Increlex

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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Scheda Tecnica del Farmaco

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Ultimo aggiornamento pagina: 14/02/2017

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Increlex  Sc 1 fl 4 ml 10 mg/ml   (Mecasermina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info:Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003) ATC:H01AC03 AIC:038095016 Prezzo:1024,99 Ditta: Ipsen Spa

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

INCRELEX 10 mg/ml soluzione iniettabile


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Ogni ml contiene 10 mg di mecasermina*.

Ogni flaconcino contiene 40 mg di mecasermina.

*La mecasermina è un fattore di crescita insulino-simile di tipo I (IGF-1) umano derivato da DNA ricombinante prodotto in Escherichia coli.

Eccipienti con effetti noti:

Un ml contiene 9 mg di alcol benzilico.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

e iniettabile (per iniezioni) Soluzione acquosa, limpida ed incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Per il trattamento a lungo termine del deficit di accrescimento nei bambini e negli adolescenti dai 2 ai 18 anni con deficit primario grave del fattore di crescita insulino-simile di tipo I (IGFD primario).

L’IGFD primario severo è definito da:

SDS per l'altezza  –3,0 e

livelli di IGF-1 basali inferiori al 2,5° percentile per età e sesso, e

non insufficienza di ormone della crescita (GH).

Vanno escluse: forme secondarie di deficit di IGF-1, secondarie ad esempio a malnutrizione, ipotiroidismo o trattamento cronico con dosi farmacologiche di antinfiammatori steroidei.

L’IGFD primario severo include pazienti con mutazioni nel recettore del GH (GHR), con alterazioni della via di trasmissione post-GHR e difetti del gene dell’IGF-1; questi soggetti non presentano deficit di GH e quindi si può prevedere che non rispondano adeguatamente al trattamento con GH esogeno. Si consiglia di confermare la diagnosi eseguendo un test di generazione dell’IGF-1.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Il trattamento con INCRELEX deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nella gestione di pazienti con disturbi della crescita.

Posologia

La dose deve essere individualizzata per ogni paziente. La dose iniziale consigliata di mecasermina è 0,04 mg/kg di peso del corpo due volte al giorno tramite iniezione sottocutanea. Se per almeno una settimana non si verifica alcuna reazione avversa , la dose può essere aumentata con incrementi di 0,04 mg/kg fino alla dose massima di 0,12 mg/kg somministrata due volte al dì. Le dosi superiori a 0,12 mg/kg somministrate due volte al dì non sono state valutate nei bambini affetti da IGFD primario severo.

Se la dose consigliata non è tollerata dal paziente, può essere preso in considerazione un trattamento con dosi inferiori. Il successo del trattamento deve essere valutato sulla base delle velocità di crescita staturale. La dose più bassa che è stata associata ad un aumento significativo della crescita su base individuale è 0,04 mg/kg somministrata due volte al dì.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Increlex nei bambini sotto i 2 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pertanto Increlex non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Modo di somministrazione

INCRELEX va somministrato per iniezione sottocutanea poco prima o poco dopo un pasto o uno spuntino. Se con le dosi consigliate e nonostante un’adeguata assunzione di cibo si manifesta l'ipoglicemia, la dose deve essere ridotta. Se il paziente, per qualsiasi motivo, è impossibilitato a mangiare, INCRELEX deve essere sospeso. La dose di mecasermina non deve mai essere aumentata per compensare una o più dosi omesse.

Ad ogni iniezione avvicendare i siti di iniezione.

INCRELEX non deve essere somministrato per via endovenosa.

Precauzioni da seguire prima di manipolare o somministrare il prodotto.

La soluzione deve essere limpida immediatamente dopo essere stata presa dal frigorifero. Se la soluzione è torbida o contiene particelle, non deve essere iniettata (vedere paragrafo 6.6)

INCRELEX deve essere somministrato con siringhe e aghi per iniezione sterili monouso. Il volume delle siringhe deve essere abbastanza piccolo da permettere il prelievo della dose dal flaconcino con adeguata accuratezza.


04.3 ControindicazioniIndice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Neoplasia attiva o sospetta. La terapia deve essere interrotta se si sviluppa un'evidenza di neoplasia.

Dal momento che INCRELEX contiene alcol benzilico, non deve essere somministrato a bambini prematuri o a neonati.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

I deficit tiroideo e nutrizionale devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con INCRELEX. INCRELEX non sostituisce il trattamento a base di GH.

INCRELEX non deve essere usato per promuovere la crescita nei pazienti con epifisi saldate.

INCRELEX deve essere somministrato poco prima o poco dopo un pasto o uno spuntino, poiché può avere effetti ipoglicemizzanti insulino-simili. Particolare attenzione va riservata ai bambini piccoli, ai bambini con una pregressa storia di ipoglicemia e ai bambini che non assumono il cibo in maniera regolare. I pazienti devono evitare di intraprendere attività ad alto rischio nelle 2-3 ore successive all’assunzione della dose, in particolare all'inizio del trattamento con INCRELEX, finché non viene stabilita una dose ben tollerata di INCRELEX. Se una persona con grave ipoglicemia è priva di conoscenza o incapace di ingerire cibo normalmente, può essere necessaria un'iniezione di glucagone. Le persone con una pregressa storia di ipoglicemia grave devono avere il glucagone a disposizione. Al momento della prescrizione iniziale, i medici devono educare i genitori su segni, sintomi e trattamento dell’ipoglicemia, inclusa l'iniezione di glucagone.

È possibile che le dosi di insulina e/o di altri medicinali ipoglicemizzanti debbano essere ridotte per i soggetti diabetici che usano INCRELEX.

L’esecuzione di un ecocardiogramma è consigliata in tutti i pazienti, prima dell'inizio del trattamento con INCRELEX. Anche i pazienti che terminano il trattamento devono eseguire un ecocardiagramma. I pazienti che presentano alterazioni all’ecocardiogramma o sintomi che interessano l’apparato cardiovascolare devono essere seguiti regolarmente con valutazioni ecocardiografiche.

Con l'uso di INCRELEX sono state segnalate ipertrofia del tessuto linfoide (ad esempio, quello tonsillare) associata a complicanze, come ad esempio il russare, l’apnea nel sonno e versamenti cronici a carico dell'orecchio medio. I pazienti devono sottoporsi, periodicamente e all'insorgere di sintomi clinici, alle opportune valutazioni per escludere tali potenziali complicanze o per iniziare l'appropriato trattamento.

Nei pazienti trattati con INCRELEX, così come con la somministrazione terapeutica di GH, sono stati osservati ipertensione intracranica con papilledema, alterazione del visus, cefalea, nausea e/o vomito. I segni e i sintomi associati all'ipertensione intracranica si sono risolti dopo la sospensione del trattamento. L'esame oftalmoscopico è consigliato all'inizio, periodicamente durante la terapia a base di INCRELEX e all'insorgere di sintomi clinici.

Slittamento dell’epifisi della testa del femore (con potenziale necrosi avascolare) e progressione della scoliosi possono verificarsi nei pazienti in rapida crescita. Queste condizioni e altri sintomi e segni noti per essere associati al trattamento con GH in generale devono essere monitorati durante il trattamento con INCRELEX. Occorre valutare attentamente ogni paziente che lamenti la comparsa di claudicatio o dolori all'anca o al ginocchio.

Esperienza post-marketing: sono stati riportati, in pazienti trattati con Increlex, casi di ipersensibilità, orticaria, prurito ed eritema, a livello sistemico e/o localizzati al sito di iniezione. E’ stato anche riportato un piccolo numero di casi che hanno richiesto ospedalizzazione per sospetto di anafilassi. I genitori e i pazienti devono essere informati che tali reazioni sono possibili e che se si verifica una reazione allergica sistemica, il trattamento deve essere interrotto e occorre ricorrere prontamente alle cure di un medico.

Il trattamento deve essere riconsiderato se dopo un anno i pazienti rimangono non responsivi allo stesso.

Le persone che hanno reazioni allergiche all'IGF-1 iniettato, che hanno valori del sangue inaspettatamente alti di IGF-1 dopo l'iniezione, o che non mostrano una risposta in termini di crescita potrebbero avere una risposta anticorpale all'IGF-1 iniettato. In tali casi, devono essere seguite le istruzioni relative al test di screening per gli anticorpi.

Eccipienti:

INCRELEX contiene 9 mg/ml di alcol benzilico come conservante.

L'alcol benzilico può causare reazioni tossiche e reazioni anafilattoidi nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente “senza sodio”.


04.5 InterazioniIndice

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Le dosi di insulina o di altri prodotti ipoglicemizzanti potrebbero necessitare una riduzione (vedere paragrafo 4.4).


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Donne in età fertile/ Contraccezione in maschi e femmine

Per tutte le donne in età fertile prima del trattamento con INCRELEX è raccomandata l’esecuzione di test di gravidanza con esito negativo. Si raccomanda, inoltre, che tutte le donne in età fertile utilizzino una contraccezione adeguata durante il trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati o vi è una quantità limitata di dati riguardanti l’uso di mecasermina in donne in gravidanza.

Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

INCRELEX non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Allattamento

Si raccomanda di non assumere INCRELEX durante l’allattamento.

Fertilità

INCRELEX è stato testato in uno studio di teratogenesi sul ratto nel quale non sono stati riscontrati effetti sul feto fino a 16 mg/kg (20 volte la MRHD in base alla superficie corporea) e in uno studio di teratogenesi sul coniglio in cui non sono stati riscontrati effetti sul feto alla dose di 0.5 mg/kg (2 volte la MHRD in base alla superficie corporea). INCRELEX non ha effetti sulla fertilità nei ratti nei quali è stato somministrato per via endovenosa alle dosi di 0.25, 1 e 4 mg / die (fino a 4 volte l'esposizione clinica con MRHD sulla base della AUC).

Gli effetti di INCRELEX sul nascituro non sono stati studiati. Pertanto, non ci sono informazioni mediche sufficienti per stabilire se ci siano rischi significativi per il feto. Non sono stati condotti studi con INCRELEX su donne che allattano. INCRELEX non deve essere somministrato in donne in gravidanza o in allattamento. Un test di gravidanza negativo ed una contraccezione adeguata è necessaria in tutte le donne in pre-menopausa che ricevono INCRELEX.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

L'ipoglicemia è una reazione avversa molto comune. In caso di un episodio di ipoglicemia, INCRELEX può compromettere la capacità di guidare o usare macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati relativi alle reazioni avverse sono derivati da uno studio clinico su 76 soggetti con IGFD primario trattato per una durata media di 4,4 anni e che rappresenta 321 anni/soggetto. I dati sono stati raccolti anche da fonti post-marketing.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate nello studio clinico sono state ipoglicemia (47%), l'ipertrofia del sito di iniezione (32%), russamento (22%), ipoacusia (20%), cefalea (18%) e l'ipertrofia tonsillare (16%)).

Ipertensione intracranica si è manifestata nel 4% dei pazienti trattati durante lo studio clinico.

Durante studi clinici condotti in altre indicazioni che hanno coinvolto un totale di circa 300 pazienti, sono state riportate manifestazioni da ipersensibilità locale e / o sistemica nell'8% dei pazienti. Nella fase di utilizzo post-marketing sono stati anche riportati casi di ipersensibilità sistemica, di cui alcuni casi erano indicativi di anafilassi. Sono state riportate anche reazioni allergiche locali nel post-marketing.

Alcuni pazienti possono sviluppare anticorpi a INCRELEX. Gli anticorpi anti-IGF-1 sono stati osservati in 11 su 23 bambini con IGFD primario severo sottoposti a controllo durante il primo anno di terapia. Non è stato osservato alcun effetto sulla crescita come conseguenza dello sviluppo di anticorpi.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 1 contiene le reazioni avverse molto comuni (≥ 1/10) e quelle comuni (≥ 1/100; < 1/10) che si sono verificate durante gli studi clinici. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Altre reazioni avverse sono state identificate durante l'uso di INCRELEX dopo la sua approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza.

Tabella 1: reazioni avverse

Classificazione sistemica organica Reazioni osservate nello studio clinico Reazioni osservate nella fase post- marketing
Infezioni e infestazioni Comune: infezione febbrile*, infezione del tratto delle vie respiratorie superiori*, otite media, otite media sierosa, otite media sierosa cronica*, otite esterna*, faringite*, tonsillite, infezioni auricolari, candidosi orale*
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: Ipertrofia del timo
Comune: Linfoadenopatia*
Patologie del sistema immunitario Non note: ipersensibilità sistemica (anafilassi, orticaria generalizzata, angioedema, dispnea)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: ipoglicemia
Comune: Crisi convulsiva ipoglicemica, iperglicemia, iperlipidemia*, obesità
Disturbi psichiatrici Comune: Depressione*, disturbi del sonno, nervosismo, alterazioni del comportamento*, disorientamento*
Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea
Comune: Convulsioni, convulsioni febbrili*, ipertensione intracranica benigna, perdita di coscienza*, sindrome da apnea del sonno, capogiro, tremore*, sindrome delle gambe senza riposo*
Patologie dell'occhio Comune: Papilledema, acuità visiva ridotta*, miopia*
Patologie dell'orecchio e del labirinto Molto comune: Ipoacusia
Comune: Otorrea, disturbo dell'orecchio*, disturbo dell'orecchio medio*, disturbo della membrana timpanica*, dolore dell'orecchio, congestione dell'orecchio*, fluido nell'orecchio medio
Patologie cardiache Comune: Cardiomegalia, ipertrofia ventricolare, ipertrofia atriale*, tachicardia, tachicardia parossistica*, Insufficienza della valvola mitrale*, insufficienza della valvola tricuspide*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Ipertrofia tonsillare, russamento
Comune: Ipertrofia adenoidea, ipertrofia dei turbinati nasali*, dispnea*, disturbo delle mucose nasali*, ostruzione delle vie aeree*, respirazione anormale*, congestione nasale, respirazione con la bocca
Patologie gastrointestinali Comune: Vomito, conati di vomito*, dolore addominale*, dolore addominale superiore*, distensione addominale*, disfagia*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Ipertrofia cutanea, piccoli fibromi cutanei*, anomalia dell'assetto pilifero Non note: alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Artralgia, dolore alle estremità, mialgia, scoliosi*, deformità della colonna*, alterazione dei tessuti molli*, crampi muscolari*, dolore al fianco*, rigidità muscolo- scheletrica*
Patologie renali e urinarie Comune: Nefrolitiasi*, idronefrosi*, colica renale*
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune: Ginecomastia, cisti ovariche*
Patologie congenite, familiari e genetiche Comune: Malformazione congenita della mandibola, nevo pigmentato*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Ipertrofia a livello del sito di iniezione Non note: reazioni allergiche locali al sito di iniezione (prurito, orticaria).
Comune: Iperplasia delle membrane mucosali, ipertrofia, dolore al sito di iniezione, contusione nel sito di iniezione, fibrosi nel sito di iniezione*, reazione nel sito di iniezione*, gonfiore del sito di iniezione*, indurimento nel sito di iniezione*, variazioni della pigmentazione nel sito di iniezione*, edema delle mucose*, astenia*, letargia*, dolore toracico*
Esami diagnostici Comune: Soffio cardiaco, timpanometria anormale, ecocardiogramma anormale, alanina aminotransferasi aumentata*, aspartato aminotransferasi aumentata*, aumento di peso
Procedure mediche e chirurgiche Comune: Adenotonsillectomia*, adenoidectomia, applicazione di tubo di ventilazione transtimpanico

* = verificatosi in solo 1 soggetto (1%)

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Ipersensibilità locale/sistemica

Studi clinici: nel corso di studi clinici in altre indicazioni (in totale approssimativamente 300 pazienti) l'8% di pazienti ha riportato una reazione di ipersensibilità locale e/ o sistemica. Tutti i casi erano di lieve o moderata gravità e nessuno era grave.

Relazioni post-marketing: ipersensibilità sistemica include sintomi come anafilassi, orticaria generalizzata, angioedema e dispnea. I sintomi nei casi indicativi di anafilassi includevano orticaria, angioedema e dispnea. Per alcuni pazienti è stata necessaria l'ospedalizzazione. Dopo ri-somministrazione del farmaco, i sintomi non si sono ripetuti in tutti i pazienti. Sono stati anche riportati casi di reazioni allergiche locali al sito di iniezione. In genere si trattava di prurito e orticaria.

Ipoglicemia

Dei 36 (47%) soggetti che hanno manifestato uno o più episodi di ipoglicemia, 4 soggetti hanno manifestato una crisi convulsiva ipoglicemica in una o più occasioni. Dodici dei 36 soggetti (33%) avevano una storia pregressa di ipoglicemia prima di iniziare il trattamento. La frequenza dell'ipoglicemia è stata più elevata nel primo mese di trattamento, e gli episodi sono stati più frequenti nei bambini più piccoli. Ipoglicemia sintomatica è stata generalmente evitata quando un pasto o uno spuntino è stato consumato poco prima o poco dopo la somministrazione di INCRELEX.

Ipertrofia al sito di iniezione Questa reazione si è verificata in 24 (32%) dei soggetti dello studio clinico ed è generalmente associata alla mancanza di una corretta rotazione dei siti di iniezione. Quando i siti di iniezione sonostati appropriatamente alternati, la condizione si è risolta. Ipertrofia tonsillare Questo è stato osservato in 12 (16%) soggetti, in particolare nei primi 2 anni di terapia con crescita tonsillare più ridotta negli anni successivi. Russamento Ciò è avvenuto in generale nel primo anno di trattamento, ed è stato segnalato in 17 soggetti (22%).

Ipertensione endocranica Si è presentata in tre soggetti (4%). In due soggetti gli eventi si sono risolti senza interruzione del trattamento con INCRELEX. Il trattamento con INCRELEX è stato interrotto nel terzo soggetto e successivamente ripreso ad una dose minore senza ricaduta. Quattordici soggetti (18%) hanno avuto mal di testa considerato correlato al farmaco in studio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.


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04.9 SovradosaggioIndice

Il sovradosaggio acuto può portare a ipoglicemia. Il sovradosaggio per un periodo prolungato può determinare la comparsa di segni e sintomi di acromegalia o gigantismo.

Il trattamento del sovradosaggio acuto di mecasermina deve essere finalizzato ad alleviare gli effetti ipoglicemizzanti. Deve essere assunto cibo o glucosio per via orale. Se il sovradosaggio causa perdita di conoscenza, è possibile che sia necessaria la somministrazione di glucosio per via endovenosa o di glucagone per via parenterale per invertire gli effetti ipoglicemici.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Categoria farmacoterapeutica: ormoni ipofisari e ipotalamici ed analoghi, somatropina e agonisti della somatropina.

Codice ATC: H01AC03.

La mecasermina è un fattore di crescita insulino-simile di tipo I umano (rhIGF-1) prodotto con tecnologia del DNA ricombinante. L'IGF-1 consta di 70 aminoacidi in una catena singola con tre ponti disolfuro intramolecolari e peso molecolare di 7649 dalton. La sequenza aminoacidica del prodotto è identica a quella dell'IGF-1 umano endogeno. La proteina rhIGF-1 è sintetizzata in batteri (E. coli), che sono stati modificati tramite l'aggiunta del gene per l'IGF-1 umano.

Meccanismo d'azione

Il fattore di crescita insulino-simile di tipo I (IGF-1) è il principale mediatore ormonale della crescita staturale. In circostanze normali, l'ormone somatotropo (GH) si lega al suo recettore nel fegato e in altri tessuti, stimolando la sintesi/secrezione di IGF-1. Nei tessuti bersaglio il recettore di Tipo 1 dell'IGF-1, che è omologo del recettore dell'insulina, viene attivato dall'IGF-1, portando alla trasduzione intracellulare del segnale che stimola i molteplici processi che portano alla crescita staturale. Le azioni metaboliche dell'IGF-1 sono in parte volte a stimolare l'assorbimento di glucosio, acidi grassi e aminoacidi in modo che il metabolismo possa supportare i tessuti in crescita.

Effetti farmacodinamici

Per l'IGF-1 umano endogeno sono state dimostrate le seguenti azioni:

Crescita dei tessuti

• La crescita dello scheletro avviene nelle cartilagini di accrescimento epifisarie in corrispondenza delle estremità di un osso in crescita. La crescita e il metabolismo delle cellule a livello delle cartilagini epifisarie di accrescimento sono direttamente stimolate dall'ormone somatotropo e dall'IGF-1.

• Crescita degli organi: il trattamento con rhIGF-1 di ratti che presentavano un deficit di IGF-1 ha determinato la crescita del corpo nel suo complesso e degli organi.

• Crescita delle cellule: i recettori dell'IGF-1 sono presenti nella maggior parte delle cellule e dei tessuti. L'IGF-1 possiede attività mitogenica che porta ad un aumento del numero di cellule nel corpo.

Metabolismo dei carboidrati

L'IGF-1 sopprime la produzione epatica di glucosio, stimola l'utilizzo periferico del glucosio e può abbassare la glicemia e causare ipoglicemia.

L'IGF-1 ha effetti inibitori sulla secrezione di insulina.

Metabolismo osseo/minerale

L'IGF-1 in circolo svolge un ruolo importante nell'acquisizione e mantenimento della massa ossea. L'IGF-1 incrementa la densità ossea.

Efficacia e sicurezza clinica

Con INCRELEX sono stati condotti cinque studi clinici (4 in aperto e 1 in doppio cieco, controllato verso placebo). 76 pazienti pediatrici con IGFD primario severo hanno ricevuto dosi sottocutanee di mecasermina, in genere da 60 a 120 mcg/kg date due volte al giorno (BID). I pazienti che sono stati arruolati negli studi presentavano statura particolarmente bassa, crescita lenta, basse concentrazioni sieriche di IGF-1 e normale secrezione di ormone somatotropo. Le caratteristiche alla valutazione basale dei pazienti valutati nelle analisi primaria e secondaria relative all'efficacia degli studi combinati erano (media ± DS): età cronologica (in anni): 6,8 ± 3,8; altezza (cm): 85,0 ± 15,3; SDS per l'altezza: -6,7 ± 1,8; velocità di crescita staturale (cm/anno): 2,8 ± 1,8; SDS per la velocità di crescita: staturale: -3,3 ± 1,7; IGF-1 (ng/ml): 21,9 ± 24,8; IGF-1 SDS: - 4,4 ± 2,0; e età ossea (in anni): 3,9 ± 2,8. Sessantadue soggetti avevano ricevuto almeno un anno di trattamento. Tra questi, 53 (85%) presentavano un fenotipo sindrome di Laron simile; 7 (11%) presentavano delezione genica dell'ormone somatotropo e 1 (2%) aveva anticorpi neutralizzanti l'ormone somatotropo. Trentotto (61%) dei soggetti erano maschi; 49 (79%) erano caucasici. Cinquantasei (90%) soggetti, al basale, erano in età prepuberale.

Nella Tabella 2 sono presentati i risultati per anno di trattamento relativi a velocità di crescita staturale, SDS per la velocità di crescita staturale e SDS per l'altezza. Per 59 soggetti erano disponibili i dati relativi alla velocità di crescita staturale pre-trattamento. Le velocità di crescita staturale ad un determinato anno di trattamento sono state confrontate con test-t per dati appaiati alle velocità di crescita staturale pre-trattamento degli stessi soggetti che hanno completato un anno di trattamento.

Tabella 2: crescita per anno per numero di anni di trattamento con INCRELEX

Velocità di crescita staturale (cm/anno): Pre-tr. 1° anno 2° anno 3° anno 4° anno 5° anno 6° anno 7° anno 8° anno
N 59 59 54 48 39 21 20 16 14
Media (DS) 2,8 (1,8) 8,0 (2,2) 5,8 (1,4) 5,5 (1,9) 4,7 (1,4) 4,7 (1,6) 4,8 (1,5) 4,6 (1,5) 4,5 (1,2)
Media (DS) per variazione rispetto al periodo pre-trattamento +5,2 (2,6) +3,0 (2,3) +2,6 (2,3) +1,6 (2,1) +1,5 (1,8) +1,5 (1,7) +1,0 (2,1) +0,9 (2,4)
Valore di P per variazione rispetto al periodo pre-trattamento [1] <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0015 0,0009 0,0897 0,2135
SDS velocità di crescita staturale
N 59 59 53 47 38 19 18 15 12
Media (DS) -3,3 (1,7) 1,9 (2,9) -0,2 (1,6) -0,3 (2,0) -0,7 (1,9) -0,6 (2,1) -0,4 (1,4) -0,4 (1,9) -0,3 (1,8)
Media (DS) per variazione rispetto al periodo pre-trattamento +5,1 (3,1) +3,2 (2,2) +3,1 (2,4) +2,5 (2,1) +2,5 (2,2) +2,7 (1,7) +2,5 (2,1) +2,8 (2,7)
Valore di P per variazione rispetto al periodo pre-trattamento [1] <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0001 <0,0001 0,0003 0,0041
SDS altezza
N 62 62 57 51 41 22 ) 20 16 14
Media (DS) -6,7 (1,8) -5,9 (1,7) -5,6 (1,8) -5,3 (1,8) -5,3 (1,8) -5,5 (1,8) -5,4 (1,8) -5,2 (2,0) -5,2 (1,9)
Media (SD) per variazione rispetto al periodo pre-trattamento +0,8 (0,5) +1,1 (0,8) +1,4 (1,0) +1,4 (1,1) +1,4 (1,3 +1,4 (1,2) +1,4 (1,1) +1,6 (1,1)
Valore di P per variazione rispetto al periodo pre-trattamento [1] <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0001 <0,0001

Pre-tr. = Pre-trattamento; DS = Deviazione Standard; SDS = Standard Deviation Score

[1] I valori di P per il confronto con i valori precedenti il trattamento sono stati calcolati usando test-t per dati appaiati.

Quarantasette soggetti sono stati inclusi nell'analisi degli effetti di INCRELEX sull'incremento dell'età ossea. La variazione media ± DS dell'età cronologica è risultata di 5,1 ± 3,0 anni e la variazione media ± DS dell'età ossea è risultata di 5,8 ± 2,9 anni.

L'efficacia è dose dipendente. Per i soggetti che ricevono dosi tra 100 e 120 mcg/kg somministrate due volte al giorno, la velocità di crescita staturale media nel 1° anno è stata di circa 8,7 cm/anno.

Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali".

Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L'Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile ogni anno e questo RCP verrà aggiornato, se necessario.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Caratteristiche generali

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione sottocutanea di mecasermina nei soggetti con IGFD primario severo non è stata determinata. È stato osservato che la biodisponibilità di mecasermina dopo somministrazione sottocutanea in soggetti sani è di circa il 100%.

Distribuzione

Nel sangue, l'IGF-1 è legato a sei proteine leganti l'IGF (IGFBP), con l'80% circa legato come complesso con l'IGFBP-3 e ad una sub-unità acido labile. L'IGFBP-3 è ridotto nei soggetti con IGFD primario severo e ciò determina un aumento della clearance di IGF-1 in tali soggetti rispetto ai soggetti sani. Il volume totale di distribuzione dell’IGF-1 (media ± DS) dopo somministrazione sottocutanea di INCRELEX in 12 soggetti con IGFD primario severo è stato stimato essere di 0,257 (± 0,073) l/kg ad una dose di mecasermina di 0,045 mg/kg, e si ritiene che aumenti con l'aumento della dose di mecasermina. Sono disponibili informazioni limitate sulla concentrazione di IGF-1 non legato dopo la somministrazione di INCRELEX.

Biotrasformazione

È stato dimostrato che sia il fegato sia i reni metabolizzano l'IGF-1.

Eliminazione

Si è stimato che l’emivita (t1/2) terminale media dell'IGF-1 totale dopo singola somministrazione sottocutanea di 0,12 mg/kg in tre pazienti pediatrici con IGFD primario severo è di 5,8 ore. La clearance dell’IGF-1 totale è inversamente proporzionale ai livelli sierici di IGFBP-3 e la clearance sistemica (CL/F) dell’IGF-1 totale è stata stimata essere, in 12 soggetti, pari a 0,04 l/h/kg con 3 mg/l di IGFBP-3.

Popolazioni speciali

Anziani

La farmacocinetica di INCRELEX non è stata studiata nei soggetti di età superiore a 65 anni.

Bambini

La farmacocinetica di INCRELEX non è stata studiata nei soggetti di età inferiore a 12 anni.

Sesso

Nei bambini con più di 12 anni affetti da IGFD primario e negli adulti sani non è stata osservata alcuna apparente differenza tra maschi e femmine nella farmacocinetica di INCRELEX.

Razza

Non sono disponibili informazioni.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi su bambini con alterazioni della funzionalità renale.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi per determinare l'effetto delle alterazioni della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di mecasermina.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell'esposizione in clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti:

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti e nei conigli la tossicità sull'apparato riproduttivo è stata studiata dopo somministrazione per via endovenosa e non dopo somministrazione sottocutanea (la normale via di somministrazione utilizzata in clinica). Tali studi non hanno evidenziato effetti nocivi diretti o indiretti in relazione alla fertilità e alla gravidanza, ma a causa della differente via di somministrazione la pertinenza di questi risultati non è chiara. Non è stato studiato il passaggio di mecasermina attraverso la placenta.

Potenziale cancerogeno

La mecasermina è stata somministrata per via sottocutanea ai ratti Sprague Dawley a dosi di 0; 0,25; 1; 4 e 10 mg/kg/giorno per un periodo che arriva fino a 2 anni. È stato osservato un aumento dell'incidenza di iperplasia della midollare surrenale e di feocromocitoma nei ratti maschi a dosi di

1 mg/kg/giorno o superiori ( 1 volte la dose prevista per l'esposizione in clinica con la dose massima consigliata nell’uomo [MRHD] calcolata in base all'AUC) e nei ratti femmina a tutti i livelli di dose ( 0,3 volte la dose prevista per l'esposizione in clinica con la MRHD calcolata in base all'AUC).

È stato osservato un aumento dell'incidenza di cheratoacantoma cutaneo nei ratti maschi a dosi di 4 e 10 mg/kg/giorno ( 4 volte la dose prevista per l'esposizione con la MRHD calcolata in base all'AUC). Un aumento dell'incidenza di carcinoma della ghiandola mammaria nei ratti sia maschi sia femmina è stato osservato negli animali trattati con 10 mg/kg/giorno (7 volte la dose prevista per l'esposizione con la MRHD in base all'AUC). Negli studi di carcinogenesi è stato osservato un aumento della mortalità secondaria ad ipoglicemia indotta da IGF-1.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Alcol benzilico Sodio cloruro Polisorbato 20

Acido acetico, glaciale Sodio acetato

Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.


06.3 Periodo di validitàIndice

3 anni

Dopo l'apertura:

La stabilità chimico-fisica nelle condizioni di utilizzo è stata dimostrata per 30 giorni a 2C – 8 C. Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto, il prodotto può essere conservato fino a

30 giorni a 2C – 8 C. L’utilizzo in tempi e condizioni di conservazione diversi è sotto la diretta responsabilità dell’utilizzatore.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione, dopo la prima apertura del prodotto medicinale, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

4 ml di soluzione in un flaconcino da 5 ml (vetro tipo I) chiuso con tappo privo di lattice (polimero bromobutile/isoprene) e sigillo (plastica laccata).

Confezione da 1 flaconcino.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

INCRELEX viene fornito come soluzione multi-dose sterile.

Subito dopo averla prelevata dal frigorifero, la soluzione deve essere limpida. Se la soluzione è torbida oppure contiene materiale particolato non deve essere iniettata ( vedere paragrafo 4.2).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francia


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

EU/1/07/402/001


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Data di prima autorizzazione: 03/08/2007 Data dell’ultima revisione: 03/08/2012


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

27/03/2014


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

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