Intelence 100 Mg Compresse
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

INTELENCE 100 MG COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene 100 mg di etravirina.

Eccipienti: Ogni compressa contiene 160 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa di colore bianco-biancastro di forma ovale, con inciso “T125” su un lato e “100” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

INTELENCE, in associazione a un Inibitore della Proteasi potenziato e ad altri antiretrovirali, è indicato nel trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1), in pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

Questa indicazione si basa sull’analisi dei dati a 48 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in pazienti fortemente pretrattati, con virus recante mutazioni che conferiscono resistenza agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e agli inibitori della proteasi, in cui è stato sperimentato INTELENCE in associazione a un regime terapeutico di base ottimizzato (OBR), che includeva darunavir/ritonavir (vedere paragrafo 5.1).

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

INTELENCE deve essere somministrato sempre in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.

Adulti

La dose raccomandata di INTELENCE è di 200 mg (due compresse da 100 mg) assunti per via orale due volte al giorno (b.i.d.), dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse di INTELENCE intere, possono disciogliere le compresse in un bicchiere d’acqua. Una volta disciolte, i pazienti devono mescolare bene la sospensione e berla immediatamente. Il bicchiere deve essere lavato con acqua più volte, bevendo completamente ogni volta l’acqua versata, per assicurarsi che venga assunta la dose completa.

Pazienti pediatrici

L’uso di INTELENCE non è raccomandato in bambini e adolescenti a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Le informazioni relative all’impiego di INTELENCE in pazienti con età > 65 anni sono limitate (vedere paragrafo 5.2), quindi si deve adottare cautela in questa popolazione di pazienti.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato (Classe A o B di Child-Pugh), non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio. INTELENCE deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Il profilo farmacocinetico di etravirina non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh). Pertanto, INTELENCE non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

In caso venga dimenticata una dose di INTELENCE entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose dopo un pasto il prima possibile entro le 6 ore successive all’orario in cui viene solitamente assunta, per poi prendere la dose successiva all’ora normalmente programmata. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Si devono informare i pazienti che la presente terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e non è stato dimostrato che riesca a impedirne la trasmissione ad altri attraverso il contatto di origine ematica o sessuale. Occorre pertanto continuare ad adottare le opportune precauzioni.

INTELENCE deve essere associato in modo ottimizzato ad altri antiretrovirali che risultino attivi nei confronti del virus del paziente (vedere paragrafo 5.1).

È stata osservata una ridotta risposta virologica a etravirina in pazienti con ceppi virali in grado di sviluppare 3 o più mutazioni fra quelle elencate di seguito: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V e G190A/S (vedere paragrafo 5.1).

Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o del profilo mutazionale sono suscettibili di variazione quando si avranno dati aggiuntivi. Pertanto si raccomanda di consultare sempre i sistemi di interpretazione in vigore per valutare i risultati del test di resistenza.

Non sono disponibili dati diversi da quelli di interazione farmacologica (vedere paragrafo 4.5), per l’associazione di etravirina con raltegravir o maraviroc.

Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità al medicinale

Più frequentemente sono state riportate reazioni cutanee di grado da lieve a moderato, insorte nella seconda settimana di trattamento e meno frequenti dopo la settimana 4. Le reazioni cutanee sono state per la maggior parte autolimitanti, risolvendosi generalmente nell’arco di 1-2 settimane continuando la terapia (vedere paragrafo 4.8).

Con l’uso di INTELENCE sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee da farmaco; sono stati riportati raramente (< 0,1%) sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme. In caso si manifesti una grave reazione cutanea, il trattamento con INTELENCE deve essere interrotto.

I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazione cutanea nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI. Si deve adottare cautela in questi pazienti, soprattutto in caso di anamnesi di grave reazione cutanea da farmaco.

Quando INTELENCE è prescritto a pazienti di sesso femminile, i medici devono tener conto che nel braccio INTELENCE degli studi clinici DUET, l’incidenza delle reazioni cutanee è stata maggiore nelle donne rispetto agli uomini.

Con l’uso di INTELENCE sono stati riportati casi di gravi sindromi di ipersensibilità a volte fatali, inclusa la DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e la TEN (necrolisi tossica epidermica) (vedere paragrafo 4.8). La sindrome DRESS è caratterizzata da rash, febbre, eosinofilia e interessamento sistemico (incluso, ma non limitato a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali, congiuntivite, epatite, eosinofilia). Il tempo di insorgenza è generalmente di 3-6 settimane e l’esito nella maggior parte dei casi è favorevole a seguito dell’interruzione del trattamento e dopo che la terapia con corticosteroidi è iniziata.

I pazienti devono essere avvisati di richiedere assistenza medica se insorgono rash grave o reazioni di ipersensibilità. Pazienti cui venga diagnosticata una reazione di ipersensibilità durante la terapia devono interrompere immediatamente il trattamento con INTELENCE.

Un ritardo nella sospensione del trattamento con INTELENCE dopo l’insorgenza di rash grave può causare una reazione pericolosa per la vita.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni di ipersensibilità non devono riprendere la terapia con INTELENCE.

Pazienti anziani

L’esperienza clinica nei pazienti geriatrici è limitata: negli studi clinici di Fase III, INTELENCE è stato somministrato a 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni e a 53 pazienti di età compresa fra 56 e 64 anni. La tipologia e l’incidenza delle reazioni avverse nei pazienti con età > 55 anni sono state analoghe a quelle dei pazienti più giovani (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Insufficienza epatica

Etravirina viene metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico e mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche. Ci si può attendere (poiché non sono stati condotti studi in merito) che l’esposizione alla frazione libera possa avere degli effetti, pertanto si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. INTELENCE non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Coinfezione con HBV o HCV

Nei casi di coinfezione da epatite da virus B o C, si deve adottare cautela a causa della scarsità di dati attualmente a disposizione. Non è possibile escludere un potenziale aumento del rischio di incremento degli enzimi epatici.

Ridistribuzione del grasso sottocutaneo

La terapia antiretrovirale combinata (Combination antiretroviral therapy - CART) è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi non sono al momento note. La conoscenza del meccanismo d’azione è incompleta. È stata ipotizzata una correlazione fra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (IP) e fra lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Un maggiore rischio di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali come l’età avanzata e di fattori correlati al trattamento, come la maggiore durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve comprendere la valutazione dei segni fisici relativi alla ridistribuzione del grasso (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare eventuali sintomi e istituire un trattamento laddove necessario (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Interazioni con altri medicinali

Si raccomanda di non associare etravirina a tipranavir/ritonavir, a causa di una marcata interazione farmacocinetica (riduzione dell’AUC di etravirina del 76%), che può pregiudicare in modo significativo la risposta virologica a etravirina.

Per ulteriori informazioni sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.

Intolleranza al lattosio e carenza di lattato deidrogenasi

Ogni compressa contiene 160 mg di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Medicinali che modificano l’esposizione a etravirina

Etravirina è metabolizzata dal CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 seguita da glucuronidazione dei metaboliti ad opera della uridina difosfato glucuroniltransferasi (UDPGT). I medicinali che inducono il CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 possono aumentare la clearance di etravirina, traducendosi in una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di etravirina.

La co-somministrazione di INTELENCE e medicinali che inibiscono il CYP3A4, CYP2C9 o il CYP2C19 possono ridurre la clearance di etravirina, causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etravirina.

Medicinali che sono influenzati dall’uso di etravirina

Etravirina è un debole induttore del CYP3A4. La co-somministrazione di INTELENCE e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A4 può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Etravirina è un debole inibitore del CYP2C9 e del CYP2C19. Etravirina è anche un debole inibitore della Glicoproteina-P. La co-somministrazione di medicinali principalmente metabolizzati dal CYP2C9 o dal CYP2C19 oppure soggetti a trasporto da parte della Glicoproteina-P può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali prodotti, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico o l’alterazione del profilo degli eventi avversi.

Nella tabella 1 sono riportate le interazioni note e teoriche che possono manifestarsi con i farmaci antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati.

Tabella delle interazioni

Le interazioni fra etravirina e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, l’assenza di variazione con “↔”, la mancata esecuzione con “ND” (not done), una volta al giorno con “q.d.”, una volta al giorno al mattino con “q.a.m.”, due volte al giorno con “b.i.d.”, l’intervallo di confidenza con “IC”).

Tabella 1: INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SUL DOSAGGIO CON ALTRI MEDICINALI
Prodotti medicinali per area terapeutica	Effetti sui livelli di medicinale	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
	Minimi quadrati
	Rapporto medio
	(IC al 90%; 1,00 = nessun effetto)
ANTINFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina	AUC didanosina ↔ 0,99 (0,79-1,25)	Non è stato riscontrato alcun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di didanosina ed etravirina. INTELENCE e didanosina possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio.
400 mg q.d.	Cmin didanosina, ND
	Cmax didanosina ↔ 0,91 (0,58-1,42)
	AUC etravirina ↔ 1,11 (0,99-1,25)
	Cmin etravirina ↔ 1,05 (0,93-1,18)
	Cmax etravirina ↔ 1,16 (1,02-1,32)
Tenofovir	AUC tenofovir ↔ 1,15 (1,09-1,21)	Non è stato riscontrato alcun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di tenofovir ed etravirina. INTELENCE e tenofovir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio.
300 mg q.d.	Cmin tenofovir ↑ 1,19 (1,13-1,26)
	Cmax tenofovir ↑ 1,15 (1,04-1,27)
	AUC etravirina ↓ 0,81 (0,75-0,88)
	Cmin etravirina ↓ 0,82 (0,73-0,91)
	Cmax etravirina ↓ 0,81 (0,75-0,88)
Altri NRTI	Non studiati, tuttavia in base alla via di eliminazione primaria renale non si prevedono interazioni per gli altri NRTI (ad es. abacavir, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina	Etravirina può essere utilizzata con questi NRTI senza alcun aggiustamento del dosaggio.
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz	L’associazione di due NNRTI non ha dimostrato alcun beneficio. L’uso concomitante di INTELENCE ed efavirenz o nevirapina può provocare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di etravirina e una perdita dell’effetto terapeutico di INTELENCE.	Non è raccomandata la co-somministrazione di INTELENCE con altri NNRTI.
Nevirapina
Inibitori della proteasi (IP) - Non potenziati (cioè, senza co-somministrazione di ritonavir a basso dosaggio)
Nelfinavir	Non studiato. Si prevede che INTELENCE aumenti le concentrazioni plasmatiche di nelfinavir.	Non è raccomandata la co-somministrazione di INTELENCE e nelfinavir
Indinavir	L’uso concomitante di INTELENCE e indinavir può provocare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di indinavir e una perdita dell’effetto terapeutico di indinavir.	Non è raccomandata la co-somministrazione di INTELENCE e indinavir
IP - Potenziati (con ritonavir a basso dosaggio)
Tipranavir/ritonavir	AUC tipranavir ↑ 1,18 (1,03-1,36)	Non è raccomandata la co-somministrazione di tipranavir/ritonavir e INTELENCE (vedere paragrafo 4.4).
500/200 mg b.i.d.	Cmin tipranavir ↑ 1,24 (0,96-1,59)
	Cmax tipranavir ↑ 1,14 (1,02-1,27)
	AUC etravirina ↓ 0,24 (0,18-0,33)
	Cmin etravirina ↓ 0,18 (0,13-0,25)
	Cmax etravirina ↓ 0,29 (0,22-0,40)
Fosamprenavir/ritonavir	AUC amprenavir ↑ 1,69 (1,53-1,86)	È possibile che si debba ridurre il dosaggio di amprenavir/ritonavir e fosamprenavir/ritonavir, quando co-somministrati con INTELENCE. L’utilizzo della soluzione orale può essere considerato per ridurre il dosaggio.
700/100 mg b.i.d.	Cmin amprenavir ↑ 1,77 (1,39-2,25)
	Cmax amprenavir ↑ 1,62 (1,47-1,79)
	AUC etravirina ↔a
	Cmin etravirina ↔a
	Cmax etravirina ↔a
Atazanavir/ritonavir	AUC atazanavir ↓ 0,86 (0,79-0,93)	INTELENCE e atazanavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio.
300/100 mg q.d.	Cmin atazanavir ↓ 0,62 (0,55-0,71)
	Cmax atazanavir ↔ 0,97 (0,89-1,05)
	AUC etravirina ↑ 1,30 (1,18-1,44)
	Cmin etravirina ↑ 1,26 (1,12-1,42)
	Cmax etravirina ↑ 1,30 (1,17-1,44)
Darunavir/ritonavir	AUC darunavir ↔ 1,15 (1,05-1,26)	INTELENCE e darunavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio (vedere anche paragrafo 5.1).
600/100 mg b.i.d.	Cmin darunavir ↔ 1,02 (0,90-1,17)
	Cmax darunavir ↔ 1,11 (1,01-1,22)
	AUC etravirina ↓ 0,63 (0,54-0,73)
	Cmin etravirina ↓ 0,51 (0,44-0,61)
	Cmax etravirina ↓ 0,68 (0,57-0,82)
Lopinavir/ritonavir (compresse)	AUC lopinavir ↔ 0,87 (0,83-0,92)	INTELENCE e lopinavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio.
	Cmin lopinavir ↓ 0,80 (0,73-0,88)
400/100 mg b.i.d.	Cmax lopinavir ↔ 0,89 (0,82-0,96)
	AUC etravirina ↓ 0,65 (0,59-0,71)
	Cmin etravirina ↓ 0,55 (0,49-0,62)
	Cmax etravirina ↓ 0,70 (0,64-0,78)
Saquinavir/ritonavir	AUC saquinavir ↔ 0,95 (0,64-1,42)	INTELENCE e saquinavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio.
1.000/100 mg b.i.d.	Cmin saquinavir ↓ 0,80 (0,46-1,38)
	Cmax saquinavir ↔ 1,00 (0,70-1,42)
	AUC etravirina ↓ 0,67 (0,56-0,80)
	Cmin etravirina ↓ 0,71 (0,58-0,87)
	Cmax etravirina ↓ 0,63 (0,53-0,75)
Antagonisti CCR5
Maraviroc	AUC maraviroc ↓ 0,47 (0,38-0,58)	La dose raccomandata di maraviroc, se associato a INTELENCE in presenza di potenti inibitori del CYP3A (ad es. IP potenziati) è di 150 mg b.i.d. eccetto per fosamprenavir/ritonavir (dose di maraviroc da 300 mg b.i.d.). Per INTELENCE non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Vedere anche paragrafo 4.4.
300 mg b.i.d.	Cmin maraviroc ↓ 0,61 (0,53-0,71)
	Cmax maraviroc ↓ 0,40 (0,28-0,57)
	AUC etravirina ↔ 1,06 (0,99-1,14)
	Cmin etravirina ↔ 1,08 (0,98-1,19)
Maraviroc/darunavir/ritonavir	Cmax etravirina ↔ 1,05 (0,95-1,17)
	AUC maraviroc ↑ 3,10* (2,57-3,74)
150/600/100 mg b.i.d.	Cmin maraviroc ↑ 5,27* (4,51-6,15)
	Cmax maraviroc ↑ 1,77* (1,20-2,60)
	* rispetto a maraviroc 150 mg b.i.d.
Inibitori di fusione
Enfuvirtide	AUC etravirina* ↔a	Non si prevede alcuna interazione per INTELENCE o enfuvirtide, se co-somministrati.
90 mg b.i.d.	C0h etravirina* ↔a
	Concentrazioni di enfuvirtide non studiate, nessun effetto previsto.
	* in base alle analisi di farmacocinetica sulla popolazione
Inibitori dell’integrasi dell’HIV
Raltegravir	AUC raltegravir ↓ 0,90 (0,68-1,18)	INTELENCE e raltegravir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio.
400 mg b.i.d.	Cmin raltegravir ↓ 0,66 (0,34-1,26)
	Cmax raltegravir ↓ 0,89 (0,68-1,15)
	AUC etravirina ↔ 1,10 (1,03-1,16)
	Cmin etravirina ↔ 1,17 (1,10-1,26)
	Cmax etravirina ↔ 1,04 (0,97-1,12)
ANTIARITMICI
Digossina	AUC digossina ↑ 1,18 (0,90-1,56)	INTELENCE e digossina possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio. Si raccomanda di monitorare i livelli di digossina in caso di associazione con INTELENCE.
0,5 mg dose singola	Cmin digossina, ND
	Cmax digossina ↑ 1,19 (0,96-1,49)
Amiodarone	Non studiato. Si prevede che INTELENCE riduca le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici.	Si raccomanda cautela e, se disponibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica degli antiaritmici quando co-somministrati con INTELENCE.
Bepridil
Disopiramide
Flecainide
Lidocaina (sistemica)
Mexiletina
Propafenone
Chinidina
ANTIBIOTICI
Azitromicina	Non studiato. Data l’eliminazione biliare, non si prevedono interazioni farmacologiche fra azitromicina e INTELENCE.	INTELENCE e azitromicina possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio.
Claritromicina	AUC claritromicina ↓ 0,61 (0,53-0,69)	L’esposizione a claritromicina è stata ridotta da etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; pertanto devono essere prese in considerazione alternative terapeutiche alla claritromicina per il trattamento del MAC.
500 mg b.i.d.	Cmin claritromicina ↓ 0,47 (0,38-0,57)
	Cmax claritromicina ↓ 0,66 (0,57-0,77)
	AUC 14-OH-claritromicina ↑ 1,21 (1,05-1,39)
	Cmin 14-OH-claritromicina ↔ 1,05 (0,90-1,22)
	Cmax 14-OH-claritromicina ↑ 1,33 (1,13-1,56)
	AUC etravirina ↑ 1,42 (1,34-1,50)
	Cmin etravirina ↑ 1,46 (1,36-1,58)
	Cmax etravirina ↑ 1,46 (1,38-1,56)
ANTICOAGULANTI
Warfarina	Non studiato. Si prevede che INTELENCE aumenti le concentrazioni plasmatiche di warfarina.	Si raccomanda di monitorare l’INR (international normalised ratio), in caso di associazione fra warfarina e INTELENCE.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina	Non studiato. Si prevede che carbazamepina, fenobarbitale e fenitoina diminuiscano le concentrazioni plasmatiche di etravirina.	Associazione non raccomandata.
Fenorbitale
Fenitoina
ANTIFUNGINI
Fluconazolo	fluconazolo AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)	INTELENCE e fluconazolo possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
200 mg q.a.m.	fluconazolo Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)
	fluconazolo Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)
	etravirina AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)
	etravirina Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)
	etravirina Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)
Voriconazolo	voriconazolo AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)	INTELENCE e voriconazolo possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
200 mg b.i.d.	voriconazolo Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)
	voriconazolo Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)
	etravirina AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)
	etravirina Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)
	etravirina Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)
Itraconazolo	Non studiato. Il posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Itraconazolo e chetoconazolo sono potenti inibitori, nonché substrati del CYP3A4. L’uso concomitante di itraconazolo o chetoconazolo sistemico e INTELENCE può aumentare le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Contemporaneamente, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo o chetoconazolo possono essere ridotte da INTELENCE.	INTELENCE e questi antifungini possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
Chetoconazolo
Posaconazolo
AGENTI ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina	Non studiato. Si prevede che rifampicina e rifapentina riducano le concentrazioni plasmatiche di etravirina.	Associazione non raccomandata.
Rifapentina
	INTELENCE deve essere usato in associazione a un inibitore della proteasi (IP) potenziato. Rifampicina è controindicata in associazione agli IP potenziati.
Rifabutina	Associata ad un inibitore potenziato delle proteasi:	L’associazione di INTELENCE con un inibitore potenziato delle proteasi e rifabutina deve essere usata con cautela a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a etravirina e del rischio di aumento dell’esposizione a rifabutina e a 25-O-desacetil-rifabutina. È raccomandato un attento monitoraggio della risposta virologica e delle razioni avverse legate alla rifabutina. Si raccomanda di fare riferimento alle informazioni disponibili per l’inibitore potenziato delle proteasi per ciò che riguarda l’aggiustamento della dose di rifabutina da utilizzare.
300 mg q.d.
	Non sono stati effettuati studi di interazione. I dati storici suggeriscono che ci si possa attendere una diminuzione dell’esposizione a etravirina e un aumento dell’esposizione a rifabutina ed in particolare a 25-O-desacetil-rifabutina.
	Non associata ad un inibitore potenziato delle proteasi (non compreso nelle indicazioni raccomandate per etravirina):
	AUC rifabutina ↓ 0,83 (0,75-0,94)
	Cmin rifabutina ↓ 0,76 (0,66-0,87)
	Cmax rifabutina ↓ 0,90 (0,78-1,03)
	AUC 25-O-desacetil-rifabutina ↓ 0,83 (0,74-0,92)
	Cmin 25-O-desacetil-rifabutina ↓ 0,78 (0,70-0,87)
	Cmax 25-O-desacetil-rifabutina ↓ 0,85 (0,72-1,00)
	AUC etravirina ↓ 0,63 (0,54-0,74)
	Cmin etravirina ↓ 0,65 (0,56-0,74)
	Cmax etravirina ↓ 0,63 (0,53-0,74)
ANTIVIRALI
Ribavirina	Non studiato, ma non si prevede che possano verificarsi interazioni, data l‘eliminazione renale di ribavirina.	L’associazione di INTELENCE e ribavirina può essere usata senza alcun aggiustamento del dosaggio.
BENZODIAZEPINE
Diazepam	Non studiato. Si prevede che etravirina aumenti le concentrazioni plasmatiche di diazepan.	Devono essere considerate alternative terapeutiche a diazepam.
CORTICOSTEROIDI
Desametasone (sistemico)	Non studiato. Si prevede che desametasone riduca le concentrazioni plasmatiche di etravirina.	Desametasone sistemico deve essere usato con cautela oppure devono essere considerate delle alternative terapeutiche, in particolare per l’uso cronico.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Etinilestradiolo	AUC etinilestradiolo ↑ 1,22 (1,13-1,31)	L’associazione di contraccettivi estro-progestinici e INTELENCE può essere usata senza alcun aggiustamento del dosaggio.
0,035 mg q.d.	Cmin etinilestradiolo ↔ 1,09 (1,01-1,18)
Noretindrone	Cmax etinilestradiolo ↑ 1,33 (1,21-1,46)
1 mg q.d.	AUC noretindrone ↔ 0,95 (0,90-0,99)
	Cmin noretindrone ↓ 0,78 (0,68-0,90)
	Cmax noretindrone ↔ 1,05 (0,98-1,12)
	AUC etravirina ↔a
	Cmin etravirina ↔a
	Cmax etravirina ↔a
PRODOTTI A BASE DI ERBE
Erba di San Giovanni	Non studiato. Si prevede che l’Erba di San Giovanni riduca le concentrazioni plasmatiche di etravirina.	Associazione non raccomandata.
(Hypericum perforatum)
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Atorvastatina	AUC atorvastatin ↓ 0,63 (0,58-0,68)	L’associazione di INTELENCE e atorvastatina può essere somministrata senza alcun aggiustamento del dosaggio, tuttavia, è possibile che occorra modificare la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
40 mg q.d.	Cmin atorvastatin, ND
	Cmax atorvastatin ↑ 1,04 (0,84-1,30)
	AUC 2-OH-atorvastatin ↑ 1,27 (1,19-1,36)
	Cmin 2-OH-atorvastatin, ND
	Cmax 2-OH-atorvastatin ↑ 1,76 (1,60-1,94)
	AUC etravirina ↔ 1,02 (0,97-1,07)
	Cmin etravirina ↔ 1,10 (1,02-1,19)
	Cmax etravirina ↔ 0,97 (0,93-1,02)
Fluvastatina	Non studiato. Non si prevede che possa esserci alcuna interazione fra pravastatina e INTELENCE.	È possibile che occorra aggiustare il dosaggio di questi inibitori dell’HMG Co-A reduttasi.
Lovastatina
Pravastatina
Rosuvastatina	Lovastatina, rosuvastatina e simvastatina sono substrati del CYP3A4 e la co-somministrazione con INTELENCE può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della HMG Co-A reduttasi. Fluvastatina e rosuvastatina sono metabolizzate dal CYP2C9 e la co-somministrazione con INTELENCE può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della HMG Co-A reduttasi.
Simvastatina
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina	AUC etravirina ↓ 0,86 (0,76-0,97)	La co-somministrazione di INTELENCE e degli antagonisti del recettore H2 è possibile senza alcun aggiustamento del dosaggio.
150 mg b.i.d.	Cmin etravirina, ND
	Cmax etravirina ↓ 0,94 (0,75-1,17)
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina	Non studiato. Si prevede che etravirina riduca le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, sirolimus o tacrolimus.	Gli immunosoppressori sistemici devono essere co-somministrati con cautela poiché le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, sirolimus o tacrolimus possono essere influenzate dall’associazione con INTELENCE.
Sirolimus
Tacrolimus
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone	AUC R(-) metadone ↔ 1,06 (0,99-1,13)	Durante o dopo la co-somministrazione di INTELENCE, non si è resa necessaria alcuna variazione del dosaggio di metadone sulla base della condizione clinica.
dose individuale compresa fra 60 mg e 130 mg q.d.	Cmin R(-) metadone ↔ 1,10 (1,02-1,19)
	Cmax R(-) metadone ↔ 1,02 (0,96-1,09)
	AUC S(+) metadone ↔ 0,89 (0,82-0,96)
	Cmin S(+) metadone ↔ 0,89 (0,81-0,98)
	Cmax S(+) metadone ↔ 0,89 (0,83-0,97)
	AUC etravirina ↔a
	Cmin etravirina ↔a
	Cmax etravirina ↔a
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafil 50 mg dose singola	AUC sildenafil ↓ 0,43 (0,36-0,51)	L’uso concomitante degli inibitori della PDE-5 con INTELENCE può richiedere un aggiustamento del dosaggio dell’inibitore della PDE-5, per ottenere l’effetto clinico desiderato.
	Cmin sildenafil, ND
Vardenafil	Cmax sildenafil ↓ 0,55 (0,40-0,75)
Tadalafil	AUC N-desmetil-sildenafil ↓ 0,59 (0,52-0,68)
	Cmin N-desmetil-sildenafil, ND
	Cmax N-desmetil-sildenafil ↓ 0,75 (0,59-0,96)
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo	AUC etravirina ↑ 1,41 (1,22-1,62)	La co-somministrazione di INTELENCE e degli inibitori della pompa protonica è possibile senza alcun aggiustamento del dosaggio.
40 mg q.d.	Cmin etravirina, ND
	Cmax etravirina ↑ 1,17 (0,96-1,43)
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRIS)
Paroxetina	AUC paroxetina ↔ 1,03 (0,90-1,18)	INTELENCE può essere somministrato in associazione a paroxetina senza alcun aggiustamento del dosaggio.
20 mg q.d.	Cmin paroxetina ↓ 0,87 (0,75-1,02)
	Cmax paroxetina ↔ 1,06 (0,95-1,20)
	AUC etravirina ↔ 1,01 (0,93-1,10)
	Cmin etravirina ↔ 1,07 (0,98-1,17)
	Cmax etravirina ↔ 1,05 (0,96-1,15)
a Confronto basato sul controllo anamnestico.
Nota: Negli studi clinici d’interazione farmaco-farmaco, sono state impiegate diverse formulazioni e/o dosi di etravirina che hanno determinato esposizioni analoghe e, pertanto, le interazioni rilevanti per una formulazione lo sono anche per l’altra.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con etravirina nelle donne in gravidanza. In femmine di ratto gravide è stato osservato un trasferimento placentare, ma non è noto se il trasferimento placentare di INTELENCE si verifichi anche nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

INTELENCE deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se etravirina sia escreta nel latte materno. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali eventi avversi nei lattanti, si devono informare le madri di non allattare al seno se stanno assumendo INTELENCE.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di etravirina sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con etravirina non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di INTELENCE sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Reazioni avverse al farmaco come sonnolenza e vertigini sono state riportate per INTELENCE con incidenze pari al placebo (vedere paragrafo 4.8). Non esiste alcuna evidenza che INTELENCE possa alterare la capacità del paziente di guidare veicoli e di usare macchinari, tuttavia, il profilo delle reazioni avverse al farmaco di INTELENCE deve essere tenuto in considerazione (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Reazioni avverse al farmaco riscontrate negli studi clinici

La valutazione del profilo di sicurezza si basa su tutti i dati ricavati dai 1.203 pazienti negli studi clinici di Fase III, controllati verso placebo, DUET-1 e DUET-2, condotti in pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV-1, già trattati con antiretrovirali, di cui 599 hanno ricevuto INTELENCE (200 mg b.i.d.) (vedere paragrafo 5.1). In questi studi combinati, l’esposizione mediana per i pazienti del braccio INTELENCE è stata di 52,3settimane.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate con maggior frequenza (incidenza ≥ 10% nel braccio INTELENCE) di ogni grado di intensità, che sono insorte negli studi clinici di Fase III, sono state rash (19,2% nel braccio INTELENCE verso 10,9% nel braccio placebo), diarrea (18,0% nel braccio INTELENCE verso 23,5% nel braccio placebo), nausea (14,9% nel braccio INTELENCE verso 12,7% nel braccio placebo) e cefalea (10,9% nel braccio INTELENCE verso 12,7% nel braccio placebo). Le percentuali di interruzione per una qualsiasi reazione avversa sono state del 7,2% nei pazienti trattati con INTELENCE e del 5,6% in quelli che hanno ricevuto placebo. La reazione avversa al farmaco più comune (ADR) che ha portato all’interruzione del trattamento è stato rash (il 2,2% nel braccio INTELENCE verso 0% nel braccio placebo).

Il rash è stato più frequentemente di grado da lieve a moderato, in genere da maculare a maculo-papulare eritematoso, per lo più insorto nella seconda settimana di trattamento ed infrequente dopo la settimana 4. Nella maggior parte dei casi, il rash è stato autolimitante, risolvendosi in linea di massima nell’arco di 1-2 settimane continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza del rash è stata maggiore nei pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile nel braccio INTELENCE negli studi clinici DUET. Non c’è stata alcuna differenza fra i due sessi per gravità o interruzione del trattamento dovuta a rash. I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazioni cutanee nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) di intensità di grado moderato o superiore (≥ grado 2), riportate nei pazienti trattati con INTELENCE, sono riassunte nella tabella 2 (il regime terapeutico di base è indicato come “BR”). Le alterazioni cliniche di laboratorio, considerate reazioni avverse al farmaco (ADR), sono inserite in un paragrafo dopo la tabella 2. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate per classi di sistemi e organi (SOC) e per frequenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100). Le reazioni avverse rare e molto rare non possono essere rilevate in base al numero di pazienti inclusi negli studi DUET.

Tabella 2: Studi clinici DUET-1 e DUET-2
Classificazione per sistemi e organi(SOC)	Frequenza:	ADR (INTELENCE + BR versus placebo + BR)
Patologie cardiache	comune	infarto del miocardio (1,3% vs 0,3%)
	non comune	fibrillazione atriale (0,2% vs 0,2%), angina pectoris (0,5% vs 0,3%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	comune	trombocitopenia (1,3% vs 1,5%), anemia (4,0% vs 3,8%)
Patologie del sistema nervoso	comune	neuropatia periferica (3,8% vs 2,0%), cefalea (3,0% vs 4,5%)
	non comune	convulsioni (0,5% vs 0,7%), sincope (0,3% vs 0,3%), amnesia (0,3% vs 0,5%), tremore (0,2% vs 0,3%), sonnolenza (0,7% vs 0,5%), parestesia (0,7% vs 0,7%), ipoestesia (0,5% vs 0,2%), ipersonnia (0,2% vs 0%), disturbo dell’attenzione (0,2% vs 0,2%)
Patologie dell’occhio	non comune	visione offuscata (0,7% vs 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirinto	non comune	vertigini (0,2% vs 0,5%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	non comune	broncospasmo (0,2% vs 0%), dispnea da sforzo (0,5% vs 0,5%)
Patologie gastrointestinali	comune	malattia da reflusso gastroesofageo (1,8% vs 1,0%), diarrea (7,0% vs 11,3%), vomito (2,8% vs 2,8%), nausea (5,2% vs 4,8%), dolore addominale (3,5% vs 3,1%), flatulenza (1,5% vs 1,0%), gastrite (1,5% vs 1,0%)
	non comune	pancreatite (0,7% vs 0,3%), ematemesi (0,2% vs 0%), stomatite (0,2% vs 0,2%), costipazione (0,3% vs 0,5%), distensione addominale (0,7% vs 1,0%), bocca secca (0,3% vs 0%), conati di vomito (0,2% vs 0%)
Patologie renali e urinarie	comune	insufficienza renale (2,7% vs 2,0%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	molto comune	rash (10,0% vs 3,5%)
	comune	lipoipertrofia (1,0% vs 0,3%), sudorazione notturna (1,0% vs 1,0%)
	non comune	edema facciale (0,3% vs 0%), iperidrosi (0,5% vs 0,2%), prurito (0,7% vs 0,5%), secchezza cutanea (0,3% vs 0,2%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	comune	diabete mellito (1,3% vs 0,2%), iperglicemia (1,5% vs 0,7%), ipercolesterolemia (4,3% vs 3,6%), ipertrigliceridemia (6,3% vs 4,3%), iperlipidemia (2,5% vs 1,3%)
	non comune	anoressia (0,8% vs 1,5%), dislipidemia (0,8% vs 0,3%)
Patologie vascolari	comune	ipertensione (3,2% vs 2,5%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	comune	affaticamento (3,5% vs 4,6%)
	non comune	pigrizia (0,2% vs 0%)
Disturbi del sistema immunitario	non comune	sindrome da ricostituzione immunitaria (0,2% vs 0,3%), ipersensibilità da farmaco (0,8% vs 1,2%)
Patologie epatobiliari	non comune	epatite (0,2% vs 0,3%), steatosi epatica (0,3% vs 0%), epatite citolitica (0,3% vs 0%), epatomegalia (0,5% vs 0,2%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	non comune	ginecomastia (0,2% vs 0%)
Disturbi psichiatrici	comune	ansia (1,7% vs 2,6%), insonnia (2,7% vs 2,8%)
	non comune	stato confusionale (0,2% vs 0,2%), disorientamento (0,2% vs 0,3%), incubi (0,2% vs 0,2%), disturbi del sonno (0,5% vs 0,5%), nervosismo (0,2% vs 0,3%), sogni anormali (0,2% vs 0,2%)

Ulteriori reazioni avverse al farmaco di intensità almeno moderata, osservate in altri studi clinici sono state lipodistrofia acquisita, edema angioneurotico, eritema multiforme e ictus emorragico, ciascuna delle quali è stata segnalata in non più dello 0,5% dei pazienti. Durante lo sviluppo clinico di NTELENCE sono state riportate Sindrome di Stevens-Johnson (rara; < 0,1%) e necrolisi tossica epidermica (molto rara; < 0,01%).

Alterazioni cliniche di laboratorio

Le alterazioni cliniche di laboratorio (grado 3 o 4) che emergono dal trattamento, ritenute reazioni avverse al farmaco e segnalate in ≥ 2% dei pazienti del gruppo di trattamento con INTELENCE verso il gruppo di trattamento con placebo rispettivamente, sono state aumento delle concentrazioni di amilasi (8,9% vs 9,4%), creatinina (2,0% vs 1,7%), lipasi (3,4% vs 2,6%), colesterolo totale (8,1% vs 5,3%), lipoproteina a bassa densità (LDL) (7,2% vs 6,6%), trigliceridi (9,2% vs 5,8%), glucosio (3,5% vs 2,4%), alanina aminotransferasi (ALT) (3,7% vs 2,0%), aspartato aminotransferasi (AST) (3,2% vs 2,0%) e riduzione del numero dei i neutrofili (5,0% vs 7,4%) e della conta dei globuli bianchi (2,0% vs 4,3%).

Lipodistrofia

In pazienti con HIV, la terapia antiretrovirale di combinazione è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) compresa la perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In pazienti con HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione, è possibile che si instauri una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (sindrome da ricostituzione immunitaria) (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, malattia da HIV a uno stadio avanzato o lunga esposizione alla terapia antiretrovirale di combinazione. La frequenza relativa non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Ulteriori informazioni su popolazioni speciali

Pazienti co-infetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Nell’analisi combinata degli studi clinici DUET-1 e DUET-2, l’incidenza degli eventi a carico del fegato tendeva ad essere più alta nei pazienti coinfetti e trattati con INTELENCE, rispetto ai pazienti coinfetti del gruppo placebo. INTELENCE deve essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di pazienti (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).

Reazioni avverse al farmaco identificate durante l’esperienza post marketing con INTELENCE

Sono state riferite reazioni di ipersensibilità, inclusa DRESS, associate al trattamento con INTELENCE. Tali reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate da rash, febbre e a volte interessamento sistemico (inclusi, ma non limitati a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali, congiuntivite, epatite, eosinofilia) (vedere paragrafo 4.4).

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da INTELENCE. Il trattamento del sovradosaggio da INTELENCE consiste in procedure di supporto generali, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi o lavanda gastrica. Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché etravirina è fortemente legata alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: NNRTI (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa), codice ATC: J05AG04.

Meccanismo d’azione

Etravirina è un NNRTI del virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1). Etravirina si lega direttamente alla trascrittasi inversa (RT) e blocca le attività della DNA polimerasi RNA-dipendente e DNA-dipendente, provocando la distruzione del sito catalitico dell’enzima.

Attività antivirale in vitro

Etravirina mostra un’attività contro il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio nelle linee dei linfociti T e delle cellule primarie, con valori mediani di EC₅₀ compresi fra 0,9 e 5,5 nM. Etravirina dimostra attività contro gli isolati primari del virus dell’HIV-1 gruppo M (sottotipi A, B, C, D, E, F, e G) e gruppo O, con valori di EC₅₀ compresi rispettivamente fra 0,3 e 1,7 nM e fra 11,5 e 21,7 nM. Benché etravirina dimostri di possedere un’attività in vitro contro il virus dell’HIV-2 di fenotipo selvaggio, con valori mediani di EC₅₀ compresi fra 5,7 e 7,2 mcM, non è raccomandato il trattamento dell’infezione da virus dell’HIV-2 con etravirina in assenza di dati clinici. Etravirina conserva l’attività contro i ceppi virali dell’HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e/o agli inibitori della proteasi. Inoltre, etravirina mostra un fold change (FC) in EC₅₀ ≤ 3 contro il 60% di 6.171 isolati clinici NNRTI-resistenti.

Resistenza

L’efficacia di etravirina in relazione alla resistenza ai NNRTI al basale è stata analizzata con etravirina somministrata in combinazione con darunavir/ritonavir (DUET- 1 e -2). Gli Inibitori della Proteasi potenziati come darunavir/ritonavir, mostrano una più alta barriera alla resistenza in confronto ad altre classi di antiretrovirali. Il breakpoint per la ridotta efficacia con etravirina (>2 mutazioni associate ad etravirina al basale, vedere paragrafo studi clinici) si applica quando etravirina viene somministrata in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato. Tale breakpoint potrebbe essere inferiore in una terapia antiretrovirale non contenente inibitori della proteasi potenziati.

Negli studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2, le mutazioni che si sono sviluppate più comunemente nei pazienti con fallimento virologico del regime terapeutico a base di INTELENCE, sono state V108I, V179F, V179I, Y181C e Y181I, solitamente emerse in un ambito di mutazioni multiple associate a resistenza (RAMs) ad altri NNRTI. In tutti gli altri studi clinici condotti con INTELENCE nei pazienti infetti dal virus dell’HIV-1, sono emerse più comunemente le seguenti mutazioni: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.

Resistenza crociata

Dopo il fallimento virologico di un regime terapeutico a base di etravirina, non è raccomandato somministrare ai pazienti efavirenz e/o nevirapina.

Esperienza clinica

Pazienti sottoposti a precedente trattamento

Studi registrativi

L’evidenza clinica dell’efficacia di INTELENCE si basa su dati a 48 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2. Questi studi avevano il medesimo disegno ed è stata riscontrata analoga efficacia di INTELENCE in entrambi gli studi. I risultati riportati di seguito sono dati combinati dei due studi clinici.

Caratteristiche dello studio

- Disegno dello studio: randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato verso placebo.

- Trattamento: INTELENCE vs. placebo, in aggiunta a un regime di base comprendente darunavir/ritonavir (DRV/rtv), N(t)RTI selezionati dallo sperimentatore e utilizzo opzionale di enfuvirtide (ENF).

- Criteri di inclusione principali:

• carica virale plasmatica di HIV-1 > 5.000 copie di HIV-1 RNA/ml allo screening

• 1 o più mutazioni associate a resistenza (RAMs) a NNRTI allo screening o risultanti da una precedente analisi genotipica (cioè resistenza preesistente)

• 3 o più mutazioni primarie associate all’uso di IP allo screening

• trattamento antiretrovirale stabile da almeno 8 settimane.

- Stratificazione: la randomizzazione è stata stratificata per l’utilizzo previsto di ENF nel regime di base (BR), per l’utilizzo precedente di darunavir e per la carica virale allo screening.

- La risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml).

Riassunto dei risultati di efficacia

Tabella 3: Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 alla settimana 48
	INTELENCE + BR	Placebo + BR	Differenza di trattamento
	N=599	N=604	(IC al 95%)
Caratteristiche basali
HIV-1 RNA mediano plasmatico	4,8 log10 copie/ml	4,8 log10 copie/ml
Conta mediana delle cellule CD4	99 x 106 cellule/l	109 x 106 cellule/l
Risultati
Carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml)a
n (%)
tutti i pazienti	363 (60,6%)	240(39,7%)	20,9% (15,3%; 26,4%)d
ENF de novo	109 (71,2%)	93 (58,5%)	12,8% (2,3%; 23,2%)f
ENF non de novo	254 (57,0%)	147 (33,0%)	23,9% (17,6%; 30,3%)f
< 400 copie di HIV-1 RNA/mla n (%)	428 (71,5%)	286 (47,4%)	24,1% (18,7%; 29,5%)d
Variazione media di HIV-1 RNA log10 dal basale (log10 copie/ml)b	-2,25	-1,49	-0,6 (-0,8; -0,5)c
Variazione media della conta delle cellule CD4 dal basale (x 106/l)b	+98,2	+72,9	24,4 (10,4; 38,5)c
Ogni patologia indicante AIDS e/o n (%) di decessi	35 (5,8%)	59 (9,8%)	-3,9% (-6,9%; -0,9%)e
a Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).
b Non-completer) è un’attribuzione di fallimento (NC = F).
c Le differenze di trattamento si basano sul metodo delle medie dei minimi quadrati di un modello ANCOVA che comprende fattori di stratificazione. P-value < 0,0001 per riduzione media di HIV-1 RNA; P-value = 0,0006 per variazione media della conta delle cellule CD4.
d Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value < 0,0001 dal modello di regressione logistica, compresi i fattori di stratificazione.
e Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value = 0,0408.
f Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value dal test CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) con controllo dei fattori di stratificazione = 0,0199 per de novo e < 0,0001 per non de novo.

Poiché è stato riscontrato un effetto significativo di interazione fra il trattamento ed ENF, l’analisi primaria è stata condotta per 2 gruppi di ENF (pazienti ritrattati o non trattati con ENF versus pazienti trattati con ENF de novo). I risultati alla settimana 48 dai dati combinati degli studi DUET-1 e DUET-2 dimostrano che il braccio INTELENCE era superiore al braccio placebo indipendentemente se ENF veniva usato de novo (p = 0,0199) oppure no (p < 0,0001).

I risultati di questa analisi (settimana 48) dalla stratificazione di ENF sono mostrati in tabella 3.

Un numero significativamente ridotto di pazienti del braccio INTELENCE ha raggiunto un endpoint clinico (malattia e/o morte definita da AIDS) se comparati al braccio placebo (p = 0,0408).

La tabella 4 illustra l’analisi di sottogruppi della risposta virologica (definita come carica virale < 50 copie di HIV-1 RNA/ml) alla settimana 48, per carica virale al basale e conta basale dei CD4 (dati DUET combinati).

Tabella 4: Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2
Sottogruppi	Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 48
	INTELENCE + BR	Placebo + BR
	N=599	N=604
HIV-1 RNA basale
< 30.000 copie/ml	75,8%	55,7%
≥ 30.000 e < 100.000 copie/ml	61,2%	38,5%
≥ 100.000 copie/ml	49,1%	28,1%
Conta dei CD4 al basale (x 106/l)
< 50	45,1%	21,5%
≥ 50 e < 200	65,4%	47,6%
≥ 200 e < 350	73,9%	52,0%
≥ 350	72,4%	50,8%
Nota: Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)

Analisi del genotipo/fenotipo basale e degli outcomes virologici

Negli studi clinici DUET-1 e DUET-2, la presenza al basale di 3 o più delle seguenti mutazioni: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S, (RAM di INTELENCE), è stata associata a una ridotta risposta virologica a INTELENCE (vedere la tabella 5). Queste singole mutazioni si sono verificate in presenza di RAMs per altri NNRTI. V179F non è mai stata presente senza Y181C.

Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o di profili mutazionali sono soggette a variazione in presenza di dati aggiuntivi. Pertanto si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per valutare i risultati dei test di resistenza.

Tabella 5: Percentuale di pazienti con < 50 copie di HIV-1 RNA/ml alla settimana 48 per numero basale di RAM di INTELENCE nella popolazione esclusa per fallimento non virologico dei due studi clinici combinati, DUET-1 e DUET-2
Numero basale di RAMs a INTELENCE *	Bracci dello studio con etravirina
	N=549
	ENF riusata/non usata	ENF de novo
Tutti gli intervalli	63,3% (254/401)	78,4% (109/139)
0	74,1% (117/158)	91,3% (42/46)
1	61,3% (73/119)	80,4% (41/51)
2	64,1% (41/64)	66,7% (18/27)
≥ 3	38,3% (23/60)	53,3% (8/15)
	Bracci dello studio con placebo
	N=569
Tutti gli intervalli	37,1% (147/396)	64,1% (93/145)
* RAMs a INTELENCE = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S
Nota: tutti i pazienti arruolati negli studi clinici DUET hanno ricevuto un regime terapeutico di base con darunavir/rtv, NRTI selezionati dallo sperimentatore ed utilizzo opzionale di enfuvirtide.

La presenza di K103N da sola, che è stata la mutazione associata all’uso di NNRTI con prevalenza maggiore negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 al basale, non è stata identificata come una mutazione associata alla resistenza a INTELENCE. Inoltre, la presenza di questa mutazione da sola non ha interferito con la risposta nel braccio INTELENCE. Ulteriori dati sono necessari per una valutazione conclusiva dell’influenza di K103N quando associata ad altre mutazioni da NNRTI.

I dati ricavati dagli studi clinici DUET indicano che il fold change (FC) basale in EC₅₀ per etravirina è stato un fattore predittivo degli outcomes virologici, con risposte gradualmente ridotte al di sopra di FC 3 ed FC 13.

I sottogruppi di FC si basano sulla popolazione di pazienti selezionata negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 e non sono destinati a rappresentare breakpoint di suscettibilità clinica definitivi per INTELENCE.

Confronto esplorativo testa a testa con un inibitore della proteasi nei pazienti naive all’inibitore della proteasi (studio clinico TMC125-C227)

TMC125-C227 era uno studio clinico esplorativo, randomizzato, in aperto, controllato con farmaco attivo, volto alla valutazione del profilo di efficacia e di sicurezza di INTELENCE in un regime di trattamento non approvato per l’attuale indicazione. Nello studio TMC125-C227, è stato somministrato INTELENCE (N=59) unitamente a 2 NRTI selezionati dallo sperimentatore (vale a dire, senza alcun IP potenziato con ritonavir) e confrontato con un’associazione di un IP e di 2 NRTI (N=57), selezionata dallo sperimentatore. La popolazione dello studio comprendeva pazienti naive all’IP, già trattati con NNRTI con evidenza clinica di resistenza agli NNRTI.

Alla settimana 12, la risposta virologica è stata maggiore nel gruppo di controllo con l’IP (-2,2 log₁₀ copie/ml dal basale; n=53) rispetto al gruppo trattato con INTELENCE (-1,4 log₁₀ copie/ml dal basale; n=40). Questa differenza fra i bracci di trattamento degli studi clinici è stata statisticamente significativa.

Sulla base di questi risultati, INTELENCE non è raccomandato in associazione terapeutica solo con N(t)RTI in pazienti con precedente fallimento virologico in regime terapeutico contenente un NNRTI e N(t)RTI.

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come “approvazione condizionata”.

Ciò significa che devono essere fornite ulteriori prove su questo medicinale.

L’Agenzia Europea dei Medicinali revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Le proprietà farmacocinetiche di etravirina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV-1 già sottoposti a un trattamento farmacologico. L’esposizione a etravirina è stata più bassa (35-50%) nei pazienti con infezione del virus dell’HIV-1 rispetto ai soggetti sani.

Assorbimento

Etravirina non è disponibile in formulazione endovenosa, quindi, la biodisponibilità assoluta di etravirina non è nota. Dopo somministrazione orale in concomitanza di un pasto, la concentrazione plasmatica massima di etravirina viene raggiunta generalmente entro 4 ore.

Nei soggetti sani, l’assorbimento di etravirina non è influenzato dalla co-somministrazione di ranitidina o di omeprazolo per via orale, medicinali noti per aumentare il pH gastrico.

Effetto del cibo sull’assorbimento

L’esposizione sistemica (AUC) a etravirina si è ridotta di circa il 50%, quando INTELENCE è stato somministrato in condizioni di digiuno, rispetto alla somministrazione dopo un pasto. Pertanto, INTELENCE deve essere assunto dopo un pasto.

Distribuzione

Etravirina si lega con le proteine plasmatiche per circa il 99,9%, principalmente con albumina (99,6%) e alfa1-glicoproteina acida (97,66%-99,02%) in vitro. Nell’uomo non è stata valutata la distribuzione di etravirina in compartimenti diversi da quello plasmatico (ad es. il liquido cerebrospinale, le secrezioni del tratto genitale).

Metabolismo

Gli esperimenti in vitro condotti su microsomi epatici umani (HLM) evidenziano che etravirina è sottoposta principalmente a un metabolismo ossidativo da parte del sistema del citocromo epatico CYP450 (CYP3A) e, con minore entità, dalla famiglia del CYP2C, con successiva glucuronidazione.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose di etravirina marcata con isotopo radioattivo ¹⁴C, la dose somministrata di ¹⁴C-etravirina che può essere rintracciata nelle feci e nelle urine è rispettivamente del 93,7% e dell’1,2%. Nelle feci la percentuale di etravirina non modificata era compresa fra l’81,2% e l’86,4% della dose somministrata. È probabile che l’etravirina non modificata riscontrata nelle feci sia il farmaco non assorbito. Nelle urine non è stata osservata etravirina non modificata. L’emivita di eliminazione finale di etravirina è stata di circa 30-40 ore.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di etravirina nei pazienti pediatrici è attualmente in fase di sperimentazione. I dati a disposizione sono insufficienti al momento per raccomandare una dose (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati dal virus dell’HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di etravirina non è notevolmente diverso nell’intervallo di età valutato (fra 18 e 77 anni), con 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso

Non sono state osservate differenze significative del profilo farmacocinetico fra pazienti di sesso maschile e femminile. Negli studi era stato arruolato un numero limitato di donne.

Razza

L’analisi farmacocinetica di popolazione di etravirina nei pazienti infetti dal virus dell’HIV non ha evidenziato alcuna differenza apparente nell’esposizione a etravirina fra razze caucasica, ispanica e di colore. Il profilo farmacocinetico non è stato valutato in modo sufficiente in altre razze.

Insufficienza epatica

Etravirina è metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico. In uno studio clinico che ha posto a confronto 8 pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo e 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Classe B di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo, la disponibilità farmacocinetica di dosi multiple di etravirina non è stata alterata nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Tuttavia, non sono state valutate le concentrazioni di frazione non legata. Si può prevedere un aumento dell’esposizione alla frazione non legata. Non è indicato alcun aggiustamento del dosaggio, anche se si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato. INTELENCE non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Coinfezione con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

L’analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 ha evidenziato una clearance ridotta (potenzialmente responsabile dell’aumento dell’esposizione e dell’alterazione del profilo di sicurezza) per INTELENCE nei pazienti infettati con virus dell’HIV-1 e coinfetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C. Tenuto conto dei dati limitati disponibili per i pazienti coinfetti da epatite B e/o epatite C, occorre adottare particolare cautela quando INTELENCE viene impiegato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insufficienza renale

Non è stato studiato alcun profilo farmacocinetico di etravirina nei pazienti affetti da insufficienza renale. I risultati ricavati da uno studio di bilancio di massa con etravirina marcata con isotopo radioattivo ¹⁴C hanno dimostrato che < 1,2% della dose di etravirina somministrata viene escreta nell’urina. Il farmaco non modificato non è stato rintracciato nell’urina, quindi si prevede che l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di etravirina sia minimo. Poiché etravirina mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale riescano a eliminarne quantità significative (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Sono stati condotti studi tossicologici negli animali con l’impiego di etravirina nei topi, ratti, conigli e cani. Nei topi, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato e sistema della coagulazione. Cardiomiopatia emorragica è stata riscontrata solo nei topi maschi e ritenuta secondaria a coagulopatia grave, mediata dal ciclo della vitamina K. Nel ratto, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato, tiroide e sistema della coagulazione. L’esposizione nei topi è stata equivalente a quella nell’uomo, mentre nei ratti è stata inferiore all’esposizione clinica alla dose raccomandata. Nel cane, sono state osservate variazioni epatobiliari alle esposizioni di circa 8 volte più elevate di quelle riscontrate nell’uomo alla dose raccomandata (200 mg b.i.d.).

In uno studio condotto sui ratti, non sono stati riscontrati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità a livelli di esposizione equivalenti a quelli osservati nell’uomo alla dose clinicamente raccomandata. Con etravirina non è stato riscontrato alcun effetto teratogeno in ratti e conigli alle esposizioni equivalenti a quelle osservate nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Etravirina non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo della prole durante l’allattamento o nel periodo di post-svezzamento a esposizioni materne equivalenti a quelle osservate alla dose clinica raccomandata.

Etravirina non è risultata cancerogena nei ratti e nei topi maschi. Nei topi femmina è stato osservato un aumento dell’incidenza di adenomi epatocellulari e carcinomi. Le evidenze epatocellulari riscontrate nei topi femmina sono generalmente considerate roditori-specifiche, associate all’induzione enzimatica epatica e di rilevanza limitata negli umani. Ai maggiori dosaggi studiati, l’esposizione sistemica (basata sull’AUC) ad etravirina era 0,6 volte (topi) e tra 0,2 e 0,7 volte (ratti) rispetto a quella osservata negli umani alla dose terapeutica raccomandata (200 mg b.i.d.).

Dagli studi in vitro e in vivo condotti su etravirina, non è risultata alcuna evidenza clinica di potenziale mutageno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Ipromellosa

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Sodio croscaramelloso

Magnesio stearato

Lattosio monoidrato

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare nel flacone originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Non togliere i sacchettini di disseccante.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flacone in plastica di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 120 compresse e 3 sacchettini di disseccante, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Ogni confezione contiene un flacone.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Janssen-Cilag International NV - Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgio

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/08/468/001, AIC: 038703017

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 28 agosto 2008

Data dell’ultimo rinnovo: 28 agosto 2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

04/2010