Irinotecan Hosp

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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Scheda Tecnica del Farmaco

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Ultimo aggiornamento pagina: 14/02/2017

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Irinotecan hosp  Inf 40 mg 2 ml   (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:L01XX19 AIC:037037013 Prezzo:67,6 Ditta: Hospira Italia Srl

 

Irinotecan hosp  Inf 100 mg 5 ml   (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:L01XX19 AIC:037037025 Prezzo:153,46 Ditta: Hospira Italia Srl

 

Irinotecan hosp  Inf 500 mg 25 M   (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:L01XX19 AIC:037037037 Prezzo:767,2 Ditta: Hospira Italia Srl

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Irinotecan Hospira 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Un millilitro contiene 20 mg di Irinotecan cloridrato triidrato, equivalente a 17,33 mg di Irinotecan.

Un flaconcino da 2 ml contiene 40 mg di Irinotecan cloridrato triidrato Un flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di Irinotecan cloridrato triidrato Un flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di Irinotecan cloridrato triidrato

Eccipienti con effetto noto: Sorbitolo, (E420) 45,0 mg/ml

Ogni flaconcino da 40 mg/2ml contiene 0,069 mg/ml di sodio (0,14 mg). Ogni flaconcino da 100 mg/5ml contiene 0,071 mg/ml di sodio (0,35 mg). Ogni flaconcino da 500 mg/25ml contiene 0,071 mg/ml di sodio (0,177 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Concentrato per soluzione per infusione.

Una soluzione trasparente, da incolore a giallo paglierino. pH: 3,0 – 3,8

Osmolarità: 276 mOsm/kg


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Irinotecan è indicato per il trattamento del carcinoma avanzato del colon-retto.

In combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per malattia avanzata

Come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-

fluorouracile non ha avuto successo

Irinotecan in combinazione con Cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto KRAS wild-type esprimente il recettore per l’epidermal growth factor (EGFR), che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica oppure dopo fallimento della terapia citotossica contenente irinotecan (consultare il paragrafo 5.1).

Irinotecan in combinazione con 5-FU, AF e Bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

L'irinotecan in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Da utilizzare solo in pazienti adulti. La soluzione diluita di Irinotecan per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica.

Dosaggio raccomandato

I dosaggi di Irinotecan riportati in questo riassunto delle caratteristiche del prodotto si riferiscono a mg di Irinotecan cloridrato triidrato.

In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati)

Il dosaggio raccomandato di Irinotecan è di 350 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafì 4.4 e 6.6 ).

In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati)

La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (vedere paragrafo 5.1)

Irinotecan cloridrato più 5-FU/AF ogni 2 settimane

La dose raccomandata di Irinotecan è 180 mg/m2 somministrata ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti, seguita da infusione di AF e 5-FU.

Per la posologia e modo di somministrazione in concomitanza con Cetuximab, consultare le informazioni per questo medicinale. Normalmente, si impiega la stessa dose di Irinotecan come quella somministrata nell’ultimo ciclo del precedente regime contenente Irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima di un’ora dal termine dell’infusione di Cetuximab.

Per la posologia e il modo di somministrazione di Bevacizumab, consultare il rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Per la dose e il modo di somministrazione di capecitabina usata in combinazione, consultare la sezione 5.1 e le sezioni inerenti del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina.

Adattamento del dosaggio

Irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi di grado 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sono rientrati e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.

All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinotecan, e se del caso di 5-FU, deve essere diminuita in accordo con il grado di eventi avversi più gravi osservati durante l’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane fino a completo recupero degli eventi avversi correlati al trattamento.

Con i seguenti eventi avversi, applicare una riduzione compresa tra il 15 e il- 20 % della dose di Irinotecan e/o di 5-FU se del caso:

tossicità ematologica (grado 4 di neutropenia), neutropenia febbrile (grado 3-4 di neutropenia e grado 2-4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (grado 4),

tossicità non ematologica (grado 3-4).

Le raccomandazioni per l’adattamento della dose di Cetuximab quando somministrato in combinazione con Irinotecan devono essere seguite conformemente alle informazioni sul prodotto di questo medicinale.

Se utilizzato in combinazione con capecitabina in pazienti di 65 anni o più, si raccomanda di effettuare una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m2 due volte al giorno, secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina. Consultare anche le raccomandazioni per i cambiamenti di dose nel regime di associazione indicato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina.

Durata del trattamento

Il trattamento con Irinotecan deve essere continuato finché si osserva una oggettiva progressione della malattia e se non compaiono sintomi di tossicità inaccettabili.

Popolazioni speciali

Pazienti con alterata funzionalità epatica:

Monoterapia

Valori di bilirubinemia (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità), nei pazienti con stato di prestazione WHO  2, stabiliscono la dose iniziale di Irinotecan. In questi pazienti con iperbilirubinemia e un tempo di protrombina maggiore del 50%, la clearance di Irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2), esiste pertanto un maggiore rischio di tossicità ematica. In questa popolazione di pazienti si deve quindi effettuare un monitoraggio dell’emocromo completo settimanale.

Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, il dosaggio raccomandato di Irinotecan è 350 mg/ m2

Nei pazienti con valori di bilirubina tra 1,5 - 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, il dosaggio raccomandato di Irinotecan è 200 mg/ m2

I pazienti con valori di bilirubina maggiore di 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, non devono essere trattati con Irinotecan (vedere paragrafì 4.3 e 4.4 ).

Non sono disponibili dati per pazienti con ridotta funzionalità epatica trattati con irinotecan in terapia di combinazione.

Pazienti con funzionalità renale alterata

Poiché con questo medicinale non sono stati condotti studi specifici in questo gruppo di pazienti, l’uso di Irinotecan in pazienti con funzionalità renale alterata non è raccomandato (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Anziani

Non sono stati eseguiti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni vitali, in questa popolazione la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4) .


04.3 ControindicazioniIndice

Malattie infiammatorie croniche dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4).

Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’Irinotecan cloridrato triidrato o ad uno degli eccipienti di Irinotecan elencati nel paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafì 4.6 e 4.4).

Valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4).

Grave insufficienza midollare. ‘Performance status WHO’ > 2.

Uso concomitante dell’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Per le controindicazioni aggiuntive di Cetuximab o di Bevacizumab o Capecitabina, consultare le informazioni sul prodotto di questi medicinali.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

L’uso di Irinotecan deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di terapie citotossiche sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di terapie antineoplastiche.

Data la natura e l’incidenza di effetti indesiderati, Irinotecan dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso in relazione ad eventuali fattori di rischio:

pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un ‘Performance Status’ WHO = 2.

in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti un’attenta sorveglianza in ospedale.

Quando Irinotecan è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di dosaggio ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato per i pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.

Diarrea ritardata

I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere cioè più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinotecan e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo medio di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di Irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.

I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con ‘Performance Status’ > 2 e

le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.

Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico appropriato sarà prescritto dal medico che ha somministrato Irinotecan. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinotecan della comparsa della diarrea.

Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da Loperamide ad alte dosi (4 mg per cominciare, e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la Loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore, a causa del rischio di ileo paralitico, e il trattamento deve durare almeno 12 ore.

Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.

Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per il controllo della diarrea nei seguenti casi:

Diarrea associata a febbre,

Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa),

Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di Loperamide.

La Loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti di trattamento con il medicinale hanno presentato diarrea ritardata.

Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave nei cicli successivi si raccomanda una riduzione della dose (vedere 4.2).

Ematologia

Si raccomanda di effettuare un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con Irinotecan. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. Le neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili

≤ 1000cellule/mm3) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.

Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. In questi pazienti deve essere effettuato un controllo completo dell’emocromo.

Alterata funzionalità epatica

Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.

Il monitoraggio settimanale del conteggio completo dei globuli deve essere condotto nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, a causa della diminuzione della clearance dell’Irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e pertanto questi presentano un rischio più elevato di ematotossicità. Per i pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità consultare il paragrafo 4.3.

Nausea e vomito

Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con Irinotecan. Nausea e vomito sono stati spesso riportati. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile.

Sindrome colinergica acuta

Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) salvo nei casi in cui siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8).

Si deve usare cautela nei pazienti con asma. Se il paziente riporta una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di Irinotecan.

Malattie respiratorie

Durante la terapia con Irinotecan, non sono comuni le malattie interstiziali polmonari che si presentano come infiltrati polmonari. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I probabili fattori di rischio associati allo sviluppo di infiltrati polmonari sono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, radioterapia e l’uso di fattori di crescita. I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con Irinotecan.

Stravaso

Sebbene l’irinotecan non sia vescicante, si deve fare attenzione ad evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere tenuto sotto osservazione per individuare segni di infiammazione. Nel caso si verifichino stravasi, arrossamento al sito di iniezione, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio.

Patologie cardiache

Eventi ischemici miocardici sono stati osservati a seguito di terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con preesistente malattia cardiaca, con altri fattori noti di rischio per la malattia cardiaca o con precedenti di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8 Effettì Indesìderatì).

Ne consegue che i pazienti con fattori noti di rischio devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure appropriate per minimizzare i fattori di rischio variabili (ad esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia)

Effetti immunosoppressivi/ Maggiore suscettibilità alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici incluso l’irinotecan, può causare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata in pazienti trattati con irinotecan. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.

Anziani

Nei pazienti anziani, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, per esempio la funzionalità epatica, la riduzione della dose di Irinotecan in questa popolazione richiede maggiore cautela (vedere paragrafo 4.2).

Malattia cronica infiammatoria dell’intestino e/o occlusione intestinale

I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con alterata funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici in questa popolazione (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Altri

Il medicinale è inadatto per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, poiché contiene sorbitolo. Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno riportato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o con sepsi.

E’ necessario l’uso di un metodo anticoncezionale durante e per almeno tre mesi dopo il termine della terapia (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento concomitante di Irinotecan con un forte inibitore (per es. Ketoconazolo) o induttore (per es. Rifampicina, Carbamazepina, Fenobarbitale, Fenitoina, erba di San Giovanni) del Citocromo P4503A4 (CYP3A4) possono alterare il metabolismo di Irinotecan e devono essere evitati (vedere paragrafo 4.5).


04.5 InterazioniIndice

Non si possono escludere interazioni tra Irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari. Poichè Irinotecan ha attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del Suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non-depolarizzanti.

Numerosi studi hanno evidenziato che il trattamento concomitante con farmaci anticonvulsivanti citocromo P450 3A (CYP3A)-inducenti (per es. Carbamazepina, Fenobarbitale o Fenitoina) comporta una ridotta esposizione all’Irinotecan, al SN-38 e al SN- 38 glucuronato e ridotti effetti farmacodinamici.

Gli effetti di questi farmaci anticonvulsivanti si riflettevano in un calo dell’AUC del SN-38 e del SN-38G del 50% o più. In aggiunta all’induzione degli enzimi P450 3A, la maggiore glucuronizzazione e maggiore escrezione biliare possono avere un ruolo importante nella ridotta esposizione all’Irinotecan e ai suoi metaboliti.

Uno studio ha evidenziato che il trattamento concomitante con Ketoconazolo comportava un calo dell’AUC del suo principale metabolita ossidativo APC del 87% e un aumento dell’AUC del SN-38 del 109% rispetto all’Irinotecan somministrato in monoterapia. Si deve prestare attenzione ai pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti inibire (per es. Ketoconazolo) o indurre (per es. Carbamazepina, Fenobarbitale, Fenitoina, Rifampicina) il metabolismo del farmaco tramite CYP3A4. Il trattamento concomitante di Irinotecan con un inibiotore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’Irinotecan e deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

In un piccolo studio farmacocinetico (n=5), in cui l’Irinotecan 350 mg/m2 era somministrato in concomitanza con 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), si riportava un calo delle concentrazioni plasmatiche del 42% del metabolita attivo dell’Irinotecan, l’SN-38.

L’erba di San Giovanni diminuisce i livelli plasmatici di SN-38, ne consegue che non deve essere somministrato insieme all’Irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

Il trattamento combinato di 5-FU/AF non modifica la farmacocinetica dell’Irinotecan.

Non vi è evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o vice versa.

I risultati di uno studio sull’interazione farmaco-farmaco non hanno dimostrato un effetto significativo del bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non preclude un eventuale aumento della tossicità secondario ai loro effetti farmacologici.

Atazanavir solfato.

La co-somministrazione di atazanavir solfato, un inibitore del CYP3A4 e UGT1A1, ha il potenziale di aumentare l'esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. Il medico deve tenerne conto quando somministra questi farmaci in associazione.

Interazioni comuni a tutti i citotossici:

L'uso di anticoagulanti è comune a causa di un aumentato rischio di eventi trombotici nelle patologie tumorali. Se viene ritenuta appropriata una terapia con anticoagulanti antagonisti della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza di monitoraggio dell’ INR (International Normalized Ratio), a causa del loro ristretto margine terapeutico, dell'elevata variabilità individuale di trombogenicità sanguigna e la possibilità di interazioni tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale.

Uso contemporaneo controindicato

-Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione fatale generalizzata ai vaccini

Uso contemporaneo non raccomandato

Vaccini vivi attenuati (eccetto la febbre gialla): rischio di possibile malattia sistemica fatale (ad esempio infezioni). Questo rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa di una malattia preesistente.

Uso di un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite)

- Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione di assorbimento intestinale della fenitoina da parte del medicinale citotossico.

L'uso concomitante da prendere in considerazione

-Ciclosporina, Tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di Irinotecan in donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno dimostrato una tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Irinotecan non deve essere usato in gravidanza salvo nei casi in cui la condizione clinica della donna richiede il trattamento con irinotecan. I vantaggi del trattamento devono superare i possibili rischi per il feto in ogni singolo caso.

Fertilità

Le donne in età fertile e gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci durante e per almeno e fino a rispettivamente, un mese e tre mesi dopo il termine della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Non vi sono dati sull’uomo relativi all’effetto dell’irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati registrati eventi avversi da irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se l’Irinotecan venga escreto nel latte materno. 14C-Irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratte che allattano. Irinotecan è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore successive alla somministrazione di Irinotecan, e di non guidare veicoli o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Le seguenti reazioni avverse sono correlate alla somministrazione di Irinotecan. Non vi è alcuna evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o vice versa. In combinazione con Cetuximab, gli effetti indesiderati aggiuntivi riportati erano quelli previsti per il Cetuximab (come rash tipo acne nell’88%). Quindi consultare anche le informazioni sul medicinale Cetuximab.

Per le informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con Bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab.

Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: Molto comune, reazioni avverse al medicinale di qualunque grado: trombosi/embolia; comune, reazioni avverse al farmaco di qualunque grado: reazioni di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina.

Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: comune, reazioni avversa di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia cardiaca/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina e bevacizumab, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina e bevacizumab.

Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m2 in monoterapia e in 145 pazienti trattati con Irinotecan in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m2.

Gli effetti indesiderati sono riassunti nella tabella in basso secondo la frequenza MedDRA. Gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di decrescente gravità entro ciascun sottogruppo di frequenza.

Molto comune: > 1/10 Comune: > 1/100 , < 1/10

Non comune: > 1/1.000 , < 1/100 Raro: > 1/10.000 , < 1/1.000

Molto raro < 1/10.000; non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Sistema corporeo Infezioni ed infestazioni

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza Reazione avversa

Non comune Nei pazienti con sepsi sono stati osservati

insufficienza renale, ipotensione o scompenso cardiaco e vascolare.

Molto comune Neutropenia (reversibile e non cumulativa)

Anemia

Trombocitopenia (in terapia di combinazione) Episodi infettivi (in monoterapia)

Comune Neutropenia febbrile

Episodi infettivi (con terapia di combinazione) Episodi infettivi associati a grave neutropenia con conseguente decesso in 3 casi

Trombocitopenia (nella monoterapia)

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro

Non nota Non comune Raro

E’ stato riportato un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine

Leucopenia

Moderate reazioni allergiche Reazioni anafilattiche/anafilattoidi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Patologie del sistema nervoso

Molto raro Sindrome da lisi tumorale

Molto raro Disturbi transitori della parola

Patologie cardiache Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Patologie gastrointestinali

Raro Ipertensione durante o dopo l’infusione

Non comune Malattia polmonare interstiziale che si presenta

come infiltrati polmonari Effetti precoci come dispnea

Molto comune Grave diarrea ritardata

Grave nausea e vomito (in monoterapia)

Comune Grave nausea e vomito (in terapia di

combinazione)

Episodi di disidratazione (associati a diarrea e/o vomito)

Stitichezza correlata a Irinotecan e/o Loperamide

Sistema corporeo Frequenza Reazione avversa

Patologie gastrointestinali

Non comune Colite psuedomembranosa (un caso è stato

documentato batteriologicamente: Clostridium difficile)

Insufficienza renale, ipotensione o scompenso cardio circolatorio quale conseguenza della disidratazione associata a diarrea e/o vomito Ostruzione intestinale, ileo paralitico o emorragia gastrointestinale

Raro Colite, compreso tiflite, colite ischemica e ulcerativa

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Perforazione intestinale

Altri lievi efftti compresi anoressia, dolore addominale e mucosite

Pancreatite sintomatica o asintomatica Molto comune Alopecia (reversibile)

Non comune Non nota

Modeste reazioni cutanee Rash

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro Effetti precoci come contrazione muscolare o crampi e parestesia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune Comune

Febbre in assenza di infezione e senza una concomitante grave neutropenia (in monoterapia)

Grave sindrome colinergica acuta transitoria (i sintomi principali erano diarrea precoce e diversi altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, giramenti di testa, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumentata salivazione)

Astenia

Febbre in assenza di infezione e senza una concomitante grave neutropenia (nella terapia di combinazione)

Non comune Reazioni nel sito di infusione

Esami diagnostici Molto comune In terapia di combinazione sono stati riportati in

assenza di metastasi epatiche progressive livelli sierici transitori (grado 1 e 2) o di ALT, o AST, o fasfatasi alcalina o bilirubina.

Comune Nella monoterapia, aumenti dei livelli sierici o di

ALT, AST, fosfatasi alcalina o bilirubina transitori e da lievi a moderati in assenza di metastasi epatiche progressive.

Aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina

In terapia di combinazione, livelli transitori di bilirubina di grado 3 nel siero

Raro Ipokalemia

Iponatremia

Molto raro Aumenti di amilasi e/o lipasi

Le reazioni avverse più comuni (> 1/10), dose-limitanti di Irinotecan sono la diarrea ritardata (che si manifesta oltre le 24 ore dopo la somministrazione) e patologie ematiche compresa la neutropenia, l’anemia e la trombocitopenia.

E’ stata riportata comunemente grave sindrome colinergica acuta transitoria. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi entro le prime 24 ore dopo l’infusione di Irinotecan. Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).

Diarrea ritardata

Nella monoterapia: grave diarrea è stata riportata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Il 14% dei cicli valutabili riportava grave diarrea. Il tempo mediano di inizio della prima scarica di feci liquide era il 5° giorno dall’infusione di Irinotecan.

In terapia di combinazione: grave diarrea è stata riportata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli di trattamento valutabili, si riportava grave diarrea nel 3,9%.

Patologie ematiche

Neutropenia

La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir era di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia sia per l’uso in terapia di combinazione.

In monoterapia: La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli di trattamento valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm3 compreso il 7,6% con una conta di neutrofili < 500 cellule/mm3. Normalmente, il recupero totale è stato ottenuto entro il 22° giorno. La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli di trattamento. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% dei pazienti (1,1% dei cicli di trattamento), con esito fatale in 2 casi.

In terapia di combinazione: la neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 9,8% dei pazienti. Nel 67,3% dei cicli di trattamento valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm 3 compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3. Il recupero totale è stato di solito ottenuto generalmente entro 7-8 giorni.

La febbre con neutropenia è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli di trattamento. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 2,1% dei pazienti circa (0,5 dei cicli di trattamento), con esito fatale in 1 caso.

Anemia

In monoterapia:

L’anemia è stata riportata nel 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl).

In terapia di combinazione:

L’anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8g/dl).

Trombocitopenia

In monoterapia:

La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nel 1,8% dei cicli di trattamento con lo 0,9% dei pazienti con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm3 e nello 0,2% dei cicli. All’incirca la totalità dei pazienti mostrava un recupero entro il 22° giorno.

In terapia di combinazione:

La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3) è stata osservata nel 32.6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli di trattamento. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia grave

(< 50.000 cellule/mm3).

È stato riportato nel periodo di farmacovigilanza dopo l’immissione in commercio un caso di trombocitopenia periferica associata alla formazione di anticorpi antipiastrine.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Sono stati riportati casi di sovradosaggio, per dosi fino a circa due volte la dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave. Non è noto alcun antidoto per l’Irinotecan. Deve essere subito iniziata la terapia di supporto al fine di prevenire la disidratazione secondaria alla diarrea e di trattare le eventuali complicanze infettive.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Categoria Farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici Codice ATC: L01XX19

Dati sperimentali

L’irinotecan è un derivato semisintetico della Camptotecina. E’ un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi tipo I. E’ metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti producendo così SN-38, risultato più attivo dell’Irinotecan sulla topoisomerasi tipo I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo- dipendente e specifica per la fase S.

In vitro, l’Irinotecan e l’SN-38 non sono riconosciuti dalla glicoproteina-P (MDR) e l’Irinotecan mostra attività citotossica nei confronti di linee cellulari resistenti alla Doxorubicina e alla Vinblastina.

Inoltre, l’Irinotecan ha un’ampia attività antitumorale in vivo contro modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario MX-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16).

L’irinotecan è attivo anche contro tumori che esprimono la glicoproteina-P (MDR) (leucemie P388 resistenti a Doxorubicina e Vincristina).

Oltre all’attività antitumorale di Irinotecan, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.

Dati clinici

In monoterapia per la terapia di seconda linea del carcinoma del colon- retto metastatico

Sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon- retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-FU, con schema di dosaggio ogni 3 settimane. L’efficacia di Irinotecan è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante terapia con 5FU documentata al momento di ingresso nello studio.

Sistema corporeo Frequenza Reazione avversa
Infezioni e infestazioni Non comune Nei pazienti con sepsi sono stati osservati insufficienza renale, ipotensione o scompenso cardiaco e vascolare.
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia (reversibile e non cumulativa), anemia, trombocitopenia (in terapia di combinazione), episodi infettivi (in monoterapia)
Comune Neutropenia febbrile, episodi infettivi (con terapia di combinazione), episodi infettivi associati a grave neutropenia con conseguente decesso in 3 casi, trombocitopenia (nella monoterapia)
Molto raro È stato riportato un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine
Disturbi del sistema immunitario Non comune Moderate reazioni allergiche
Raro Reazioni anafilattiche/anafilattoidi
Patologie del metabolismo e della nutrizione Molto raro Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso Molto raro Disturbi transitori della parola
Patologie cardiache Raro Ipertensione durante o dopo l'infusione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrati polmonari, effetti precoci come dispnea
Patologie gastrointestinali Molto comune Grave diarrea ritardata, grave nausea e vomito (in monoterapia)
Comune Grave nausea e vomito (in terapia di combinazione), episodi di disidratazione (associati a diarrea e/o vomito), stitichezza correlata a Irinotecan e/o Loperamide
Patologie gastrointestinali Non comune Colite psuedomembranosa (un caso è stato documentato batteriologicamente: Clostridium difficile), insufficienza renale, ipotensione o scompenso cardio circolatorio quale conseguenza della disidratazione associata a diarrea e/o vomito, ostruzione intestinale, ileo paralitico o emorragia gastrointestinale
Raro Colite, compreso tiflite, colite ischemica e ulcerativa, perforazione intestinale, altri lievi efftti compresi anoressia, dolore addominale e mucosite, pancreatite sintomatica o asintomatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia (reversibile)
Non comune Modeste reazioni cutanee
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro Effetti precoci come contrazione muscolare o crampi e parestesia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Febbre in assenza di infezione e senza una concomitante grave neutropenia (in monoterapia)
Comune Grave sindrome colinergica acuta transitoria (i sintomi principali erano diarrea precoce e diversi altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, giramenti di testa, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumentata salivazione), astenia, febbre in assenza di infezione e senza una concomitante grave neutropenia (nella terapia di combinazione)
Non comune Reazioni nel sito di infusione
Esami diagnostici Molto comune In terapia di combinazione sono stati riportati in assenza di metastasi epatiche progressive livelli sierici transitori (grado 1 e 2) o di ALT, o AST, o fasfatasi alcalina o bilirubina.
Comune Nella monoterapia, aumenti dei livelli sierici o di ALT, AST, fosfatasi alcalina o bilirubina transitori e da lievi a moderati in assenza di metastasi epatiche progressive, aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina. In terapia di combinazione, livelli transitori di bilirubina di grado 3 nel siero
Raro Ipokalemia, iponatremia
Molto raro Aumenti di amilasi e/o lipasi


NA: Non applicabile
Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con lo schema di dosaggio ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi.
Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.
Inoltre, sono stati condotti degli studi di fase II non-comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125 mg/m2 somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per 4 settimane consecutive seguite da 2 settimane di riposo.
In tali studi, il tempo mediano di insorgenza di di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi.
Un profilo di sicurezza paragonabile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di dosaggio settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m 2 rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane.
Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’11 giorno.
Terapia di combinazione per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico
In terapia di combinazione con Acido Folinico e 5-Fluorouracile
E’ stato condotto uno studio di fase III sul trattamento di prima linea di 385 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con somministrazione dei farmaci ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) oppure una volta la settimana.
Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 si somministra Irinotecan alla dose di 180 mg/m2 ogni 2
settimane seguito da infusione di AF (200 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e 5-FU (400 mg/m2 in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m2 in infusione endovenosa di 22 ore).
Al giorno 2 AF e 5-FU venivano somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema.
Nel trattamento settimanale, la dose di Irinotecan a 80 mg/m2 è stata seguita da infusione di AF (500 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5-FU (2.300 mg/m2 in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.
Nello studio sulla terapia di combinazione con i 2 schemi posologici sopra descritti, l’efficacia di Irinotecan cloridrato è stata valutata in 198 pazienti trattati:
Fase III
Irinotecan verso terapia di supporto (BSC) Irinotecan verso 5-FU
Irinotecan BSC Valori di p Irinotecan 5-FU Valore di p
n=183 n=90 n=127 n=129
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%) NA NA 33,5 26,7 p=0,03
Sopravvivenza a 12 mesi (%) 36,2 13,8 p=0,0001 44,8 32,4 p=0,0351
Sopravvivenza media di (mesi) 9,2 6,5 p=0,0001 10,8 8,5 p=0,0351

Irin: Irinotecan

5-FU: 5-fluorouracile, AF: acido folinico NS: non significativo

*: come da analisi della popolazione da protocollo

Nello schema posologico settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con Irinotecan in combinazione con 5-FU/AF e del 25,6% nei pazienti trattati solamente con 5-FU/AF. L’incidenza di neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con Irinotecan in combinazione con 5- FU/AF e del 2,4% nei pazienti trattati solamente con 5-FU/AF.

Inoltre, il tempo mediano per definire il deterioramento del Performance Status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con Irinotecan in combinazione con 5-FU/AF rispetto al gruppo 5-FU/AF (p=0,046) da solo.

In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo di comparsa di un deterioramento definitivo è sempre avvenuto più tardi nei gruppi trattati con Irinotecan. Lo stato di salute globale/qualità della vita è stato lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con Irinotecan in combinazione, a sostegno del fatto che l’efficacia di Irinotecan in combinazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.

In terapia di combinazione con cetuximab

EMR 62 202-013: questo studio randomizzato in pazienti con cancro del colon-retto metastatico mai trattati precedentemente per la malattia metastatica sono stati confrontati alla combinazione di Cetuximab e Irinotecan più infusione di 5-fluorouracile/acido folinico (5- FU/AF) (599 pazienti) rispetto alla stessa chemioterapia senza Cetuximab (599 pazienti). La proporzione di pazienti con tumore del tipo KRAS wild-type all’interno della popolazione di pazienti valutabili per lo stato KRAS era del 64%.

I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella che segue: Popolazione totale Popolazioen KRAS wild-type

Variabile/statistica Cetuximab più

FOLFIRI (N=599)

ORR% (95% IC) 46,9 (42,9,

51,0)

FOLFIRI

(N=599)

38,7 (34,8,

42,8)

Cetuximab più FOLFIRI (N=172)

59,3 (51,6,

66,7)

FOLFIRI

(N=176)

43,2 (35,8,

50,9)

Valore di p 0,0038 0,0025

PFS

Rapporto di rischio (IC 95%)

0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0934)

Valore di p 0,0479 0,0167

IC = Intervallo di confidenza, FOLFIRI = Irinotecan più infusione di 5-FU/AF, ORR = frequenza di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o parziale), PFS = tempo di sopravvivenza libero da malattia

In combinazione con Cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica comprensiva di Irinotecan

L’efficacia della combinazione di Cetuximab e Irinotecan è stata studiata in due studi clinici. Sono stati sottoposti al trattamento di combinazione un totale di 356 pazienti con tumore del colon-retto metastatico EFFR esprimente in cui una recente terapia comprensiva di Irinotecan era fallita e con stato di prestazione Karnofsky del 60% minimo, mentre la maggioranza di essi presentava uno stato di prestazione di Karnofsky > 80%.

EMR 62 202-007: in questo studio randomizzato si è confrontato la combinazione Cetuximab e Irintoecan (218 pazienti) con Cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

IMCL CP02-9923: in questo studio in aperto con braccio singolo si è studiata la terapia di combinazione in 138 pazienti.

I dati di efficacia da questi studi sono riassunti di seguito.

Regimi combinati (n=198) Schema settimanale (n=50) Schema ogni 2 settimane (n=148)
Irin. +5FU/AF 5FU/AF Irin. +5FU/AF 5FU/AF Irin. +5FU/AF 5FU/AF
Percentuale di risposta (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
valore di p p<0,001 p=0,045 p=0,005
Tempo medio di progressione (mesi) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
valore di p p<0,001 NS p=0,001
Durata media della risposta (mesi) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
valore di p NS p=0,043 NS
Durata media della risposta e della stabilizzazione (mesi) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
valore di p p<0,001 NS p=0,003
Tempo medio al fallimento terapeutico (mesi) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
valore di p p=0,0014 NS p<0,001
Media di sopravvivenza (mesi) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
valore di p p=0,028 NS p=0,041

202-007 (10,8) 18,1 (32,4) 42,0

IC = intervallo di confidenza; DCR = disease control rate (pazienti con risposta completa, parziale o malattia stazionaria per almeno 6 settimane); ORR = objective response rate (pazienti con risposta completa o parziale); OS = overall survial time (tempo di sopravvivenza totale); PFS progression-free survival (tempo di progressione libero da malattia)

In termini di frequenza di risposta obiettiva (ORR), di controllo della malattia (DCR) e di sopravvivenza libera da malattia (PFS) l’efficacia della combinazione di Cetuximab con Irinotecan era più alta rispetto a Cetuximab in monoterapia. Nello studio randomizzato, non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza complessiva (rapporto di rischio 0,91, p=0,48).

In terapia di combinazione con Bevacizumab

Uno studio clinico controllato in doppio cieco e randomizzato di fase III ha valutato bevacizumab in combinazione con Irinotecan/5-FU/AF come terapia di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico (studio AVD2170g). L’aggiunta di Bevacizumab alla combinazione di Irinotecan/5-FU/AF causava un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale. Il beneficio clinico, misurato dalla sopravvivenza totale, era evidente in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, compresi quelli definiti per età, sesso, stato di prestazione, localizzazione del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. Consultare anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab. Nella tabella in basso si riassumono i risultati sull’efficacia dello studio AVF2107g.

Braccio 1 Irinotecan/5- FU/AF/placebo

Braccio 2 Irinotecan/5.FU/AF/Bevacizumaba

Numero di pazienti 411 402

Sopravvivenza totale

Tempo mediano (mesi) 15,6 20,3

Intervallo di confidenza 95%

14,29-16,99 18,46 – 24,18

Rapporto di rischiob

 

0,660

Valore di p 0.00004

Tempo di sopravvivenza libero da malattia

Popolazione totale Popolazione KRAS wild-type
Variabile/statistica Cetuximab più FOLFIRI Cetuximab più FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
(N=599) (N=599) (N=172) (N=176)
ORR% (95% IC) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9)
Valore di p 0,0038 0,0025
PFS Rapporto di rischio (IC 95%) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0934)
Valore di p 0,0479 0,0167

Percentuale di risposta complessiva

Frequenza (%) 34,8 44,8

Intervallo di confidenza 95%

30,2-39,6 39,9-49,8

Valore di p 0,0036

Durata della risposta

Tempo medio (mesi) 7,1 10,4

Percentuale 25-75 (mesi) 4,7-11,8 6,7-15,0

a 5mg/kg ogni 2 settimane; b rispetto al braccio controlli

Terapia in combinazione con capecitabina

I dati di uno studio randomizzato, controllato di fase III (CAIRO) supportano l'uso di capecitabina ad una dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in combinazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma

colorettale metastatico. 820 pazienti hanno ricevuto in maniera random un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), di seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 il giorno 1) e di terza linea con una capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) in combinazione con oxaliplatin (130 mg/m2 il giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), in combinazione con irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e un trattamento di seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatin (130 mg/m2 il giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea, la media di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione prevista per il trattamento è stata di 5,8 mesi (95% CI, 5,1 -6,2 mesi) per la monoterapia con capecitabina e 7,8 mesi (95% CI, 7,0-8,3 mesi) per XELIRI (p=0,0002).

Dati di un studio intermedio, randomizzato, controllato, multicentrico di fase II (AIO KRK 0604) supportano l'uso di capecitabina ad una dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in combinazione con irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

115 pazienti randomizzati sono stati trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane, seguito da un periodo di riposo di 7 giorni), irinotecan (200 mg/m2 somministrato come infusione della durata di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg somministrato in un tempo dai 30 ai 90 minuti di infusione al giorno 1 ogni 3 settimane);

Un totale di 118 pazienti randomizzati sono stati trattati con capecitabina in combinazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da un periodo di riposo di 7 giorni), oxaliplatino (130 mg/m2 somministrato in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg somministrato in un tempo dai 30 a 90 minuti di infusione il giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nella popolazione programmata per il trattamento è stata dell'80% (XELIRI più bevacizumab) contro il 74% (XELOX più bevacizumab). La percentuale di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stato del 45% (XELOX più bevacizumab) contro il 47% (XELIRI più bevacizumab).

Dati farmacocinetici/farmacodinamici

L’intensità degli effetti tossici principali rilevati con irinotecan cloridrato (ad esempio diarrea e neutropenia) è correlata all’esposizione (AUC area sotto la curva) al farmaco immodificato e al metabolita SN-38. E’ stata osservata una correlazione significativa tra la tossicità ematologica (diminuzione dei leucociti e dei neutrofili al nadir) o tra l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’irinotecan sia del metabolita SN-38 in monoterapia.

Pazienti con ridotta attività UGT1A1:

La uridina difosfato-glucuronosil 1A1 transferasi (UGT1A1) è coinvolta nella disattivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan, all’ inattivo SN-38 glucuronide (SN- 38G). Il gene UGT1A1 è altamente polimorfo, con conseguente capacità metabolica variabile tra gli individui. Una variante specifica del gene UGT1A1 comprende un polimorfismo nella regione promotrice nota come variante UGT1A1 * 28. Questa variante e altre carenze congenite dell' espressione della UGT1A1 (come le sindromi di Crigler-Najjar e di Gilbert) sono associate ad una ridotta attività di questo enzima.

Dati di meta-analisi indicano che gli individui affetti da sindrome di Crigler-Najjar (tipo 1 e

2) o omozigoti per l’allele della UGT1A1 * 28 (sindrome di Gilbert) sono ad aumentato rischio di tossicità ematologica (grado 3 e 4) in seguito alla somministrazione di irinotecan a dosi moderate o elevate (> 150 mg/m2). Una relazione tra il genotipo UGT1A1 e la comparsa di diarrea indotta da irinotecan non è stata stabilita.

I pazienti noti per essere omozigoti per la UGT1A1 * 28 devono essere trattati con la dose iniziale di irinotecan normalmente indicata. Tuttavia, questi pazienti devono essere monitorati

per la tossicità ematologica. Una dose iniziale ridotta di irinotecan deve essere presa in considerazione per i pazienti che hanno manifestato tossicità ematologica con il trattamento precedente. L'esatta percentuale di riduzione della dose iniziale in questa popolazione di pazienti non è stata stabilita e le eventuali successive variazioni di dose devono basarsi sulla tolleranza al trattamento del paziente. (vedere paragrafì 4.2 e 4.4)

Non vi sono attualmente dati sufficienti per trarre delle conclusioni sulla utilità clinica della genotipizzazione di UGT1A1.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

In uno studio di fase I in 60 pazienti con regime di dosaggio di una infusione endovenosa di 30 minuti di 100 a 750 mg/m2 una volta ogni tre settimane, l’Irinotecan ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance media plasmatica era di 15 l/h/m 2 e il volume di distribuzione allo steady state (Vdss) aveva un valore di 157 l/m2. L’emivita plasmatica della prima fase del modello trifasico era di 12 minuti, quella della seconda fase era di 2,5 ore e l’emivita della fase terminale era di 14,2 ore. L’SN-38 ha evidenziato un profilo di eliminazione bifasico con un’emivita media di eliminazione nella fase terminale di 13,8 ore. Al termine dell’infusione, alla dose raccomandata di 350 mg/m2, le concentrazioni medie dei picchi di concentrazione plasmatica di Irinotecan e di SN-38 erano rispettivamente 7,7 µg/ml e 56 ng/ml, e la media dei valori dell’area al di sotto della curva (AUC) erano rispettivamente 34 µg.h/ml e 451 ng.h/ml. E’ stata osservata un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici soprattutto per l’SN-38.

Un’analisi di farmacocinetica sull’irinotecan è stata condotta in una popolazione di 148 pazienti con tumore del colon retto metastatico, trattati con diversi schemi e a diverse dosi in studi di fase II. I parametri di farmacocinetica calcolati nel modello tricompartimentale sono risultati molto simili a quelli osservati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno evidenziato che l’esposizione all’Irinotecan (CPT-11) e all’ SN-38 aumenta in maniera proporzionale con la dose somministrata di CPT-11; la loro farmacocinetica è indipendente dal numero di cicli precedenti e dallo schema di trattamento.

Il legame alle proteine plasmatiche in vitro, dell’Irinotecan e del SN-38 era rispettivamente 65% e 95% circa.

Il bilancio di massa e gli studi metabolici condotti con il farmaco marcato con 14-C hanno evidenziato che oltre il 50 % di una dose di Irinotecan somministrata per via endovenosa è escreta nella forma immodificata, il 33 % è eliminata nelle feci soprattutto con la bile e il 22

% attraverso le urine.

Due vie metaboliche sono responsabili ognuna di almeno il 12% della dose:

Idrolisi mediata dalla carbossilesterasi per attivare il metabolita attivo SN-38. L’SN-38 è eliminato principalmente per glucuronidazione ed è escreto ulteriormente per via biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di Irinotecan). E’ probabile che l’SN-38-glucuronide venga successivamente idrolizzato nell’intestino.

Ossidazione promossa dall’enzima CYP3A con risultante apertura dell’anello esterno piperidinico con formazione del derivato dell’acido aminopentanoico (PCA) e amina primaria derivata (NPC) (vedere paragrafo 4.5).

Nel plasma l’entità maggiore è l’Irinotecan immodificato, seguito da APC, SN-38- glucuronide e SN-38. Soltanto l’SN-38 ha un effetto citotossico significativo.

La clearance dell’Irinotecan si riduce del 40% circa nei pazienti con bilirubinemia tra 1,5 e 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. In questi pazienti una dose di Irinotecan

di 200 mg/m2 comporta un’esposizione plasmatica del farmaco equiparabile a quella riscontrata per 350 mg/m2 nei pazienti con cancro con parametri epatici nella norma.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

L’Irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia, nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.

Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m 2 (che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non è stato riportato alcun tumore correlato al trattamento entro il periodo di 91 settimane dopo la terapia.

Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole e ripetute nel topo, nel ratto e nel cane. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi ematopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia. La gravità di questi effetti è dose-correlata e reversibile.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Sorbitolo (E420) Acido lattico (E270)

Sodio idrossido e/o acido cloridrico (per aggiustare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validitàIndice

Il periodo di validità dei flaconcini integri è 3 anni.

I flaconcini di Irinotecan per infusione devono essere utilizzati immediatamente una volta aperti, poiché non contengono conservanti antimicrobici.

Stabilità dopo diluizione:

La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata in glucosio 50 mg/ml (5%) e in sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per 72 ore tra 2°C e 8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Qualora non impiegato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Conservare il flaconcino nella confezione originale. Non congelare.

I flaconcini di Irinotecan cloridrato concentrato per soluzione per infusione devono essere protetti dalla luce.

Per le modalità di conservazione del medicinale dopo diluizione, vedere il paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

2 ml in flaconcino Onco-Tain® in vetro Tipo I marrone da 5 ml, con chiusura in gomma fluorobutilica coperta con Teflon nel lato interno.

5 ml in flaconcino Onco-tain® in vetro Tipo I marrone da 5ml, con chiusura in gomma fluorobutilica coperta con Teflon nel lato interno.

25 ml in flaconcino Onco-Tain® in vetro Tipo I marrone da 30ml, con chiusura in gomma

fluorobutilica coperta con Teflon nel lato interno.

Ogni confezione contiene un flaconcino. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Onco-Tain® è un sistema di protezione esterna del flaconcino di proprietà di Hospira.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

La soluzione deve essere diluita prima dell’uso. Confezioni monouso. Gli eventuali residui rimanenti nel flaconcino devono essere gettati.

L’aspetto del medicinale dopo diluizione è una soluzione trasparente, da incolore a giallo paglierino senza particelle visibili.

Come per gli altri farmaci antineoplastici, le infusioni di Irinotecan devono essere preparate e maneggiate con attenzione. Si richiede l’uso di occhiali, mascherina e guanti. Le donne incinte non devono manipolare citotossici.

Se la soluzione di Irinotecan concentrato per infusione o la soluzione preparata per l’infusione dovessero venire a contatto con la pelle, lavare immediatamente e abbondantemente con acqua e sapone. Se l’Irinotecan concentrato per infusione o la soluzione preparata per l’infusione dovessero venire a contatto con le membrane mucose, lavare immediatamente con acqua.

Preparazione per la somministrazione dell’infusione endovenosa: Come tutti i farmaci iniettabili, la soluzione di Irinotecan deve essere preparata in asepsi (vedere ìl paragrafo 6.3).

Se si osserva la formazione di un qualsiasi precipitato nei flaconcini o nella soluzione per infusione, il prodotto deve essere eliminato seguendo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.

In condizioni di asepsi, aspirare la quantità necessaria della soluzione di Irinotecan concentrato dal flaconcino per mezzo di una siringa graduata e iniettarla in una sacca o flacone per infusione da 250 ml contenente solamente soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) oppure soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%). L’infusione deve poi essere mescolata perfettamente per rotazione manuale.

Eliminazione. Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere eliminati secondo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Hospira Italia S.r.l. Via Orazio, 20/22 80122 Napoli Italia


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Irinotecan Hospira 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione flaconcino da 2 ml

A.I.C. n. 037037013

Irinotecan Hospira 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione flaconcino da 5 ml

A.I.C. n. 037037025

Irinotecan Hospira 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione flaconcino da 25 ml

A.I.C. n. 037037037


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Determinazione n. 258 del 19 luglio 2006

Gazzetta Ufficiale n. 178 del 02 Agosto 2006


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

27/03/2014


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

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