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Timbro Approvato Verde

Longastatina Lar
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

LONGASTATINA LAR


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Un flacone contiene:

Principio attivo:

octreotide acetato pari a octreotide come peptide libero 10 mg, 20 mg, 30 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Polvere e solvente per sospensione iniettabile.

Polvere: colore da bianco a bianco sporco.

Solvente: soluzione limpida ed incolore.

Formulazione a rilascio prolungato per uso intramuscolare.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento dell’acromegalia in pazienti che sono controllati in modo soddisfacente con LONGASTATINA per via sottocutanea; pazienti acromegalici in cui siano controindicati, o comunque non efficaci, l’intervento chirurgico, il trattamento con agonisti dopaminergici o la radioterapia, o in attesa che quest’ultima raggiunga la massima efficacia.

Trattamento della sindrome da tumori endocrini gastro-entero-pancreatici in pazienti controllati in modo soddisfacente con LONGASTATINA per via sottocutanea:

carcinoidi (sindrome del carcinoide);

VIPomi;

glucagonomi;

gastrinomi / sindrome di Zollinger-Ellison;

insulinomi (per la prevenzione delle crisi ipoglicemiche pre-intervento e terapia di mantenimento);

GRFomi.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

LONGASTATINA LAR può essere somministrata solo per iniezione intramuscolare profonda in sede glutea. Il sito di iniezione in sede glutea deve alternarsi tra parte destra e sinistra ad ogni somministrazione (vedere sezione 6.6).

Acromegalia

Nei pazienti che sono controllati in modo soddisfacente con LONGASTATINA per via sottocutanea al dosaggio terapeutico usuale, si raccomanda di iniziare il trattamento con la somministrazione di LONGASTATINA LAR 20 mg/2,5 ml ogni mese per un periodo di tre mesi; non è necessario alcun intervallo tra la sospensione della terapia con LONGASTATINA per via sottocutanea e la prima somministrazione di LONGASTATINA LAR.

Successive modifiche nel dosaggio del farmaco devono basarsi sia sulle concentrazioni ematiche dell’ormone della crescita (GH) e della somatomedina C (IGF I), sia sulla sintomatologia clinica:

nei pazienti in cui, entro il trimestre considerato, sia la sintomatologia clinica che gli esami biochimici (GH; IGF I) non siano stati controllati in modo soddisfacente (concentrazioni di GH ancora superiori a 2,5 mcg/L) la dose può essere aumentata a 30 mg/2,5 ml;

nei pazienti in cui durante 3 mesi di trattamento con 20 mg/2,5 ml la risposta clinica è particolarmente favorevole (le concentrazioni di GH si mantengono costantemente al di sotto di 1 mcg/L, la concentrazione sierica di IGF I si normalizza e si ha la scomparsa della maggior parte dei segni/sintomi reversibili dell’acromegalia), si può effettuare un tentativo di terapia con LONGASTATINA LAR alla dose di 10 mg/2,5 ml ogni 4 settimane.

Tuttavia, nei pazienti in cui si usa questo basso dosaggio, si raccomanda di controllare con particolare attenzione i livelli sierici di GH e IGF I e i segni e sintomi clinici. Nei pazienti stabilizzati a dosi fisse di LONGASTATINA LAR, ogni 6 mesi si devono effettuare i controlli di GH e IGF I.

Nei pazienti in cui siano controindicati, o comunque non efficaci l’intervento chirurgico, il trattamento con agonisti dopaminergici o la radioterapia, o in attesa che quest’ultima raggiunga la massima efficacia, prima di iniziare il trattamento con LONGASTATINA LAR come descritto precedentemente si raccomanda un breve periodo di trattamento con LONGASTATINA somministrata sottocute, per verificare la risposta e la tollerabilità ad octreotide.

Tumori endocrini gastro-entero-pancreatici

Nei pazienti in cui i sintomi siano adeguatamente controllati con LONGASTATINA s.c. si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando LONGASTATINA LAR 20 mg/2,5 ml a intervalli di 4 settimane. Il trattamento con LONGASTATINA s.c. deve essere continuato alla dose risultata in precedenza efficace per 2 settimane dopo la prima iniezione di LONGASTATINA LAR.

Nei pazienti non trattati in precedenza con LONGASTATINA s.c. si raccomanda di iniziare con la somministrazione di LONGASTATINA s.c. alla dose di 0,1 mg tre volte al giorno per un breve periodo (circa due settimane) per verificare la risposta ad octreotide e la sua tollerabilità sistemica. Si potrà quindi iniziare il trattamento con LONGASTATINA LAR 20 mg/2,5 ml a intervalli di 4 settimane associando LONGASTATINA s.c. 0,1 mg tre volte al giorno per 2 settimane dopo la prima iniezione di LONGASTATINA LAR.

Dopo aver completato i primi 3 mesi di trattamento si potrà individualizzare il dosaggio in ragione del beneficio clinico e biologico nel modo seguente:

nei pazienti in cui il controllo clinico si accompagna ad un controllo anche parziale dei markers biologici, la terapia con LONGASTATINA LAR 20 mg/2,5 ml può essere mantenuta;

nei pazienti in cui i sintomi e i markers biologici siano ben controllati dopo tre mesi di trattamento, la dose può essere ridotta a 10 mg/2,5 ml di LONGASTATINA LAR ogni quattro settimane;

nei pazienti in cui i sintomi sono solo parzialmente controllati dopo tre mesi di trattamento, la dose può essere aumentata a 30 mg/2,5 ml di LONGASTATINA LAR ogni 4 settimane.

In caso di recrudescenza dei sintomi associati alla sindrome da tumori endocrini gastro-enteropancreatici è consigliabile associare a LONGASTATINA LAR la somministrazione di LONGASTATINA s.c., alla dose usata prima dell’inizio del trattamento. Questa evenienza potrebbe verificarsi soprattutto nei primi 2 mesi di trattamento, periodo necessario per il raggiungimento delle concentrazioni terapeutiche di octreotide.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

L’insufficienza renale non modifica l’esposizione totale ad octreotide (calcolata come Area sotto la Curva Concentrazione-tempo o AUC) se somministrato per via sottocutanea come LONGASTATINA. Di conseguenza, non è necessario modificare la dose di LONGASTATINA LAR.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

In uno studio in cui LONGASTATINA è stata somministrata sia per via sottocutanea che endovenosa, si è visto che la capacità di eliminazione del farmaco può essere ridotta in pazienti con cirrosi epatica, ma non in quelli con steatosi epatica. In alcuni casi in pazienti con funzione epatica compromessa può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio.

Uso nei pazienti anziani

In uno studio in cui LONGASTATINA è stata somministrata per via sottocutanea non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio in soggetti con età uguale o superiore a 65 anni. Non vengono quindi richieste modifiche del dosaggio di LONGASTATINA LAR nei pazienti con 65 anni di età o più.

Uso nei bambini

L’esperienza nell’uso di LONGASTATINA LAR nei bambini è limitata.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo, octreotide, o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alla somatostatina. Gravidanza. Allattamento. Età pediatrica.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Generali:

Poichè i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (p.e. alterazioni del campo visivo), è necessario un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore dovrebbe essere valutata la possibilità di altre misure terapeutiche.

In pazienti femmine acromegaliche i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli dell’ormone della crescita (GH) e la normalizzazione della concentrazione di somatomedina C (IGF 1) possono ripristinare potenzialmente la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di utilizzare, se necessario, durante il trattamento con octreotide un’adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo 4.6).

Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide deve essere controllata la funzione tiroidea.

Eventi correlati all’apparato cardiovascolare:

Sono stati riportati casi non comuni di bradicardia. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico.

Colecisti ed eventi correlati:

Nel 15 - 30% dei pazienti in trattamento a lungo termine con LONGASTATINA per via sottocutanea compaiono calcoli biliari La prevalenza nella popolazione in generale (età compresa tra 40 e 60 anni) è di circa il 5 – 20%. I dati sull’esposizione a lungo termine di pazienti con acromegalia o con tumori gastro-entero pancreatici alla LONGASTATINA LAR suggeriscono che il trattamento con LONGASTATINA LAR non aumenta l’incidenza di calcoli biliari rispetto al trattamento sottocutaneo. Un controllo ecografico della colecisti è comunque consigliabile sia prima che a intervalli di 6 mesi durante il trattamento con LONGASTATINA LAR. Se presenti, i calcoli biliari sono generalmente asintomatici; nel caso fossero sintomatici, possono essere trattati tramite dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.

Metabolismo glucidico:

Per l’azione inibitoria sull’ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, LONGASTATINA LAR potrebbe influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale potrebbe essere alterata. Come segnalato in pazienti trattati con LONGASTATINA s.c., in alcuni casi può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco. Nei pazienti con concomitante diabete mellito di Tipo I, è probabile che LONGASTATINA LAR influisca sulla regolazione del glucosio, e il fabbisogno di insulina potrebbe essere ridotto. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti con diabete di Tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione per via sottocutanea di LONGASTATINA potrebbe provocare un aumento della glicemia postprandiale. È opportuno instaurare una sorveglianza dell’equilibrio glicemico e della terapia antidiabetica nei pazienti in trattamento con LONGASTATINA LAR.

Nei pazienti con insulinoma, poichè octreotide ha una maggiore potenza relativa di inibizione della secrezione dell’ormone della crescita e di glucagone, rispetto all’insulina, e poichè la durata dell’effetto inibitorio sull’insulina è minore, octreotide potrebbe aumentare la severità e prolungare la durata dell’ipoglicemia. Questi pazienti devono essere controllati attentamente.

Nutrizione:

In alcuni pazienti octreotide può alterare l’assorbimento dei grassi presenti nella dieta.

In alcuni pazienti in trattamento con octreotide si è osservato una diminuzione consistente dei livelli di vitamina B12 e risultati anormali del test di Schilling. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 durante la terapia con LONGASTATINA LAR in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B12.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

È stato dimostrato che octreotide riduce l’assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.

La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della soppressione dell’ormone della crescita. Poichè non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell’uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza:

Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti in donne in gravidanza. Durante l’esperienza dopo la commercializzazione, sono stati riportati dati su un numero limitato di gravidanze esposte in pazienti acromegaliche, tuttavia nella metà dei casi l’esito della gravidanza non è noto. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 300 mcg/die di LONGASTATINA somministrata per via sottocutanea o da 20 a 30 mg/mese di LONGASTATINA LAR. In circa i due terzi dei casi con esito noto, le donne avevano deciso di continuare la terapia con octreotide.

Durante la gravidanza. Nella maggioranza dei casi con esito noto, sono stati segnalati neonati normali ma anche diversi aborti spontanei durante il primo trimestre e pochi aborti indotti. Nei casi con esito della gravidanza noto, non vi sono stati casi di anomalie congenite o malformazioni causate dall’uso di octreotide.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale ad eccezione di qualche ritardo transitorio della crescita fisiologica (vedere paragrafo 5.3).

L’uso della LONGASTATINA LAR è controindicato in gravidanza (vedere anche paragrafi.4.4 e 4.3).

Allattamento:

Non è noto se octreotide venga escreta nel latte materno. Studi su animali hanno mostrato che octreotide è escreta nel latte maternoLe pazienti non devono allattare durante il trattamento con LONGASTATINA LAR.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non esistono dati sull’effetto della LONGASTATINA LAR sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante la terapia con octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, disturbi epatobiliari e del metabolismo e della nutrizione.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, mal di testa, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono state capogiri, dolore localizzato, sabbia biliare, disfunzione tiroidea (diminuzione dell’ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

In rari casi gli effetti indesiderati a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un’occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, tensione addominale e reazione di difesa addominale.

Anche se l’escrezione misurata dei grassi fecali può risultare aumentata, non c’è tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.

In casi molto rari casi è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento sottocutaneo di LONGASTATINA che si è risolta con la sospensione del farmaco.

Inoltre, è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con LONGASTATINA per via sottocutanea.

Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’onda R e alterazioni non specifiche dell’onda ST-T. Non è stata stabilita la relazione tra questi eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache sottostanti (vedere sezione 4.4).

Le seguenti reazioni avverse al medicinale, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante studi clinici con octreotide:

Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione avversa più frequente, e mediante l’utilizzo della seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici.

Patologie gastrointestinali
Molto comune Diarrea, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza
Comune Dispepsia, vomito, gonfiore addominale, steatorrea, feci molli, feci chiare
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Mal di testa
Comune Capogiri
Patologie endocrine
Comune Ipotiroidismo, disfunzione tiroidea (diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e del T4 libero)
Patologie epatobiliari
Molto comune Colelitiasi
Comune Colecistite, sabbia biliare, iperbilirubinemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Iperglicemia
Comune Ipoglicemia, alterata tolleranza al glucosio, anoressia
Non comune Disidratazione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Dolore localizzato al sito di iniezione
Esami diagnostici
Comune Aumento dei livelli di transaminasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Prurito, rash, alopecia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune Dispnea
Patologie cardiache
Comune Bradicardia
Non comune Tachicardia

Post marketing

Le reazioni avverse al farmaco riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state segnalate su base volontaria e non è sempre stato possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Tabella 2. Reazioni avverse al farmaco provenienti da segnalazioni spontanee

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anafilassi, allergia/reazioni di ipersensibilità
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria
Patologie epatobiliari Pancreatite acuta, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestasi, ittero, ittero colestatico
Patologie cardiache Aritmia
Esami diagnostici Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gammaglutamiltransferasi

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

È stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di LONGASTATINA LAR. Le dosi di LONGASTATINA LAR variavano da 100 mg a 163 mg/mese. L’unico evento avverso riportato è stato vampate.

Sono stati segnalati pazienti con cancro in trattamento con dosi di LONGASTATINA LAR fino a 60 mg/mese e fino a 90 mg/2 settimane. Questi dosaggi sono risultati di solito ben tollerati, tuttavia sono stati riportati i seguenti eventi avversi: frequente minzione, stanchezza, depressione, ansia, e mancanza di concentrazione.

Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: inibitore dell’ormone della crescita, codice ATC: H01CB02.

Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile all’ormone endogeno, ma con durata d’azione notevolmente più lunga. Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH), di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP).

Negli animali è stato dimostrato che octreotide è un inibitore di GH, glucagone e insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.

In volontari sani è stato dimostrato che octreotide, come la somatostatina, inibisce:

la produzione di GH indotta da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta da insulina;

la produzione post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del sistema GEP, e la produzione di insulina e glucagone indotta da arginina;

la produzione di TSH (thyroid-stimulating-hormone) indotta da TRH (thyrotropin-releasing hormone).

Rispetto alla somatostatina, octreotide è più potente nell’inibire la secrezione di GH, rispetto all’insulina; la sua somministrazione non è seguita da ipersecrezione rebound di ormoni (ad es. GH in pazienti con acromegalia).

Nei pazienti con acromegalia, la LONGASTATINA LAR una formulazione galenica di octreotide adatta alla somministrazione ripetuta ad intervalli di 4 settimane, rilascia concentrazioni sieriche di octreotide costanti e terapeutiche abbassando pertanto in modo consistente il GH e normalizzando le concentrazioni sieriche di IGF-I nella maggior parte dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti, la LONGASTATINA LAR riduce notevolmente i sintomi clinici della malattia, come emicrania, traspirazione eccessiva, parestesia, fatica, osteoartralgia e sindrome del tunnel carpale. In pazienti acromegalici con adenoma ipofisario GH-secernente non precedentemente trattati, il trattamento con LONGASTATINA LAR ha determinato una riduzione del volume del tumore >20% in una significativa percentuale (50%) di pazienti.

Nei pazienti con tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico, il trattamento con LONGASTATINA LAR assicura il controllo continuo dei sintomi correlati alla malattia. Gli effetti di octreotide sui differenti tipi di tumori gastro-entero-pancreatici sono i seguenti:

Tumori carcinoidi: la somministrazione di octreotide può determinare il miglioramento dei sintomi particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico.

VIPomi: le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di octreotide determina un’attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale.

In alcuni pazienti la “tomografia computerizzata” evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore, o addirittura il suo restringimento, particolarmente delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.

Glucagonomi: la somministrazione di octreotide determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione. Gli effetti di octreotide sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina e agenti ipoglicemizzanti. Octreotide determina miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione. Sebbene la somministrazione di octreotide conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.

Gastrinomi/Sindrome di Zollinger-Ellison: benché la terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori H2 controlli l’ulcera peptica ricorrente risultante da ipersecrezione cronica di acido gastrico stimolata dalla gastrina, tale controllo può risultare incompleto. Anche la diarrea può essere un sintomo dominante non alleviato in tutti pazienti con questa terapia. Octreotide solo o associato a inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori - H2 può ridurre l’ipersecrezione di acido gastrico e migliorare i sintomi, compresa la diarrea. Possono venire alleviati altri sintomi legati potenzialmente alla produzione peptidica determinata dal tumore, come ad esempio le vampate di calore. In alcuni pazienti si riducono i livelli plasmatici di gastrina.

Insulinomi: la somministrazione di octreotide produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva. Nei pazienti con tumori operabili, octreotide aiuta a restaurare e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere aumentato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.

GRFomi: Questi rari tumori sono caratterizzati dalla produzione di GH releasing factor (GRF) da solo o in combinazione con altri peptidi attivi. Octreotide determina miglioramento nelle caratteristiche e nei sintomi della risultante acromegalia. Ciò è probabilmente dovuto all’inibizione della secrezione di GRF e GH, e può seguire una riduzione dell’allargamento pituitario.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo somministrazione intramuscolare di LONGASTATINA LAR, la concentrazione sierica di octreotide raggiunge un picco iniziale transitorio entro un’ora dopo la somministrazione, seguito da una progressiva diminuzione della concentrazione a livelli non rilevabili entro 24 ore. Dopo questo picco del giorno 1, nella maggior parte dei pazienti la concentrazione di octreotide rimane a livelli subterapeutici per i 7 giorni successivi. In seguito i livelli di octreotide aumentano nuovamente sino a raggiungere concentrazioni di plateau verso il 14° giorno e si mantengono relativamente stabili nel corso delle 3-4 settimane successive. Il livello del picco durante il giorno 1 è inferiore ai livelli della fase di plateau e non più dello 0,5% del farmaco viene rilasciato durante il giorno 1. Dal 42° giorno, la concentrazione di octreotide diminuisce lentamente, in concomitanza con la fase di degradazione finale della matrice polimerica della forma farmaceutica.

Nei pazienti con acromegalia le concentrazioni medie plateau di octreotide dopo somministrazioni singole di 10 mg, 20 mg, 30 mg di LONGASTATINA sono di circa 358 ng/L, 926 ng/L e 1710 ng/L, rispettivamente. Lo steady-state è stato raggiunto dopo tre somministrazioni ad intervalli di 4 settimane, ed è superiore di un fattore di circa 1,6 - 1,8 e corrisponde a 1557 ng/L e 2384 ng/L dopo iniezioni ripetute di 20 - 30 mg di LONGASTATINA LAR rispettivamente.

Le concentrazioni sieriche medie (e mediane) di octreotide allo steady-state sono aumentate in modo lineare con la dose somministrata e sono risultate essere di 1231 (894) ng/L, 2620 (2270) ng/L e 3928 (3010) ng/L dopo iniezioni ripetute rispettivamente di 10 mg, 20 mg, e 30 mg di LONGASTATINA LAR, somministrata ad intervalli di 4 settimane, in pazienti con tumori carcinoidi.

È stato osservato che fino a 28 iniezioni mensili di LONGASTATINA LAR non si è avuto accumulo di octreotide oltre a quello previsto dalla sovrapposizione dei profili di rilascio. Il profilo farmacocinetico di octreotide dopo iniezioni di LONGASTATINA LAR riflette il profilo di rilascio dalla matrice polimerica e la sua biodegradazione. Dopo il suo rilascio nel circolo sistemico octreotide si distribuisce secondo le sue note proprietà farmacocinetiche come descritto per la somministrazione sottocutanea. Il volume di distribuzione di octreotide allo steady-state è di 0,27 L/kg, e l’eliminazione corporea totale è di 160 ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 65%. La quantità di octreotide legata alle cellule ematiche è irrilevante.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Tossicità acuta

Gli studi di tossicità acuta di octreotide nel topo indicano valori di DL50 di 72 mg/Kg per via endovenosa e di 470 mg/Kg per via sottocutanea.

Il valore di DL50 di octreotide per via endovenosa acuta nel ratto è stato stabilito a 18 mg/Kg.

Octreotide acetato è stato ben tollerato dai cani trattati fino a 1 mg/Kg peso corporeo per bolo endovenoso.

Tossicità per dose ripetuta

In uno studio di dose ripetuta condotto nel ratto con iniezione i.m. di 2,5 mg di LONGASTATINA LAR ogni 4 settimane per 21 settimane, con autopsia alla 26° settimana, non è stato osservato alcunchè di correlabile al farmaco. L’unica osservazione istopatologia degna di rilievo si è verificata nel sito di iniezione negli animali trattati e in quelli di controllo, in cui le microsfere hanno determinato una miosite granulomatosa reversibile. Dopo una iniezione unica di LONGASTATINA LAR nel ratto e nel coniglio, in entrambe le specie la biodegradazione delle microsfere è stata completa entro il 75° giorno dopo l’iniezione.

Mutagenesi

Octreotide e/o i suoi metaboliti sono risultati privi di potenziale mutagenetico quando sono stati studiati in vitro in “validated bacterial and mammalian cell test systems”. In vitro in cellule di criceto cinese V79 è stato osservato un aumento della frequenza di modificazioni cromosomiche sebbene solamente a concentrazioni elevate e citotossiche. Le aberrazioni cromosomiche non sono comunque aumentate nei linfociti umani incubati con octreotide acetato in vitro. In vivo, non è stata osservata attività clastogenica nel midollo spinale dei topi trattati con octreotide i.v. (test del micronucleo) e non è stata ottenuta nessuna prova di genotossicità nei topi maschi usando un test di riparazione del DNA “on sperm heads”. Le microsfere sono risultate prive di potenziale mutagenetico in un saggio batterico validato in vitro.

Cancerogenesi/tossicità cronica

In studi in ratti nei quali è stata somministrata LONGASTATINA s.c. a dosi giornaliere fino a 1,25 mg/Kg peso corporeo, sono stati osservati fibrosarcomi, prevalentemente in un numero di animali maschi, nel sito di iniezioni s.c. dopo 52, 104 e 113/116 settimane. Tumori locali si sono verificati anche nei ratti di controllo, tuttavia lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito a fibroplasia disordinata causata da effetti irritanti prolungati nei siti di iniezione ed aumentata dal veicolo acido (acido lattico/mannitolo). Questa reazione tessutale non specifica è risultata essere specifica del ratto. Lesioni neoplastiche non sono state osservate nè nei topi trattati con iniezioni giornaliere s.c. di LONGASTATINA fino a dosi di 2 mg/Kg per 98 settimane, nè in cani trattati con dosi s.c. giornaliere del farmaco per 52 settimane.

Lo studio di cancerogenesi di 116 settimane nel ratto con LONGASTATINA s.c. ha rivelato anche degli adenocarcinomi endometriali uterini la cui incidenza raggiungeva significatività statistica al più alto livello di dose s.c. di 1,25 mg/Kg die. Il risultato è stato associato con un aumento di incidenza di endometriti, un diminuito numero di corpi lutei ovarici, una riduzione di adenomi mammari e la presenza di dilatazione uterina ghiandolare e luminare, suggerendo uno stato di squilibrio ormonale. L’informazione disponibile indica chiaramente che i ritrovamenti di tumori di origine endocrinologica nel ratto sono specie-specifici e non sono rilevanti per l’uso del farmaco nell’uomo.

Tossicità riproduttiva

Gli studi di fertilità così come gli studi pre-, peri- e post-natali nel ratto femmina non hanno rivelato effetti collaterali sulla prestazione riproduttiva e lo sviluppo della prole quando sono state somministrate dosi s.c. fino a 1 mg/Kg peso corporeo al giorno. Qualche ritardo osservato nella crescita fisiologica dei cuccioli è stato transitorio ed attribuibile all’inibizione GH dovuta a un’eccessiva attività farmacodinamica.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Flacone: poli (DL lattide-co-glicolide), mannitolo.

Siringa preriempita (solvente per uso parenterale): carmellosa sodica, mannitolo, acqua per preparazioni iniettabili.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Le microsfere di LONGASTATINA LAR per iniezione devono essere diluite solo con l’apposito solvente e non devono essere iniettate insieme ad altri prodotti. Pertanto la compatibilità con altri farmaci non è stata valutata.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare il prodotto tra 2° e 8° C, al riparo dalla luce. LONGASTATINA LAR può rimanere a temperatura ambiente il giorno della somministrazione.

Comunque, la sospensione deve essere preparata solo immediatamente prima dell’iniezione intramuscolare.

LONGASTATINA LAR deve essere tenuta lontano dalla portata e dalla vista dei bambini.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Una confezione contiene:

un flacone contenente le microsfere di octreotide da 10 mg, 20 mg o 30 mg, 1 siringa preriempita da 2,5 ml di solvente da utilizzare per la sospensione della polvere e 2 aghi (40 mm x 1,1 mm).

Le microsfere sono confezionate in un flacone di vetro da 5 ml, chiuso con tappo di gomma teflonato e ghiera di alluminio con protezione in plastica.

Il solvente è contenuto in una siringa di vetro chiusa con due tappi di gomma posizionati frontalmente e sul pistone.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale.

Istruzioni per l’iniezione intramuscolare di LONGASTATINA LAR, da somministrare solamente in sede glutea profonda.

Contenuto:

un flacone contenente LONGASTATINA LAR;

una siringa preriempita contenente il solvente + 2 aghi.

Seguire attentamente le seguenti istruzioni per assicurare la completa saturazione della polvere e la formazione di una sospensione uniforme prima della somministrazione intramuscolare.

La sospensione di LONGASTATINA LAR deve essere preparata solo immediatamente prima della somministrazione.

Si consiglia che la somministrazione di LONGASTATINA LAR venga effettuata solo da personale sanitario addestrato.

Lasciare che il flacone di LONGASTATINA LAR e la siringa con il solvente raggiungano la temperatura ambiente.

Rimuovere la capsula di protezione dal flacone contenente LONGASTATINA LAR. Battere delicatamente il fondo del flacone su una superficie rigida per far depositare tutta la polvere sul fondo del flacone.

Rimuovere il cappuccio di protezione dalla siringa contenente il solvente.

Inserire uno degli aghi sulla siringa.

Disinfettare il tappo di gomma del flacone con un tampone imbevuto d’alcool. Infilare l’ago al centro del tappo di gomma del flacone contenente LONGASTATINA LAR.

Iniettare lentamente il solvente nel flacone, facendolo colare lungo le pareti senza muovere la polvere di LONGASTATINA LAR. Non iniettare direttamente il solvente nella polvere. Estrarre l’ago dal flacone.

Non agitare il flacone fino a quando il solvente non abbia bagnato tutta la polvere di LONGASTATINA LAR (dopo circa 2-5 minuti).

Senza capovolgere il flacone, controllare la polvere sulle pareti e sul fondo del flacone. Se persistono punti asciutti, lasciare che il solvente bagni la polvere, senza agitare.

Quando il solvente ha bagnato uniformemente tutta la polvere, agitare il flacone con moderati movimenti rotatori, per circa 30 - 60 secondi, fino ad ottenere una sospensione uniforme e lattescente.

Non agitare eccessivamente il flacone poichè questo potrebbe causare flocculazione della sospensione rendendola inutilizzabile.

Reinserire immediatamente l’ago nel tappo di gomma e, posizionando il flacone su un piano rigido con un’angolazione di circa 45°, aspirare lentamente nella siringa il contenuto del flacone.

Non capovolgere il flacone durante il riempimento della siringa poiché potrebbe influenzare la quantità aspirata.

È normale che un piccolo quantitativo di sospensione rimanga sulle pareti e sul fondo del flacone. Questo è un eccesso calcolato.

Sostituire subito l’ago utilizzato con l’altro contenuto nella confezione.

Si deve somministrare il prodotto immediatamente dopo la preparazione della sospensione. Capovolgere lentamente la siringa per mantenere una sospensione uniforme. Eliminare l’aria dalla siringa.

Disinfettare la sede di iniezione con un tampone imbevuto d’alcool.

Effettuare lentamente e con pressione costante un’iniezione intramuscolare profonda in sede glutea destra o sinistra, dopo aver aspirato per assicurarsi di non essere in un vaso venoso. Se si bloccasse l’ago, inserire un nuovo ago dello stesso diametro [1,1 mm, calibro 19].

LONGASTATINA LAR deve essere somministrata solo per via intramuscolare profonda e mai per via endovenosa.

Nel caso di interessamento accidentale di un vaso ematico, inserire un nuovo ago e cambiare la sede di iniezione.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

ITALFARMACO S.p.A. – Viale Fulvio Testi, 330 – 20126 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

LONGASTATINA LAR 10 mg/2,5 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile

Flacone polvere + siringa preriempita 2,5 ml + 2 aghi - A.I.C. n. 027104088

LONGASTATINA LAR 20 mg/2,5 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile

Flacone polvere + siringa preriempita 2,5 ml + 2 aghi - AIC. n. 027104090

LONGASTATINA LAR 30 mg/2,5 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile

Flacone polvere + siringa preriempita 2,5 ml + 2 aghi - A.I.C. n. 027104102


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Prima autorizzazione: 25.10.1995

Rinnovo: 01.06.2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Determinazione AIFA 7 luglio 2010


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