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Timbro Approvato Verde

Increlex 10 Mg/Ml
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

INCRELEX 10 MG/ML


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni ml contiene 10 mg di mecasermina.

Ogni flaconcino contiene 40 mg di mecasermina.

La mecasermina è un fattore di crescita insulino-simile di tipo I (IGF-1) umano derivato da DNA ricombinante prodotto in Escherichia coli.

Eccipienti:

Un ml contiene 9 mg di alcol benzilico.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile.

Soluzione acquosa, limpida ed incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Per il trattamento a lungo termine del deficit di accrescimento nei bambini e negli adolescenti con deficit primario severo del fattore di crescita insulino-simile di tipo I (IGFD primario).

L’IGFD primario severo è definito da:

SDS per l’altezza ≤ –3,0 e

livelli di IGF-1 basali inferiori al 2,5° percentile per età e sesso, e non insufficienza di ormone della crescita (GH).

Vanno escluse: forme secondarie di deficit di IGF-1, secondarie ad esempio a malnutrizione, ipotiroidismo o trattamento cronico con dosi farmacologiche di antinfiammatori steroidei.

L’IGFD primario severo include pazienti con mutazioni nel recettore del GH (GHR), con alterazioni della via di trasmissione post-GHR e difetti del gene dell’IGF-1; questi soggetti non presentano deficit di GH e quindi si può prevedere che non rispondano adeguatamente al trattamento con GH esogeno. Si consiglia di confermare la diagnosi eseguendo un test di generazione dell’IGF-1.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il trattamento con INCRELEX deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nella gestione di pazienti con disturbi della crescita.

La dose deve essere individualizzata per ogni paziente. La dose iniziale consigliata di mecasermina è 0,04 mg/kg due volte al giorno tramite iniezione sottocutanea. Se per almeno una settimana non si verifica alcuna significativa reazione indesiderata correlata al trattamento, la dose può essere aumentata con incrementi di 0,04 mg/kg fino alla dose massima di 0,12 mg/kg somministrata due volte al dì. Le dosi superiori a 0,12 mg/kg somministrate due volte al dì non sono state valutate nei bambini affetti da IGFD primario severo. Se la dose consigliata non è tollerata dal paziente, può essere preso in considerazione un trattamento con dosi inferiori. Il successo del trattamento deve essere valutato sulla base delle velocità di crescita staturale. La dose più bassa che è stata associata ad un aumento significativo della crescita su base individuale è 0,04 mg/kg somministrata due volte al dì.

INCRELEX va somministrato poco prima o poco dopo un pasto o uno spuntino. Se con le dosi consigliate e nonostante un’adeguata assunzione di cibo si manifesta l’ipoglicemia, la dose deve essere ridotta. Se il paziente, per qualsiasi motivo, è impossibilitato a mangiare, INCRELEX deve essere sospeso. La dose di mecasermina non deve mai essere aumentata per compensare una o più dosi omesse.

Ad ogni iniezione avvicendare i siti di iniezione.

INCRELEX deve essere somministrato con siringhe e aghi per iniezione sterili monouso. Il volume delle siringhe deve essere abbastanza piccolo da permettere il prelievo della dose dal flaconcino con adeguata accuratezza.

L’uso di INCRELEX non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia in questa popolazione (vedere paragrafo 5.1).


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione per via endovenosa.

Neoplasia attiva o sospetta. La terapia deve essere interrotta se si sviluppa un’evidenza di neoplasia.

L’alcol benzilico non deve essere somministrato a bambini prematuri o a neonati.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

I deficit tiroideo e nutrizionale devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con INCRELEX.

INCRELEX non sostituisce il trattamento a base di GH.

INCRELEX non deve essere usato per promuovere la crescita nei pazienti con epifisi saldate.

INCRELEX deve essere somministrato poco prima o poco dopo un pasto o uno spuntino, poiché può avere effetti ipoglicemizzanti insulino-simili. Particolare attenzione va riservata ai bambini piccoli, ai bambini con una pregressa storia di ipoglicemia e ai bambini che non assumono il cibo in maniera regolare. I pazienti devono evitare di intraprendere attività ad alto rischio nelle 2-3 ore successive all’assunzione della dose, in particolare all’inizio del trattamento con INCRELEX, finché non viene stabilita una dose ben tollerata di INCRELEX. Se una persona con grave ipoglicemia è priva di conoscenza o incapace di ingerire cibo normalmente, può essere necessaria un’iniezione di glucagone. Le persone con una pregressa storia di ipoglicemia grave devono avere il glucagone a disposizione. Al momento della prescrizione iniziale, i medici devono educare i genitori su segni, sintomi e trattamento dell’ipoglicemia, inclusa l’iniezione di glucagone.

È possibile che le dosi di insulina e/o di altri agenti ipoglicemizzanti debbano essere ridotte per i soggetti diabetici che usano INCRELEX.

L’esecuzione di un ecocardiogramma è consigliata in tutti i pazienti, prima dell’inizio del trattamento con INCRELEX. Anche i pazienti che terminano il trattamento devono eseguire un ecocardiagramma. I pazienti che presentano alterazioni all’ecocardiogramma o sintomi che interessano l’apparato cardiovascolare devono essere seguiti regolarmente con valutazioni ecocardiografiche.

Con l’uso di INCRELEX sono state segnalate ipertrofia del tessuto linfoide (ad esempio, quello tonsillare) associata a complicanze, come ad esempio il russare, l’apnea nel sonno e versamenti cronici a carico dell’orecchio medio. I pazienti devono sottoporsi, periodicamente e all’insorgere di sintomi clinici, alle opportune valutazioni per escludere tali potenziali complicanze o per iniziare l’appropriato trattamento.

Nei pazienti trattati con INCRELEX, così come con la somministrazione terapeutica di GH, sono stati osservati ipertensione intracranica con papilledema, alterazione del visus, cefalea, nausea e/o vomito. I segni e i sintomi associati all’ipertensione intracranica si sono risolti dopo la sospensione del trattamento. L’esame oftalmoscopico è consigliato all’inizio, periodicamente durante la terapia a base di INCRELEX e all’insorgere di sintomi clinici.

Slittamento dell’epifisi della testa del femore e progressione della scoliosi possono verificarsi nei pazienti in rapida crescita. Queste condizioni e altri sintomi e segni noti per essere associati al trattamento con GH in generale devono essere monitorati durante il trattamento con INCRELEX. Occorre valutare attentamente ogni paziente che lamenti la comparsa di claudicatio o dolori all’anca o al ginocchio.

Esperienza post-marketing: sono stati riportati, in pazienti trattati con Increlex, casi di ipersensibilità, orticaria, prurito ed eritema, a livello sistemico e/o localizzati al sito di iniezione. È stato anche riportato un piccolo numero di casi che hanno richiesto ospedalizzazione per sospetto di anafilassi. I genitori e i pazienti devono essere informati che tali reazioni sono possibili e che se si verifica una reazione allergica sistemica, il trattamento deve essere interrotto e occorre ricorrere prontamente alle cure di un medico.

Il trattamento deve essere riconsiderato se dopo un anno i pazienti rimangono non responsivi allo stesso.

Le persone che hanno reazioni allergiche all’IGF-1 iniettato, che hanno valori del sangue inaspettatamente alti di IGF-1 dopo l’iniezione, o che non mostrano una risposta in termini di crescita potrebbero avere una risposta anticorpale all’IGF-1 iniettato. In tali casi, seguire le istruzioni relative al test di screening per gli anticorpi.

INCRELEX contiene 9 mg/ml di alcol benzilico come conservante.

L’alcol benzilico può causare reazioni tossiche e reazioni anafilattoidi nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi di interazione.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Per tutte le donne in età fertile, prima del trattamento con INCRELEX sono raccomandati test di gravidanza con esito negativo ed educazione ad una contraccezione adeguata.

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di mecasermina in donne in gravidanza.

Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

INCRELEX non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Si raccomanda di non assumere INCRELEX durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. L’ipoglicemia può tuttavia compromettere la capacità di guidare o usare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Un database integrato sulla sicurezza ottenuto da studi clinici contiene dati relativi a 76 soggetti con IGFD primario severo trattati per una durata media di 4,4 anni e corrispondenti a 321 anni-soggetto.

L’ipoglicemia è la reazione avversa al farmaco riportata con maggiore frequenza. Tra i trentasei soggetti (47%) che hanno presentato uno o più episodi di ipoglicemia sono inclusi 4 individui che hanno presentato una crisi ipoglicemica in una o più occasioni. Di questi 36 soggetti, 12 (33%) avevano una storia positiva per precedenti episodi di ipoglicemia prima di iniziare il trattamento. La frequenza degli episodi di ipoglicemia è stata più elevata nel primo mese di trattamento e gli episodi sono stati più frequenti nei bambini più piccoli. L’ipoglicemia sintomatica è stata in genere evitata quando è stato consumato un pasto o uno spuntino poco prima o poco dopo la somministrazione di INCRELEX.

L’ipertrofia a livello del sito di iniezione si è verificata in 24 soggetti (32%). Questa reazione è stata generalmente associata all’assenza di un avvicendamento adeguato dei siti di iniezione. Quando le iniezioni sono state distribuite opportunamente avvicendando i siti di iniezione, tale condizione si è risolta.

L’ipertrofia tonsillare è stata notata in 12 soggetti (16%) e in particolare nei primi 1-2 anni di terapia, con crescita tonsillare più ridotta negli anni successivi.

Il russare, comparso in genere nel corso del primo anno di trattamento, è stato osservato in 17 soggetti (22%).

L’ipoacusia è stata osservata in 15 soggetti (20%).

In tre soggetti (4%) si è verificata ipertensione intracranica. In due soggetti tale evento si è risolto senza interruzione del trattamento con INCRELEX. Il trattamento con INCRELEX è stato sospeso nel terzo soggetto e successivamente ripreso ad una dose minore senza ricomparsa dell’evento. Quattordici soggetti (18%) hanno presentato cefalea considerata correlata al farmaco oggetto dello studio.

Durante gli studi clinici in altre indicazioni, in un totale di circa 300 pazienti, segnalazioni di ipersensibilità locale e/o sistemica sono state ricevute per l’8% dei pazienti. Tutti i casi sono stati di gravità lieve o moderata e nessuno serio.

Come con tutti i farmaci di natura proteica, alcuni pazienti possono sviluppare anticorpi a INCRELEX. Gli anticorpi anti-IGF-1 sono stati osservati in 11 su 23 bambini con IGFD primario severo sottoposti a controllo durante il primo anno di terapia. Non è stato osservato alcun effetto sulla crescita come conseguenza dello sviluppo di anticorpi.

La Tabella 1 contiene le reazioni avverse molto comuni (≥ 1/10) e quelle comuni (≥ 1/100; < 1/10) che si sono verificate negli studi clinici e per le quali esiste almeno un ragionevole sospetto di un rapporto di causalità con il trattamento con INCRELEX. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 : reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici

Classificazione sistemica organica Reazione avversa
Molto comune Comune
Esami diagnostici   Soffio cardiaco, timpanometria anormale, ecocardiogramma anormale, alanina amino transferasi aumentata*, aspartato amino transferasi aumentata*, aumento di peso
Patologie cardiache   Cardiomegalia, ipertrofia ventricolare, ipertrofia atriale*, tachicardia, tachicardia parossistica*, insufficienza della valvola mitralica, insufficienza della valvola tricuspide*
Patologie congenite, familiari e genetiche   Malformazione congenita della mandibola, nevo pigmentato*
Patologie del sistema emolinfopoietico Ipertrofia del timo Linfadenopatia*
Patologie del sistema nervoso Cefalea Convulsioni, convulsioni febbrili*, ipertensione intracranica, benigna, perdita di coscienza*, sindrome dell’apnea da sonno, capogiri, tremore*, sindrome delle gambe senza riposo*
Patologie dell’occhio   Papilledema, acuità visiva ridotta*, miopia*
Patologie dell’orecchio e del labirinto Ipoacusia Otorrea, disturbi dell’orecchio*, disturbo dell’orecchio medio*, disturbo della membrana timpanica*, dolore dell’orecchio, congestione dell’orecchio*, fluido nell’orecchio medio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Ipertrofia tonsillare, russa mento Ipertrofia adenoidea, ipertrofia dei turbinati nasali*, dispnea*, disturbi delle mucose nasali, ostruzione delle vie aeree*, respirazione anormale, congestione nasale, respirazione con la bocca
Patologie gastrointestinali   Vomito, conati di vomito*, dolore addominale*, dolore addominale superiore*, distensione addominale*, disfagia*
Patologie renali e urinarie   Nefrolitiasi*, idronefrosi*, colica renale*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Ipertrofia cutanea, acrochordon*, anomalia del tessuto pilifero*
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo   Artralgia, dolore alle estremità, mialgia, scoliosi*, deformità spinale*, alterazione del tessuti molli*, crampo muscolare*, dolore al fianco*, rigidità muscolo scheletrica*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Crisi ipoglicemica, iperglicemia, iperlipidemia*, obesità*
Infezioni e infestazioni   Infezione febbrile*, infezione delle vie respiratorie superiori*, otite media, otite media seriosa, otite media seriosa cronica*, otite esterna*, faringite*, tonsillite, infezioni dell’orecchio, candidosi orale*
Procedure mediche e chirurgiche   Adenotonsillectomia*, adenoidectomia, applicazione di tubi transtimpanici
Procedure sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Ipertrofia a livello del sito di iniezione Iperplasia delle membrane mucose, ipertrofia, dolore al sito di iniezione, contusione nel sito di iniezione, fibrosi nel sito di iniezione*, reazione nel sito di iniezione*, gonfiore del sito di iniezione*, indurimento nel sito di iniezione*, variazioni della pigmentazione nel sito di iniezione*, edema delle mucose*, astenia*, letargia*, dolore riferito al torace*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella   Ginecomastia, cisti ovarica*
Disturbi psichiatrici   Depressione*, paura del sonno, nervosismo, alterazione del comportamento*, disorientamento*

* = verificatosi in solo 1 soggetto

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’utilizzo di INCRELEX dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio. Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente da una popolazione di numerosità non nota, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza.

Ipersensibilità sistemica: anafilassi, orticaria generalizzata, angioedema, dispnea

I sintomi nei casi di sospetta anafilassi includono: orticaria, angioedema e dispnea. Per alcuni pazienti è stata necessaria l’ospedalizzazione. Non in tutti i pazienti, dopo nuova somministrazione, sono ricomparsi i sintomi.

Reazioni allergiche locali al sito di iniezione: prurito, orticaria.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Il sovradosaggio acuto può portare a ipoglicemia. Il sovradosaggio per un periodo prolungato può determinare la comparsa di segni e sintomi di acromegalia o gigantismo.

Il trattamento del sovradosaggio acuto di mecasermina deve essere finalizzato ad alleviare gli effetti ipoglicemizzanti. Deve essere assunto cibo o glucosio per via orale. Se il sovradosaggio causa perdita di conoscenza, è possibile che sia necessaria la somministrazione di glucosio per via endovenosa o di glucagone per via parenterale per invertire gli effetti ipoglicemici.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: somatropina e agonisti Codice ATC: H01AC03.

Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali".

Ciò significa che data la rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

La mecasermina è un fattore di crescita insulino-simile di tipo I umano (rhIGF-1) prodotto con tecnologia del DNA ricombinante. L’IGF-1 consta di 70 aminoacidi in una catena singola con tre ponti disolfuro intramolecolari e peso molecolare di 7649 dalton. La sequenza aminoacidica del prodotto è identica a quella dell’IGF-1 umano endogeno. La proteina rhIGF-1 è sintetizzata in batteri (E. coli), che sono stati modificati tramite l’aggiunta del gene per l’IGF-1 umano. Il fattore di crescita insulino-simile di tipo I (IGF-1) è il principale mediatore ormonale della crescita staturale. In circostanze normali, l’ormone somatotropo (GH) si lega al suo recettore nel fegato e in altri tessuti, stimolando la sintesi/secrezione di IGF-1. Nei tessuti bersaglio il recettore di Tipo 1 dell&rsquo,IGF-1, che è omologo del recettore dell’insulina, viene attivato dall’IGF-1, portando alla trasduzione intracellulare del segnale che stimola i molteplici processi che portano alla crescita staturale. Le azioni metaboliche dell’IGF-1 sono in parte volte a stimolare l’assorbimento di glucosio, acidi grassi e aminoacidi in modo che il metabolismo possa supportare i tessuti in crescita.

Per l’IGF-1 umano endogeno sono state dimostrate le seguenti azioni:

Crescita dei tessuti:

La crescita dello scheletro avviene nelle cartilagini di accrescimento epifisarie in corrispondenza delle estremità di un osso in crescita. La crescita e il metabolismo delle cellule a livello delle cartilagini epifisarie di accrescimento sono direttamente stimolate dall’ormone somatotropo e dall’IGF-1.

Crescita degli organi: il trattamento con rhIGF-1 di ratti che presentavano un deficit di IGF-1 ha determinato la crescita del corpo nel suo complesso e degli organi.

Crescita delle cellule: i recettori dell’IGF-1 sono presenti nella maggior parte delle cellule e dei tessuti. L’IGF-1 possiede attività mitogenica che porta ad un aumento del numero di cellule nel corpo.

Metabolismo dei carboidrati:

L’IGF-1 sopprime la produzione epatica di glucosio, stimola l’utilizzo periferico del glucosio e può abbassare la glicemia e causare ipoglicemia.

L’IGF-1 ha effetti inibitori sulla secrezione di insulina.

Metabolismo osseo/minerale:

L’IGF-1 in circolo svolge un ruolo importante nell’acquisizione e mantenimento della massa ossea. L’IGF-1 incrementa la densità ossea.

Efficacia clinica:

Con INCRELEX sono stati condotti cinque studi clinici (4 in aperto e 1 in doppio cieco, controllato verso placebo). 76 pazienti pediatrici con IGFD primario severo hanno ricevuto dosi sottocutanee di mecasermina, in genere da 60 a 120 mcg/kg date due volte al giorno (BID). I pazienti che sono stati arruolati negli studi presentavano statura particolarmente bassa, crescita lenta, basse concentrazioni sieriche di IGF-1 e normale secrezione di ormone somatotropo. Le caratteristiche alla valutazione basale dei pazienti valutati nelle analisi primaria e secondaria relative all’efficacia degli studi combinati erano (media ± DS): età cronologica (in anni): 6,8 ± 3,8; altezza (cm): 85,0 ± 15,3; SDS per l’altezza: -6,7 ± 1,8; velocità di crescita staturale (cm/anno): 2,8 ± 1,8; SDS per la velocità di crescita: staturale: -3,3 ± 1,7; IGF-1 (ng/ml): 21,9 ± 24,8; IGF-1 SDS: - 4,4 ± 2,0; e età ossea (in anni): 3,9 ± 2,8. Sessantadue soggetti avevano ricevuto almeno un anno di trattamento. Tra questi, 53 (85%) presentavano un fenotipo sindrome di Laron simile; 7 (11%) presentavano delezione genica dell’ormone somatotropo e 1 (2%) aveva anticorpi neutralizzanti l’ormone somatotropo. Trentotto (61%) dei soggetti erano maschi; 49 (79%) erano caucasici. Cinquantasei (90%) soggetti, al basale, erano in età prepuberale.

Nella Tabella 2 sono presentati i risultati per anno di trattamento relativi a velocità di crescita staturale, SDS per la velocità di crescita staturale e SDS per l’altezza. Per 59 soggetti erano disponibili i dati relativi alla velocità di crescita staturale pre-trattamento. Le velocità di crescita staturale ad un determinato anno di trattamento sono state confrontate con test-t per dati appaiati alle velocità di crescita staturale pre-trattamento degli stessi soggetti che hanno completato un anno di trattamento.

Tabella 2: crescita per anno per numero di anni di trattamento con INCRELEX

  Pre-tr. 1° anno 2° anno 3°anno 4° anno 5° anno 6° anno 7° anno 8° anno
Velocità di crescita staturale (cm/anno):                  
N 59 59 54 48 39 21 20 16 14
Media (DS) 2,8 (1,8) 8,0 (2,2) 5,8 (1,4) 5,5 (1,9) 4,7 (1,4) 4,7 (1,6) 4,8 (1,5) 4,6 (1,5) 4,5 (1,2)
Media (DS) per variazione rispetto al periodo pre-trattamento   + 5,2 (2,6) + 3,0 (2,3) + 2,6 (2,3) + 1,6 (2,1) + 1,5 (1,8) + 1,5 (1,7) + 1,0 (2,1) + 0,9 (2,4)
Valore di P per variazione rispetto al periodo pre-trattamento [1]   <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0015 0,0009 0,0897 0,2135
SDS velocità di crescita staturale                  
N 59 59 53 47 38 19 18 15 12
Media (DS) -3,3 (1,7) 1,9 (2,9) -0,2 (1,6) -0,3 (2,9) -0,7 (1,9) -0,6 (2,1) -0,4 (1,4) -0,4 (1,9) -0,3 (1,8)
Media (DS) per variazione rispetto al periodo pre-trattamento   + 5,1 (3,1) + 3,2 (2,2) + 3,1 (2,4) + 2,5 (2,1) + 2,5 (2,1) + 2,7 (1,7) + 2,5 (2,1) + 2,8 (2,7)
Valore di P per variazione rispetto al periodo pre-trattamento [1]   <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0001 <0,0001 0,0003 0,0041
SDS altezza            
N 62 62 57 51 41 22 20 16 14
Media (DS) - 6,7 (1,8) - 5,9 (1,7) - 5,6 (1,8) - 5,3 (1,8) - 5,3 (1,8) - 5,5 (1,8) - 5,4 (1,8) -5,2 (2,0) - 5,2 (1,9)
Media (DS) per variazione rispetto al periodo pre-trattamento   + 0,8 (0,5) + 1,1 (0,8) + 1,4 (1,0) + 1,4 (1,1) + 1,4 (1,3) + 1,4 (1,2) + 1,4 (1,1) + 1,6 (1,1)
Valore di P variazione rispetto sl periodo pre-trattamento [1]   <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001

Pre-tr. = Pre-trattamento; DS = Deviazione Standard; SDS = Standard Deviation Score.

[1] = valori di P per il confronto con i valori precedenti il trattamento sono stati calcolati usando test-t per dati appaiati.

Quarantasette soggetti sono stati inclusi nell’analisi degli effetti di INCRELEX sull’incremento dell’età ossea. La variazione media ± DS dell’età cronologica è risultata di 5,1 ± 3,0 anni e la variazione media ± DS dell’età ossea è risultata di 5,8 ± 2,9 anni.

L’efficacia è dose dipendente. Per i soggetti che ricevono dosi tra 100 e 120 mcg/kg somministrate due volte al giorno, la velocità di crescita staturale media nel 1° anno è stata di circa 8,7 cm/anno.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Caratteristiche generali

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione sottocutanea di mecasermina nei soggetti con IGFD primario severo non è stata determinata. È stato osservato che la biodisponibilità di mecasermina dopo somministrazione sottocutanea in soggetti sani è di circa il 100%.

Distribuzione

Nel sangue, l’IGF-1 è legato a sei proteine leganti l’IGF (IGFBP), con l’80% circa legato come complesso con l’IGFBP-3 e ad una sub-unità acido labile. L’IGFBP-3 è ridotto nei soggetti con IGFD primario severo e ciò determina un aumento della clearance di IGF-1 in tali soggetti rispetto ai soggetti sani. Il volume totale di distribuzione dell’IGF-1 (media ± DS) dopo somministrazione sottocutanea di INCRELEX in 12 soggetti con IGFD primario severo è stato stimato essere di 0,257 (± 0,073) l/kg ad una dose di mecasermina di 0,045 mg/kg, e si ritiene che aumenti con l’aumento della dose di mecasermina. Sono disponibili informazioni limitate sulla concentrazione di IGF-1 non legato dopo la somministrazione di INCRELEX.

Metabolismo

È stato dimostrato che sia il fegato sia i reni metabolizzano l’IGF-1.

Escrezione

Si è stimato che l’emivita (t1/2) terminale media dell’IGF-1 totale dopo singola somministrazione sottocutanea di 0,12 mg/kg in tre pazienti pediatrici con IGFD primario severo è di 5,8 ore. La clearance dell’IGF-1 totale è inversamente proporzionale ai livelli sierici di IGFBP-3 e la clearance sistemica (CL/F) dell’IGF-1 totale è stata stimata essere, in 12 soggetti, pari a 0,04 l/h/kg con 3 mg/l di IGFBP-3.

Caratteristiche in popolazioni speciali

Geriatria

La farmacocinetica di INCRELEX non è stata studiata nei soggetti di età superiore a 65 anni.

Bambini

La farmacocinetica di INCRELEX non è stata studiata nei soggetti di età inferiore a 12 anni.

Sesso

Nei bambini con più di 12 anni affetti da IGFD primario e negli adulti sani non è stata osservata alcuna apparente differenza tra maschi e femmine nella farmacocinetica di INCRELEX.

Razza

Non sono disponibili informazioni.

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi su bambini con alterazioni della funzionalità renale.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto delle alterazioni della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di mecasermina.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione in clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti:

Tossicità sull’apparato riproduttivo

Nei ratti e nei conigli la tossicità sull’apparato riproduttivo è stata studiata dopo somministrazione per via endovenosa e non dopo somministrazione sottocutanea (la normale via di somministrazione utilizzata in clinica). Tali studi non hanno evidenziato effetti nocivi diretti o indiretti in relazione alla fertilità e alla gravidanza, ma a causa della differente via di somministrazione la pertinenza di questi risultati non è chiara. Non è stato studiato il passaggio di mecasermina attraverso la placenta.

Carcinogenesi

La mecasermina è stata somministrata per via sottocutanea ai ratti Sprague Dawley a dosi di 0; 0,25; 1; 4 e 10 mg/kg/giorno per un periodo che arriva fino a 2 anni. È stato osservato un aumento dell’incidenza di iperplasia della midollare surrenale e di feocromocitoma nei ratti maschi a dosi di 1 mg/kg/giorno o superiori (≥ 1 volte la dose prevista per l’esposizione in clinica con la dose massima consigliata nell’uomo [MRHD] calcolata in base all’AUC) e nei ratti femmina a tutti i livelli di dose (≥ 0,3 volte la dose prevista per l’esposizione in clinica con la MRHD calcolata in base all’AUC).

È stato osservato un aumento dell’incidenza di cheratoacantoma cutaneo nei ratti maschi a dosi di 4 e 10 mg/kg/giorno (≥ 4 volte la dose prevista per l’esposizione con la MRHD calcolata in base all’AUC). Un aumento dell’incidenza di carcinoma della ghiandola mammaria nei ratti sia maschi sia femmina è stato osservato negli animali trattati con 10 mg/kg/giorno (7 volte la dose prevista per l’esposizione con la MRHD in base all’AUC). Negli studi di carcinogenesi è stato osservato un aumento della mortalità secondaria ad ipoglicemia indotta da IGF-1.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Alcol benzilico, sodio cloruro, polisorbato 20, acido acetico glaciale, sodio acetato, acqua per preparazioni iniettabili.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni

Dopo l’apertura:

La stabilità chimico-fisica nelle condizioni di utilizzo è stata dimostrata per 30 giorni a 2°C – 8 °C.

Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto, il prodotto può essere conservato fino a 30 giorni a 2°C – 8 °C. L’utilizzo in tempi e condizioni di conservazione diversi è sotto la diretta responsabilità dell’utilizzatore.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

4 ml di soluzione in un flaconcino da 5 ml (vetro tipo I) chiuso con tappo privo di lattice (polimero bromobutile/isoprene) e sigillo (plastica laccata).

Confezione da 1 flaconcino.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

INCRELEX viene fornito come soluzione sterile con conservante per utilizzo ripetuto.

Subito dopo averla prelevata dal frigorifero, la soluzione deve essere limpida. Se la soluzione è torbida oppure contiene materiale particolato non deve essere iniettata.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Francia


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/07/402/001


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data di prima autorizzazione: 03/08/2007


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

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