granulokine, hanno mostrato un recupero ematologico molto più rapido; questo ha portato ad una significativa diminuzione nel tempo di recupero delle piastrine, senza interventi aggiuntivi, in confronto al trapianto allogenico di midollo osseo.

Uno studio retrospettivo europeo, che ha valutato l’utilizzo di G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemia acuta, ha indicato un incremento del rischio di GvHD, di mortalità correlata al trattamento (TRM) e di mortalità, quando è stato somministrato G-CSF. In un altro studio retrospettivo internazionale, condotto in pazienti con leucemia mieloide acuta o cronica, non si sono osservati effetti sul rischio di GvHD, TRM e mortalità. Una meta-analisi di studi sul trapianto allogenico, che ha incluso i risultati di 9 studi clinici randomizzati prospettici, 8 studi retrospettivi ed 1 studio caso-controllo, non ha evidenziato effetti sul rischio di GvHD acuta, GvHD cronica e mortalità precoce correlata al trattamento.

Rischio Relativo (IC al 95%) di GvHD e TRM in seguito a trattamento con G-CSF dopo trapianto di midollo osseo
Pubblicazione Periodo di Studio N GvHD di Grado acuto II-IV GvHD Cronica TRM
Meta-Analisi (2003) 1986-2001a 1198 1,08 1,02 0,70
(0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31)
Studio Retrospettivo Europeo (2004) 1992-2002b 1789 1,33 1,29 1,73
(1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32)
Studio Retrospettivo Internazionale (2006) 1995-2000b 2110 1,11 1,10 1,26
(0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67)

a L’analisi include studi comprendenti trapianto di midollo osseo durante questo periodo; alcuni studi hanno utilizzato GM-CSF.

bL’analisi include pazienti riceventi trapianto di midollo osseo durante questo periodo.

Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue periferico

Nei donatori sani, una somministrazione sottocutanea di 10 mcg/kg/die per 4-5 giorni consecutivi ha permesso, nella maggioranza dei donatori dopo due leucoaferesi, la raccolta di un numero di cellule CD34+ ≥ 4 x 106per kg di peso corporeo del ricevente.

L’uso di filgrastim in pazienti adulti o pediatrici, con neutropenia cronica grave (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un incremento prolungato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico ed una riduzione degli episodi infettivi e delle relative conseguenze.

L’utilizzo di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali così da permettere la somministrazione di farmaci antivirali e/o mielosoppressivi ai dosaggi programmati. Non esistono evidenze che i pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim abbiano un incremento della replicazione dell’HIV.

Come con altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha mostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Sia dopo somministrazione per via sottocutanea che endovenosa, l’eliminazione di filgrastim ha mostrato di seguire una cinetica di primo ordine. L’emivita di eliminazione di filgrastim è di circa 3,5 ore, con una clearance di circa 0,6 ml/min/kg. In pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, l’infusione continua di Granulokine per un periodo fino a 28 giorni, non ha evidenziato accumulo del farmaco ed ha permesso di rilevare un’emivita comparabile. Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione plasmatica del filgrastim somministrato sia per via sottocutanea che endovenosa. A seguito della somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni plasmatiche si sono mantenute al di sopra di 10 ng/ml per 8-16 ore. Il volume di distribuzione è di circa 150 ml/kg.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Non esistono dati preclinici di rilevanza per il medico in aggiunta a quelli già inclusi negli altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sodio acetato*

Sorbitolo (E420)

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

* il sodio acetato si forma dalla salificazione dell’acido acetico glaciale con sodio idrossido


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Granulokine non deve essere diluito con soluzioni saline.

Una volta diluito filgrastim può essere adsorbito da materiali in vetro e plastica.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

30 mesi.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non si devono superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

L’esposizione accidentale a temperature di congelamento non pregiudica la stabilità di Granulokine.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Astuccio da uno o cinque flaconcini da 1 ml di Granulokine soluzione iniettabile.

I flaconcini sono di vetro di tipo I con tappo in gomma.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

In caso di necessità, Granulokine può essere diluito in soluzione glucosata al 5%.

È da evitare in ogni caso una diluizione che porti a una concentrazione finale inferiore a 0,2 MU (2 mcg) per ml.

La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere usate solo soluzioni limpide e senza particelle.

Per i pazienti trattati con filgrastim, diluito a concentrazioni inferiori a 1,5 MU (15 mcg) per ml, alla soluzione deve essere aggiunta albumina sierica umana fino a raggiungere una concentrazione finale di 2 mg/ml.

Ad esempio: in un volume finale da iniettare di 20 ml, a una dose totale di filgrastim inferiore a 30 MU (300 mcg), si devono aggiungere 0,2 ml di soluzione di albumina umana al 20% (Ph.Eur.).

Granulokine non contiene conservanti. Considerando un possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe di Granulokine sono solamente monouso.

Quando Granulokine è diluito con soluzione glucosata al 5% risulta compatibile con il vetro e con numerose materie plastiche compresi PVC, poliolefina (copolimero del polipropilene e del polietilene) e polipropilene.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Amgen Europe B.V. - Minervum 7061 - NL-4817 ZK Breda (Paesi Bassi).

Rappresentante per l’Italia: Amgen Dompé S.p.A. - Via E. Tazzoli 6 - 20154 Milano.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Granulokine 30 MU, 1 flaconcino da 1 ml: AIC n.°027772033/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data di prima autorizzazione: Maggio 2003

Data dell’ultimo rinnovo: 23 febbraio 2009


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

10 maggio 2011


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