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Gabapentin teva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

GABAPENTIN TEVA


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni capsula rigida da 100 mg contiene 100 mg di gabapentin.

Ogni capsula rigida da 300 mg contiene 300 mg di gabapentin.

Ogni capsula rigida da 400 mg contiene 400 mg di gabapentin.

Eccipienti: ogni capsula rigida da 300 mg contiene 0,538 mg di giallo tramonto (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

100 mg capsule rigide

Capsula rigida di gelatina con cappuccio e corpo grigi, riempita di polvere bianca-biancastra con piccoli agglomerati.

Il cappuccio e il corpo della capsula sono stampigliati ciascuno con i numeri “93” e “38”.

300 mg capsule rigide

Capsula rigida di gelatina con cappuccio e corpo arancioni, riempita di polvere bianca-biancastra con piccoli agglomerati.

Il cappuccio e il corpo della capsula sono stampigliati ciascuno con i numeri “93” e “39”.

400 mg capsule rigide

Capsula rigida di gelatina con cappuccio e corpo marroni, riempita di polvere bianca-biancastra con piccoli agglomerati.

Il cappuccio e il corpo della capsula sono stampigliati ciascuno con i numeri “93” e “40”.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Epilessia

Gabapentin è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria in adulti e in bambini dai 6 anni in poi (vedere paragrafo 5.1).

Gabapentin è indicato in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria in adulti e in adolescenti dai 12 anni di età in poi.

Trattamento del dolore neuropatico periferico

Gabapentin è indicato in adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Uso orale.

Gabapentin può essere assunto con o senza cibo e deve essere deglutito per intero con una quantità sufficiente di liquidi (p. es. un bicchiere d’acqua).

Nella Tabella 1 viene descritto lo schema di titolazione per iniziare il trattamento per tutte le indicazioni; si raccomanda tale schema posologico sia negli adulti sia in adolescenti di età uguale e superiore a 12 anni. Le istruzioni sulla posologia da impiegare in bambini di età inferiore a 12 anni sono riportate in un sottocapitolo successivo di questa sezione.

Tabella 1
Schema posologico – titolazione iniziale
Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3
300 mg una volta/die 300 mg due volte/die 300 mg tre volte/die

Interruzione di gabapentin

In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con gabapentin deve essere interrotto si raccomanda che ciò avvenga in maniera graduale almeno nell’arco di una settimana indipendentemente dall’indicazione trattata.

Epilessia

Generalmente l’epilessia richiede trattamenti a lungo termine. La dose viene stabilita dal medico in base alla tollerabilità e all’efficacia per il singolo paziente.

Adulti e adolescenti

In studi clinici, l’intervallo posologico efficace è stato 900-3600 mg/die. Il trattamento può essere iniziato attraverso una titolazione della dose, così come descritto nella Tabella 1 o somministrando 300 mg tre volte al giorno (TID) il primo giorno di trattamento. Successivamente, in base alla risposta ed alla tollerabilità del singolo paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta della dose di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Dosi fino a 4800 mg/die sono state ben tollerate nell’ambito di studi clinici a lungo termine condotti in aperto. La dose massima giornaliera deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e per prevenire la comparsa improvvisa di attacchi epilettici il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore.

Bambini di età uguale o superiore a 6 anni

La dose iniziale deve variare tra 10 e 15 mg/kg/die e la dose efficace viene raggiunta aumentando la titolazione in un arco di tempo di circa tre giorni. La dose efficace di gabapentin in bambini di età uguale o superiore a 6 anni è pari a 25-35 mg/kg/die. Dosi fino a 50 mg/kg/die sono state ben tollerate nell’ambito di uno studio clinico a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore.

Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin per ottimizzare la terapia con gabapentin. Inoltre, gabapentin può essere utilizzato in combinazione ad altre sostanze antiepilettiche senza il rischio di alterare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin o le concentrazioni sieriche di altri medicinali antiepilettici.

Dolore neuropatico periferico

Adulti

La terapia può essere iniziata attraverso una titolazione della dose come descritto in Tabella 1. In alternativa, la dose iniziale è 900 mg/die suddivisa in tre somministrazioni uguali. Successivamente, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta della dose di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane.

Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica, l’efficacia e la sicurezza non sono state esaminate nell’ambito di studi clinici per periodi di trattamento superiori a 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento superiore a 5 mesi per il dolore neuropatico periferico, il medico deve valutare le condizioni cliniche del paziente e determinare la necessità di un prolungamento del trattamento.

Istruzioni per tutte le indicazioni

In pazienti con scarse condizioni di salute generale, p. es. basso peso corporeo, pazienti sottoposti a trapianto d’organo, ecc., la titolazione della dose deve essere effettuata più lentamente, utilizzando dosi più bassi o intervalli di tempo più lunghi tra gli incrementi della dose.

Uso in pazienti anziani (età superiore a 65 anni)

In pazienti anziani può essere necessario un aggiustamento della dose a causa di una riduzione della funzione renale correlata all’età (vedere Tabella 2). Sonnolenza, edema periferico e astenia possono essere più frequenti in pazienti anziani.

Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzione renale e/o in quelli sottoposti ad emodialisi, si raccomanda un aggiustamento della dose come descritto in Tabella 2. Per seguire le raccomandazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale si possono utilizzare le capsule di gabapentin da 100 mg.

Tabella 2
Dosi di Gabapentin negli adulti in base alla funzione renale
Clearance della creatinina (ml/min) Dosaggio totale giornalieroa(mg/die)
≥80 900-3600
50-79 600-1800
30-49 300-900
15-29 150b-600
<15c 150b-300

aLa dose totale giornaliera deve essere somministrata suddivisa in tre dosi. Dosi ridotte sono indicate per i pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina <79 ml/min).

bDa somministrare alla dose di 300 mg a giorni alterni.

cPer pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose totale giornaliera deve essere ridotta in proporzione alla clearance della creatinina (p. es., pazienti con clearance della creatinina pari a 7,5 ml/min devono essere trattati con una dose giornaliera pari alla metà di quella impiegata in pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min).

Uso in pazienti sottoposti ad emodialisi

Nei pazienti con anuria sottoposti a emodialisi che non sono mai stati trattati con gabapentin, si raccomanda una dose di carico da 300-400 mg, seguita da 200-300 mg di gabapentin dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Nei giorni in cui il paziente non viene sottoposto ad emodialisi, non deve essere effettuato il trattamento con gabapentin.

In pazienti con compromissione della funzione renale sottoposti ad emodialisi, la dose di mantenimento di gabapentin deve basarsi sulle raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2. In aggiunta alla dose di mantenimento, si raccomanda un’ulteriore dose di 200-300 mg dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Se un paziente sviluppa una pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con gabapentin (vedere paragrafo 4.8).

Sebbene non vi siano evidenze di crisi di rimbalzo con gabapentin, l’interruzione improvvisa degli anticonvulsivanti in pazienti epilettici può precipitare in uno stato di male epilettico (vedere paragrafo 4.2).

Con gabapentin, come con altri medicinali antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi epilettiche o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi.

Come con altri antiepilettici, i tentativi di sospendere gli antiepilettici somministrati contemporaneamente a gabapentin, in pazienti refrattari al trattamento con più farmaci antiepilettici, al fine di raggiungere la monoterapia con gabapentin, hanno una bassa percentuale di successo.

Gabapentin non è considerato efficace nel trattamento degli attacchi epilettici in presenza di generalizzazione primaria, come ad esempio le assenze, e può aggravare queste crisi in alcuni pazienti.

Pertanto, gabapentin deve essere impiegato con cautela in pazienti con attacchi epilettici misti, incluse le assenze.

Non sono stati condotti studi sistematici con gabapentin in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni. In uno studio in doppio cieco in pazienti con dolore neuropatico, si sono verificati sonnolenza, edema periferico ed astenia in una percentuale leggermente maggiore in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni rispetto a pazienti più giovani. Eccetto questi dati, le valutazioni cliniche in questo gruppo di pazienti non indicano un profilo di sicurezza diverso da quello osservato in pazienti più giovani.

Gli effetti della terapia a lungo termine (superiore a 36 settimane) sull’apprendimento, l’intelligenza e lo sviluppo in bambini e negli adolescenti non sono stati studiati in modo adeguato. I benefici della terapia prolungata devono pertanto essere valutati rispetto ai potenziali rischi di tale terapia.

Casi di ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una metanalisi di trials randomizzati verso placebo ha inoltre evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida.

Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con gabapentin.

Pertanto i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione o comportamento suicida ed, in tal caso, dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento.

I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicida.

Esami di laboratorio

Nella determinazione semi-quantitativa della proteinuria totale con il dipstick test si possono ottenere risultati falso positivi. Si raccomanda pertanto di verificare un risultato positivo al dipstick test con metodi che si basano su un principio analitico diverso, quale il metodo di Biuret, i metodi turbidimetrico o dye-binding, oppure utilizzare questi metodi alternativi sin dall’inizio.

300 mg: contiene giallo tramonto (E110) che raramente può provocare reazioni allergiche.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

In uno studio condotto su volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg, l’AUC media di gabapentin è aumentata del 44% rispetto a quando gabapentin è stato somministrato senza morfina. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni di depressione del SNC, come sonnolenza, e la dose di gabapentin o di morfina deve essere ridotta in modo adeguato.

Non sono state osservate interazioni tra gabapentin e fenobarbital, fenitoina, acido valproico o carbamazepina.

La farmacocinetica di gabapentin allo stato stazionario è simile in soggetti sani ed in pazienti con epilessia in trattamento con questi agenti antiepilettici.

La somministrazione concomitante di gabapentin e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non modifica la farmacocinetica allo stato stazionario dei due componenti.

La somministrazione concomitante di gabapentin e antiacidi contenenti alluminio e magnesio, riduce la biodisponibilità di gabapentin fino al 24%. Si raccomanda di assumere gabapentin al più presto due ore dopo la somministrazione degli antiacidi.

L’escrezione renale di gabapentin non viene modificata dal probenecid.

La lieve riduzione nell’escrezione renale di gabapentin osservata quando viene somministrato insieme alla cimetidina non ha rilevanza clinica.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Rischi generalmente correlati all’epilessia e a medicinali antiepilettici

Il rischio di difetti della nascita aumenta di 2-3 volte nella prole di donne trattate con un medicinale antiepilettico. I difetti segnalati con maggiore frequenza sono labbro leporino, malformazioni cardiache e difetti del tubo neurale. Una terapia con diversi farmaci antiepilettici può essere associata a un maggiore rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia e pertanto è importante avvalersi della monoterapia ogniqualvolta sia possibile. Alle donne che probabilmente possono avere una gravidanza o che sono in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica e la necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando una donna sta programmando una gravidanza. Non deve essere effettuata un’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica perché ciò può causare la comparsa di attacchi epilettici che possono avere conseguenze gravi sia per la mamma sia per il bambino. Raramente è stato osservato un ritardo nello sviluppo di bambini nati da donne epilettiche. Non è possibile distinguere se il ritardo dello sviluppo sia causato da fattori genetici o sociali, dall’epilessia della madre o dal trattamento antiepilettico.

Rischi correlati al gabapentin

Non vi sono dati adeguati provenienti circa l’uso di gabapentin in donne in gravidanza.

Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Gabapentin non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Non è possibile trarre conclusioni definitive in merito alla possibile associazione tra gabapentin ed un aumento del rischio delle malformazioni congenite quando il medicinale viene assunto durante la gravidanza; ciò a causa dell’epilessia stessa e della presenza di farmaci antiepilettici usati in concomitanza nel corso delle singole gravidanze esaminate.

Gabapentin viene escreto nel latte materno. Poichè non si conoscono gli effetti sul bambino durante l’allattamento, è necessario prestare attenzione quando gabapentin viene somministrato alle donne durante l’allattamento. Gabapentin deve essere usato durante l’allattamento solo se i benefici superano chiaramente i rischi.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Gabapentin può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Anche se sono stati di gravità lieve o moderata, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti che guidano veicoli o usano macchinari. Ciò è particolarmente vero all’inizio del trattamento e dopo un aumento della dose.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse osservate nel corso di studi clinici condotti sull’epilessia (in terapia aggiuntiva e in monoterapia) e nel dolore neuropatico sono riportati nella lista sottostante suddivisi per classificazione per sistemi e organi e frequenza (molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥1/100 a ≤1/10), non comuni (da ≥1/1.000 a ≤1/100), rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rari (<1/10.000). Quando un effetto indesiderato è stato osservato con frequenze diverse negli studi clinici, è stato assegnato alla frequenza più alta segnalata.

Le reazioni avverse riportate dall’esperienza post-marketing vengono classificate come frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). In “corsivo” nelle liste sotto riportate.

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati classificati per sistemi e organi

Infezioni e infestazioni

Molto comuni: infezioni virali.

Comuni: polmonite, infezioni respiratorie, infezioni delle vie urinarie, infezioni, otite media.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comuni: leucopenia.

Non note: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: reazioni allergiche (p. es. orticaria).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: anoressia, aumento dell’appetito.

Disturbi psichiatrici

Comuni: ostilità, confusione e instabilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, anomalie del pensiero.

Non note: allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: sonnolenza, capogiri, atassia.

Comuni: convulsioni, ipercinesia, disartria, amnesia, tremori, insonnia, cefalea, sensazioni come parestesia, ipoestesia, coordinazione anomala, nistagmo, aumento, riduzione o assenza di riflessi.

Non comuni: ipocinesia.

Non note: altri disturbi del movimento (p. es. coreoatetosi, discinesia, distonia).

Patologie dell’occhio

Comuni: disturbi della vista come ambliopia, diplopia.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comuni: vertigini.

Non note: tinnito.

Patologie cardiache

Non comuni: palpitazioni.

Patologie vascolari

Comuni: ipertensione, vasodilatazione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite.

Patologie gastrointestinali

Comuni: vomito, nausea, anomalie dentali, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stipsi, secchezza delle fauci o della gola, flatulenza.

Non note: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non note: epatite, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: edema facciale, porpora più spesso descritta come lividi a seguito di traumi fisici, eruzione cutanea, prurito, acne.

Non note: sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Comuni: artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari.

Non note: mioclono.

Patologie renali e urinarie

Non note: insufficienza renale acuta, incontinenza.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: impotenza.

Non note: ipertrofia mammaria, ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: affaticamento, febbre.

Comuni: edema periferico, disturbi della deambulazione, astenia, dolore, malessere, sindrome influenzale.

Non comuni: edema generalizzato.

Non note: reazioni da sospensione (per la maggior parte ansia, insonnia, nausea, dolori, sudorazione), dolore al torace. Sono stati segnalati casi di morte improvvisa inspiegati per i quali non è stata stabilita una relazione di causalità con il trattamento a base di gabapentin.

Esami diagnostici

Comuni: riduzione dei globuli bianchi (conta dei globuli bianchi), aumento di peso

Non comuni: aumento degli indici di funzionalità epatica SGOT (AST), SGPT (ALT) e bilirubina.

Non note: variazioni dei livelli di glucosio ematico in pazienti diabetici.

Traumatismo ed avvelenamento e complicazioni procedurali

Comuni: ferite accidentali, fratture, abrasioni.

In corso di trattamento con gabapentin sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Non è chiaro il rapporto di causalità con gabapentin (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti sottoposti ad emodialisi, sono stati segnalati miopatia e livelli elevati di creatinchinasi dovuti al danno renale in fase terminale.

Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono stati segnalati solo nel corso degli studi clinici condotti in bambini. Inoltre, negli studi clinici condotti in bambini sono stati comunemente segnalati comportamento aggressivo ed ipercinesia.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non sono stati osservati episodi di tossicità acuta che hanno comportato pericolo di vita per il paziente con sovradosaggi di gabapentin fino a 49 g. I sintomi da sovradosaggio hanno incluso: capogiri, visione doppia, disturbi dell’eloquio, sonnolenza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono ripresi completamente con un’assistenza di supporto. Con dosi più elevate di gabapentin l’assorbimento limitato può ridurre l’assorbimento del farmaco in caso di sovradosaggio e pertanto può ridurre al minimo la tossicità derivante da sovradosaggio.

Sovradosaggi di gabapentin, in particolare se associati all’utilizzo di altri medicinali che deprimono il SNC, possono portare al coma.

Sebbene gabapentin possa essere eliminato mediante emodialisi, sulla base di precedenti esperienze si è osservato che ciò di solito non è necessario. Tuttavia, in pazienti con grave compromissione renale l’emodialisi può essere indicata.

In topi e in ratti trattati con dosi fino a 8000 mg/kg non è stata identificata una dose orale letale di gabapentin. I segni di tossicità acuta negli animali hanno incluso: atassia, respirazione affaticata, ptosi, ipoattività o eccitazione.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: altri antiepilettici.

Codice ATC: N03AX12.

L’esatto meccanismo di azione di gabapentin non è noto.

Gabapentin è strutturalmente correlato al neurotrasmettitore GABA (acido gamma-aminobutirrico) ma il suo meccanismo di azione differisce da quello di numerose altre sostanze attive che interagiscono con le sinapsi GABAergiche quali valproato, barbiturici, benzodiazepine, inibitori della GABA transaminasi, inibitori della captazione GABA, GABA agonisti, e profarmaci del GABA. Studi in vitro effettuati con gabapentin radiomarcato hanno identificato nei tessuti cerebrali del ratto, includenti neocorteccia e ippocampo, un nuovo sito di legame peptidico che può riferirsi all’attività anticonvulsivante e analgesica del gabapentin e dei suoi derivati strutturali. Il sito di legame di gabapentin è stato identificato quale subunità alpha2-delta dei canali di calcio voltaggio dipendenti.

Gabapentin a concentrazioni clinicamente rilevanti non si lega ad altri farmaci comuni o recettori dei neurotrasmettito cerebrali includenti recettori GABAA, GABAB e benzodiazepine, glutammato, glicina o N-metil-d-aspartato.

Gabapentin non interagisce in vitro con i canali del sodio differenziandosi così da fenitoina e carbamazepina. Gabapentin riduce in parte le risposte all’agonista glutammato N-metil-d-aspartato (NMDA) in alcuni sistemi in vitro, ma solo a concentrazioni superiori a 100 mcMnon raggiungibili in vivo. Gabapentin riduce leggermente il rilascio in vitro di neurotrasmettitori monoaminici. La somministrazione di gabapentin nel ratto aumenta il turnover di GABA in numerose regioni cerebrali in maniera analoga al valproato di sodio, anche se in differenti regioni cerebrali. La relazione tra queste diverse attività del gabapentin e gli effetti anticonvulsivanti deve essere ancora definita. Negli animali, gabapentin penetra agevolmente nel cervello e previene le crisi provocate da elettroshock massimale, da sostanze convulsivanti includenti inibitori la sintesi del GABA, e in modelli genetici di convulsioni.

Uno studio clinico sulla terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni ha evidenziato una differenza numerica ma non statisticamente significativa, nell’ambito della percentuale di risposta del 50%, a favore del gruppo gabapentin rispetto al gruppo placebo. Ulteriori analisi post-hoc delle percentuali di risposta calcolate in base all’età non hanno rilevato un effetto statisticamente significativo dell’età, sia come variabile continua sia come variabile dicotomica (gruppi di età 3-5 anni e 6-12 anni). I dati di questa analisi post-hoc supplementare sono sintetizzati nella tabella sottostante:

Risposta (miglioramento ≥50%) in base al trattamento ed all’età della popolazione MITT*
Categoria d’età Placebo Gabapentin Valore-P
Età <6 anni 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362
Età 6-12 anni 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144

*La popolazione intent-to-treat modificata è stata definita come tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano anche diari valutabili degli episodi epilettici per 28 giorni sia durante il basale sia durante le fasi del doppio cieco.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, le massime concentrazioni plasmatiche di gabapentin si osservano tra la seconda e la terza ora. La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) tende a ridursi con l’aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta di una capsula di gabapentin da 300 mg è approssimativamente del 60%. Il cibo, inclusa una dieta ad alto contenuto di grassi, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin.

La farmacocinetica del gabapentin non è influenzata dalla somministrazione ripetuta. Sebbene negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente comprese tra 2 mcg/ml e 20 mcg/ml, tali concentrazioni non sono state indicative di sicurezza o di efficacia. I parametri di farmacocinetica sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Riassunto dei parametri di farmacocinetica delle concentrazioni medie (%CV) di gabapentin allo steady-state dopo una somministrazione effettuata ogni 8 ore

Parametro di farmacocinetica 300 mg (N=7) 400 mg (N=14) 800 mg (N=14)
Media %CV Media %CV Media %CV
Cmax (mcg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)
tmax (hr) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
T½ (hr) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
AUC (0-8) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
(mcg•hr/ml)
Ae%(%) ND ND 47,2 (25) 34,4 (37)

Cmax = Concentrazione plasmatica massima allo steady-state

tmax = Tempo alla Cmax

T½ = Emivita di eliminazione

AUC(0-8) = Area sotto la curva allo stato stazionario da 0 a 8 ore dopo

Ae% = Percentuale della dose escreta di farmaco immodificato nelle urine da 0 a 8 ore dopo la somministrazione

ND = Non disponibile

Distribuzione

Gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57,7 litri. In pazienti epilettici le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale (CSF) sono circa il 20% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. Gabapentin è presente nel latte materno.

Metabolismo

Non ci sono evidenze di una metabolizzazione di gabapentin nell’uomo. Gabapentin non induce enzimi epatici ossidanti responsabili del metabolismo della sostanza.

Eliminazione

Gabapentin è eliminato immodificato esclusivamente per via renale. L’emivita di eliminazione del gabapentin è indipendente dalla dose e corrisponde mediamente a 5-7 ore.

In pazienti anziani e in pazienti con compromissione della funzione renale la clearance plasmatica di gabapentin viene ridotta. La costante di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale di gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina.

Gabapentin è rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomandano aggiustamenti posologici in pazienti con funzione renale compromessa o in pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di gabapentin nei bambini è stata determinata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. In generale, le concentrazioni plasmatiche di gabapentin in bambini di età >5 anni sono comparabili a quelle rilevate negli adulti quando il farmaco è stato somministrato su base mg/kg.

Linearità/Non linearità

La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) si riduce con l’aumentare della dose e ciò conferisce una non linearità ai parametri di farmacocinetica, incluso il parametro di biodisponibilità (F), p. es. Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica di eliminazione (parametri di farmacocinetica che non includono parametri di biodisponibilità come CLr e T½) è meglio descritta dalla farmacocinetica lineare. Le concentrazioni plasmatiche di gabapentin allo steady-state sono prevedibili dai dati relativi a somministrazioni singole.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Carcinogenesi

Gabapentin è stato somministrato mediante dieta a topi (200, 600, 2000 mg/kg/die) e ratti (250, 1000, 2000 mg/kg/die) per due anni. Un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori pancreatici a cellule acinose è stato riscontrato solo nei ratti maschi alla dose più elevata. La massima concentrazione plasmatica del farmaco nei ratti con 2000 mg/kg/die è risultata 10 volte più elevata della concentrazione plasmatica nell’uomo con 3600 mg/die. I tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio hanno un basso grado di malignità, non hanno influenzato la sopravvivenza, non hanno dato luogo a metastasi o a invasione dei tessuti circostanti e risultavano simili a quelli osservati negli animali di controllo. Non è chiara la relazione esistente tra questi tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio e il rischio cancerogeno nell’uomo.

Mutagenesi

Gabapentin non ha potenziale genotossico. Esso non è risultato mutageno nei test standard in vitro condotti con cellule batteriche o di mammifero. Gabapentin non ha indotto aberrazioni strutturali cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo e non ha indotto formazione di micronuclei in cellule di midollo osseo di criceto.

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione in ratti a dosi fino a 2000 mg/kg (circa cinque volte la dose massima giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m²della superficie corporea).

Teratogenesi

Gabapentin non ha aumentato l’incidenza di malformazioni rispetto ai controlli, nella prole di topi, ratti o conigli con dosi rispettivamente fino a 50, 30 e 25 volte la dose giornaliera utilizzata nell’uomo pari a 3600 mg (rispettivamente quattro, cinque o otto volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m²).

Gabapentin ha determinato un ritardo nel processo di ossificazione di cranio, vertebre, arti anteriori ed inferiori nei roditori e ciò è indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono verificati nelle femmine di topo gravide trattate con dosi orali da 1000 o 3000 mg/kg/die durante l’organogenesi e nei ratti trattati con dosi da 500, 1000 o 2000 mg/kg prima e durante l’accoppiamento e durante la gestazione. Queste dosi corrispondono circa a 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m².

Non sono stati osservati effetti nelle femmine di topo gravide trattate con 500 mg/kg/die (circa ½ della dose impiegata nell’uomo su base mg/m²).

Un aumento nell’incidenza idrouretere e/o idronefrosi è stato osservato nei ratti trattati con 2000 mg/kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1500 mg/kg/die in uno studio di teratologia e rispettivamente con 500, 1000 e 2000 mg/kg/die in uno studio perinatale e post-natale. Non si conosce il significato di questi dati, ma sono stati associati ad un ritardo dello sviluppo. Queste dosi corrispondono circa a 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m².

In uno studio di teratologia condotto nei conigli, si è verificato un aumento nell’incidenza di perdite fetali post-impianto con dosi di 60, 300 e 1500 mg/kg/die durante l’organogenesi. Queste dosi corrispondono a circa ¼-8 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m².


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

100 mg:

Contenuto della capsula:

talco, amido pregelatinizzato (mais).

Involucro della capsula:

gelatina, ferro ossido nero (E172), titanio diossido (E171).

Inchiostro di stampa:

gommalacca, ferro ossido nero (E172), glicole propilenico.

300 mg:

Contenuto della capsula:

talco, amido pregelatinizzato (mais).

Involucro della capsula:

gelatina, eritrosina (E127), giallo tramonto (E110), titanio diossido (E171).

Inchiostro di stampa:

gommalacca, ferro ossido nero (E172), glicole propilenico.

400 mg:

Contenuto della capsula:

talco, amido pregelatinizzato (mais).

Involucro della capsula:

gelatina, ferro ossido nero (E172), ferro ossido rosso (E172), ferro ossido giallo (E172), titanio diossido (E171).

Inchiostro di stampa:

gommalacca, ferro ossido nero (E172), glicole propilenico.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Conservare nel contenitore originale. Tenere il blister nell’imballaggio esterno.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister di PVC/PVdC/Alluminio trasparente o bianco opaco.

100 mg

Confezioni da 10, 20, 28, 50, 90, 100, 200 (4 x 50), 500 (10 x 50) o 1.000 (20 x 50) capsule rigide.

300 mg

Confezioni da 10, 20, 28, 50, 90, 100, 200 (2 x 100), 500 (10 x 50) o 1.000 (20 x 50) capsule rigide.

400 mg

Confezioni da 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100, 200 (2 x 100), 500 (10 x 50) o 1.000 (20 x 50) capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

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07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

20 capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001016/M

28 capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001028/M

50 capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001030/M

90 capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001042/M

100 capsule in blister trasparente Al/PvcC/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001055/M

500 (10x50) capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001067/M

1000 (20x50) capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001079/M

20 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001081/M

28 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001093/M

50 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001105/M

90 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001117/M

100 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001129/M

500 (10x50) capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001131/M

1000 (20x50) capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 100 mg A.I.C. n. 036001143/M

20 capsule in blister trasparente Al/Pvc/pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001156/M

28 capsule in blister trasparente Al/Pvc/pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001168/M

50 capsule in blister trasparente Al/Pvc/pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001170/M

90 capsule in blister trasparente Al/Pvc/pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001182/M

100 capsule in blister trasparente Al/Pvc/pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001194/M

500 (10x50) capsule in blister trasparente Al/Pvc/pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001206/M

1000 (20x50) capsule in blister trasparente Al/Pvc/pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001218/M

20 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001220/M

28 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001232/M

50 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001244/M

90 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001257/M

100 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001269/M

500 (10x50) capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001271/M

1000 (20x50) capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 300 mg A.I.C. n. 036001283/M

20 capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001295/M

28 capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001307/M

30 capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001434/M

50 capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001319/M

90 capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001321/M

100 capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001333/M

500 (10x50) capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001345/M

1000 (20x50) capsule in blister trasparente Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001358/M

20 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001360/M

28 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001372/M

50 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001384/M

90 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001396/M

100 capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001408/M

500 (10x50) capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001410/M

1000 (20x50) capsule in blister bianco opaco Al/Pvc/Pvdc da 400 mg A.I.C. n. 036001422/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

25 giugno 2004


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

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