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Timbro Approvato Verde

Letrozolo ahcl compresse
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

LETROZOLO AHCL COMPRESSE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Principio attivo: letrozolo.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo.

Ciascuna compressa contiene 61,5 mg di lattosio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film, gialle, rotonde, biconvesse, lisce su entrambi i lati.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

* Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo.

* Trattamento adiuvante dopo la terapia standard del carcinoma mammario ormonosensibile in fase precoce in donne in postmenopausa che hanno ricevuto il trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.

* Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa.

* Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia, che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.

L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale negativo.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Pazienti adulte e anziane

La dose consigliata di Letrozolo AHCL è di 2,5 mg una volta al giorno. Nelle pazienti anziane non sono richieste titolazioni del dosaggio.

Nel trattamento adiuvante, si consiglia di continuare la terapia per 5 anni o fino a recidiva del tumore. Nel trattamento adiuvante, è disponibile un’esperienza clinica di 2 anni (la durata mediana del trattamento è stata di 25 mesi).

Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard, l’esperienza clinica è disponibile per 4 anni (durata mediana della terapia).

Nelle pazienti con malattia avanzata o metastatica, il trattamento con Letrozolo AHCL deve essere continuato fino a quando diventa evidente la progressione tumorale.

Bambini

Non pertinente.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale

Non sono richieste titolazioni del dosaggio nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min.

I dati disponibili sono insufficienti in casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

* Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

* Stato endocrino premenopausale; gravidanza, allattamento (vedere paragrafi 4.6 Gravidanza e allattamento e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

In pazienti il cui stato postmenopausale non sembra chiaro, i tassi di LH, FSH e/o estradiolo devono essere valutati prima di iniziare la terapia, per stabilire chiaramente lo stato menopausale.

Insufficienza renale

Letrozolo AHCL non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Il potenziale rapporto rischio/beneficio per queste pazienti deve essere attentamente considerato prima della somministrazione di Letrozolo AHCL.

Insufficienza epatica

Letrozolo Compresse è stato studiato soltanto in un numero limitato di pazienti senza metastasi con vari gradi di funzionalità epatica: insufficienza epatica da lieve a moderata e grave insufficienza epatica. In volontari di sesso maschile, non affetti da tumore, con insufficienza epatica grave (cirrosi epatica e classe C secondo la scala di Child-Pugh), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono risultate aumentate di 2-3 volte rispetto ai volontari sani. Letrozolo AHCL deve essere pertanto somministrato con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio per queste pazienti (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Effetto sulle ossa

Letrozolo AHCL è un agente potente nella riduzione dell’estrogeno. Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard, la durata media del follow-up di 30 e 49 mesi rispettivamente è insufficiente per valutare in pieno il rischio di fratture associato ad un uso a lungo termine di Letrozolo AHCL. Le donne con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con un rischio maggiore di osteoporosi devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea mediante densitometria ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard e devono essere monitorate per lo sviluppo di osteoporosi durante e dopo il trattamento con il letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Poiché le compresse contengono lattosio, Letrozolo AHCL non è raccomandato per pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave deficit di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Gli studi clinici di interazione con la cimetidina ed il warfarin indicano che la somministrazione concomitante di Letrozolo Compresse con questi farmaci non dà luogo a interazioni farmacologiche clinicamente significative.

Inoltre, uno studio dei dati del database delle sperimentazioni cliniche indica che non c’è alcuna evidenza di interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci comunemente prescritti.

Finora non è disponibile esperienza clinica relativa all’uso di Letrozolo AHCL in associazione con altri farmaci antitumorali.

In vitro, il letrozolo inibisce l’isoenzima 2A6 e, moderatamente, l’isoenzima 2C19 del citocromo P450. Deve essere pertanto esercitata cautela nella somministrazione concomitante dei farmaci la cui disponibilità dipenda principalmente da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico sia ristretto.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Donne in stato perimenopausale o in età fertile

Il medico deve discutere sul bisogno di un test di gravidanza prima di iniziare la terapia con Letrozolo AHCL e di metodi anticoncezionali adeguati con le donne che possono rimanere incinte (cioè le donne che sono in perimenopausa o che sono recentemente diventate postmenopausali), fino a quando il loro stato postmenopausale sia stato pienamente stabilito (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Gravidanza

Letrozolo AHCL è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Allattamento

Letrozolo AHCL è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Si consiglia cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari, perché con l’uso di Letrozolo Compresse, sono stati osservati stanchezza e capogiri e raramente è stata riferita sonnolenza.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Letrozolo Compresse è risultato in genere ben tollerato nel corso di tutti gli studi clinici come trattamento di prima e di seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata e come trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con Letrozolo Compresse nella fase metastatica, fino a circa il 70-75% delle pazienti trattate nella fase adiuvante (sia il braccio trattato con Letrozolo Compresse che il braccio trattato con tamoxifene), e fino a circa il 40% delle pazienti trattate nella fase adiuvante dopo terapia standard (sia il gruppo trattato con Letrozolo Compresse che il braccio trattato con placebo) hanno manifestato delle reazioni avverse. In genere le reazioni avverse osservate sono principalmente di natura lieve o moderata. La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (ad es. le vampate di calore).

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici sono state vampate di calore, artralgia, nausea e affaticamento. Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (ad es. vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale).

Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, in base al follow-up mediano di 28 mesi, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di causalità, sono stati riferiti con frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con Letrozolo Compresse che in quello trattato con il placebo: vampate di calore (50,7% vs. 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs. 23,2%) e mialgia (10,2% vs. 7,0%). La maggior parte di questi eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. È stata osservata un’incidenza superiore ma non significativa di osteoporosi e di fratture ossee nelle pazienti trattate con Letrozolo Compresse che nelle pazienti trattate con il placebo (7,5% vs. 6,3% e 6,7% vs. 5,9%, rispettivamente).

In un’analisi aggiornata nel trattamento adiuvante dopo terapia standard condotta ad una durata di trattamento media di 47 mesi per il letrozolo e 28 mesi per il placebo, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di causalità, sono stati riferiti con frequenza più significativa con Letrozolo Compresse che con il placebo, vampate di calore (60,3% vs. 52,6%), artralgia/artrite (37,9% vs. 26,8%) e mialgia (15,8% vs. 8,9%). La maggior parte di questi eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. Nelle pazienti incluse nel braccio trattato con il placebo che hanno effettuato lo switch a Letrozolo Compresse è stato osservato un modello simile di eventi generali. È stata osservata un’incidenza superiore di osteoporosi e di fratture ossee, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, nelle pazienti che hanno ricevuto Letrozolo Compresse rispetto alle pazienti che hanno ricevuto il placebo (12,3% vs. 7,4% e 10,9% vs. 7,2%, rispettivamente). Nelle pazienti che sono state passate a Letrozolo Compresse, l’osteoporosi di diagnosi recente, in qualsiasi momento dopo lo switch, è stata riferita nel 3,6% delle pazienti, mentre la frattura è stata riferita nel 5,1% delle pazienti in qualsiasi momento dopo lo switch.

Nel trattamento adiuvante, indipendentemente dal rapporto di causalità, i seguenti eventi avversi si sono verificati in qualsiasi momento dopo la randomizzazione rispettivamente nei gruppi trattati con Letrozolo Compresse e con tamoxifene: eventi tromboembolici (1,5% vs. 3,2%, P < 0,001), angina pectoris (0,8% vs. 0,8%,), infarto miocardico (0,7% vs. 0,4%) e insufficienza cardiaca (0,9% vs. 0,4%, P = 0,006).

Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1 sono state riferite dagli studi clinici e dall’esperienza post marketing con Letrozolo Compresse.

Tabella 1

Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza, partendo da quelle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune ≥ 10%, comune da ≥1% a < 10%, non comune da ≥ 0,1% a < 1%, raro da ≥ 0,01% a < 0,1%, molto raro <0,01%, inclusi i casi isolati.

Infezioni e infestazioni
Non comune:Infezione del tratto urinario
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune:Dolore tumorale (Non pertinente nel trattamento adiuvante o nel trattamento adiuvante dopo terapia standard)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:Leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia,
Non comune:Edema generalizzato
Disturbi psichiatrici
Comune:Depressione
Non comune:Ansia, inclusi nervosismo e irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune:Cefalea, capogiri
Non comune:Sonnolenza, insonnia, alterazione della memoria, disestesia comprendente parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare
Patologie dell’occhio
Non comune:Cataratta, irritazione oculare, vista offuscata
Patologie cardiache
Non comune:Palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari
Non comune:Tromboflebite, inclusa tromboflebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici
Raro:Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Comune:Nausea, vomito, dispepsia, stipsi, diarrea
Non comune:Dolore addominale, stomatite, secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari
Non comune:Aumento degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:Aumento della sudorazione
Comune:Alopecia, eruzione cutanea inclusi eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare
Non comune:Prurito, secchezza della pelle, orticaria
Non noto:Angioedema, reazione anafilattica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:Artralgia
Comune:Mialgia, dolore osseo, osteoporosi, fratture ossee
Non comune:Artrite
Patologie renali e urinarie
Non comuneAumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comuneSanguinamento vaginale, perdita vaginale, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:Vampate di calore, affaticamento, inclusa astenia
Comune:Malessere, edema periferico
Non comune:Piressia, secchezza della mucosa, sete
Esami diagnostici
Comune:Aumento di peso
Non comune:Perdita di peso

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sono stati riferiti casi isolati di sovradosaggio con Letrozolo Compresse.

Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Inibitore enzimatico. Inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi di estrogeni); agente antineoplastico, codice ATC: L02B G04

Effetti farmacodinamici

L’eliminazione della stimolazione della proliferazione cellulare mediata da estrogeni è un prerequisito per la risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in menopausa, gli estrogeni sono principalmente derivati dall’azione dell’enzima aromatasi, che converte gli androgeni surrenali, principalmente l’androstenedione e il testosterone, in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può essere quindi ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.

Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Inibisce l’enzima aromatasi legandosi in modo competitivo all’eme del citocromo P450 dell’aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente.

Nelle donne sane in menopausa, la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5 mg di letrozolo sopprime i livelli sierici di estrone e estradiolo del 75-78% e del 78% rispettivamente rispetto ai valori basali. La soppressione massima viene raggiunta in 48-78 ore.

Nelle pazienti in menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, la somministrazione di dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg sopprime la concentrazione plasmatica di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto al basale in tutte le pazienti trattate. A dosi di 0,5 mg e superiori, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità di rilevamento della metodica del saggio, che indica che, a queste dosi, si raggiunge una soppressione superiore di estrogeno. La soppressione dell’estrogeno è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte queste pazienti.

Il letrozolo è altamente specifico nell’inibizione dell’attività dell’aromatasi. Non è stata osservata alcuna alterazione della steroidogenesi surrenalica. Non sono stati rilevati cambiamenti clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone e ACTH o nell’attività della renina plasmatica nelle pazienti in menopausa trattate con una dose giornaliera di letrozolo compresa tra 0,1 e 5 mg. Il test di stimolazione con ACTH, effettuato dopo 6 e 12 settimane di trattamento con dosi giornaliere di 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 e 5 mg non ha indicato alcuna attenuazione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Non è pertanto necessaria l’integrazione con glucocorticoidi e mineralocorticoidi.

Non sono stati osservati cambiamenti delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane in menopausa dopo un’unica somministrazione di 0,1, 0,5 e 2,5 mg di letrozolo o delle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in menopausa trattate con somministrazioni giornaliere di dosi comprese tra 0,1 e 5 mg, che indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non provoca l’accumulo di precursori androgenici. I livelli plasmatici di LH e FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al test TSH e all’uptake di T4 e T3, non sono influenzati dal letrozolo nelle pazienti.

Trattamento adiuvante

Uno studio multicentrico, in doppio cieco, ha randomizzato oltre 8.000 donne in menopausa con carcinoma mammario in fase precoce con recettori positivi, dopo intervento chirurgico, ad una delle seguenti opzioni.

Opzione 1:

A. tamoxifene per 5 anni

B. Letrozolo Compresse per 5 anni

C. tamoxifene per 2 anni seguito da Letrozolo Compresse per 3 anni

D. Letrozolo Compresse per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni

Opzione 2:

A. tamoxifene per 5 anni

B. Letrozolo Compresse per 5 anni

I dati indicati nella Tabella 2 riflettono i risultati basati sui dati dei bracci trattati con monoterapia in ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali (con switch) fino a 30 giorni dopo la data dello switch. L’analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata quando sarà stato raggiunto il numero di eventi necessario.

Le pazienti sono state seguite per una media di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni, e il 16% delle pazienti (1.252 pazienti) per 5 anni o più a lungo.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia ( DFS), che è stata valutata come il tempo tra la randomizzazione ed il primo evento di insorgenza della malattia primaria a livello loco-regionale o a distanza (metastasi), sviluppo di carcinoma mammario invasivo controlaterale, comparsa di un secondo tumore primario in sede diversa dalla mammella o morte per qualsiasi motivo, senza un precedente evento tumorale. Letrozolo Compresse ha ridotto il rischio di recidiva del 19% rispetto a tamoxifene (rapporto di rischio (hazard ratio-HR) 0,81; P=0,003). I tassi di sopravvivenza libera da malattia sono risultati 84,0% per Letrozolo Compresse e 81,4% per tamoxifene. Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con Letrozolo Compresse è evidente già a 12 mesi e si mantiene per oltre 5 anni. Letrozolo Compresse ha inoltre ridotto in modo significativo il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene sia quando è stata somministrata la chemioterapia (rapporto di rischio (HR) 0,72; P=0,018) sia senza chemioterapia (rapporto di rischio (HR) 0,84; P=0,044).

Per l’endpoint secondario, la sopravvivenza globale, è stato riferito un totale di 358 morti (166 con Letrozolo Compresse e 192 con tamoxifene). Non è stata rilevata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (rapporto di rischio (HR) 0,86; P=0,15). La sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi distanti), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, è risultata significativamente differente sia complessivamente (rapporto di rischio (HR) 0,73; P=0,001) che nei sottogruppi di stratificazione pre-specificati. Letrozolo Compresse ha ridotto in modo significativo il rischio di fallimento sistemico del 17% rispetto a tamoxifene (rapporto di rischio (HR) 0,83; P=0,02)

Tuttavia, anche se in favore di letrozolo, non è stata ottenuta una differenza significativa nel carcinoma mammario controlaterale (rapporto di rischio (HR) 0,61; P=0,09). Un’analisi esplorativa della sopravvivenza libera da malattia ( DFS) sulla base dello stato linfonodale ha dimostrato che il letrozolo è risultato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva nelle pazienti con malattia con linfonodi positivi (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P=0,0002) mentre nelle pazienti con malattia con linfonodi negativi non è stata evidenziata alcuna differenza significativa tra i trattamenti (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P=0,89). Questo beneficio ridotto osservato nelle pazienti con linfonodi negativi è stato confermato da un’analisi esplorativa delle interazioni (p=0,03).

Le pazienti che hanno ricevuto Letrozolo Compresse hanno avuto un numero inferiore di seconde neoplasie rispetto a quelle trattate con tamoxifene (1,9% vs 2,4%). In particolare l’incidenza di carcinoma dell’endometrio è risultata inferiore con Letrozolo Compresse rispetto a tamoxifene (0,2% vs 0,4%).

Vedere le Tabelle 2 e 3 che riassumono i risultati. Le analisi riassunte nella Tabella 4 omettono i due bracci di terapie sequenziali previsti dall’opzione di randomizzazione 1, cioè prendono in considerazione soltanto i bracci trattati con monoterapia.

Tabella 2 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (ITT population)

 Letrozolo Compresse N=4003Tamoxifene N=4007Rapporto di rischio (HR) (95 % IC)Valore di P¹
Sopravvivenza libera da malattia (primario) - eventi (definizione da protocollo, totale)3514280,81 (0,70, 0,93)0,0030
Sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi) (secondario)1842490,73 (0,60, 0,88)0,0012
Sopravvivenza globale (secondario) - numero di morti (totale)1661920,86 (0,70, 1,06)0,1546
Sopravvivenza libera da malattia sistemica (secondario)3233830,83 (0,72, 0,97)0,0172
Carcinoma mammario controlaterale (invasivo) (secondario)19310,61 (0,35, 1,08)0,0910
IC = intervallo di confidenza,
¹Logrank test, stratificato secondo opzione di randomizzazione e uso di chemioterapia adiuvante precedente

Tabella 3 Sopravvivenza libera da malattia e globale secondo stato linfonodale e chemioterapia adiuvante precedente ( ITT population)

 Rapporto di rischio (HR), IC 95% per il rapporto di rischio (HR)Valore di P¹
Sopravvivenza libera da malattia
Stato linfonodale
- Positivo0,71 (0,59, 0,85)0,0002
- Negativo0,98 (0,77, 1,25) 0,8875
Chemioterapia adiuvante precedente
- Sì0,72 (0,55, 0,95)0,0178
- No0,84 (0,71, 1,00)0,0435
Sopravvivenza globale
Stato linfonodale
- Positivo0,81 (0,63, 1,05)0,1127
- Negativo0,88 (0,59, 1,30)0,5070
Chemioterapia adiuvante precedente
- Sì0,76 (0,51, 1,14)0,1848
- No0,90 (0,71, 1,15)0,3951
Sopravvivenza libera da malattia a distanza
Stato linfonodale
- Positivo0,67 (0,54, 0,84)0,0005
- Negativo0,90 (0,60, 1,34)0,5973
Chemioterapia adiuvante precedente
- Sì0,69 (0,50, 0,95)0,0242
- No0,75 (0,60, 0,95)0,0184
IC = intervallo di confidenza
¹ Livello di significatività con modello di Cox

Tabella 4 Analisi centrale primaria: Endpoint di efficacia secondo l’opzione di randomizzazione âE.“ bracci monoterapia ( ITT population)

EndpointOpzioneStatisticaLetrozoloTamoxifene
DFS (Primario, definizione da protocollo)1Eventi/n100/1546137/1548
 HR (IC 95%), P0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
2Eventi/n177/917202/911
 HR (IC 95%), P0,85 (0.69, 1.04), 0,1128
GlobaleEventi/n277/2463339/2459
 HR (IC 95%), P0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
 
DFS (escluse seconde neoplasie)1Eventi/n80/1546110/1548
 HR (IC 95%), P0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
2Eventi/n159/917187/911
 HR (IC 95%), P0,82 (0,7, 1,02), 0,0753
GlobaleEventi/n239/2463297/2459
 HR (IC 95%), P0,79 (0.66, 0,93),0,0063
 
DFSa distanza (Secondario)1Eventi/n57/154672/1548
 HR (IC 95%), P0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
2Eventi/n98/917124/911
 HR (IC 95%), P0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
GlobaleEventi/n155/2463196/2459
 HR (IC 95%), P0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
 
Sopravvivenza globale (Secondario)1Eventi/n41/154648/1548
 HR (IC 95%), P0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
2Eventi/n98/917116/911
 HR (IC 95%), P0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
GlobaleEventi/n139/2463164/2459
 HR (IC 95%), P0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
Il valore di P dato è basato su logrank test, stratificato secondo chemioterapia adiuvante per ciascuna opzione di randomizzazione e secondo opzione di randomizzazione e chemioterapia adiuvante per l’analisi globale.

La durata media del trattamento (popolazione di sicurezza) è stata di 25 mesi, il 73% delle pazienti è stato trattato per più di 2 anni, il 22% delle pazienti per più di 4 anni. La durata media del follow-up è stata di 30 mesi sia per letrozolo che per tamoxifene.

Gli eventi avversi ritenuti correlati al farmaco in studio sono stati riferiti nel 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% di quelle trattate con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni riferiti con Letrozolo Compresse sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso e nausea. Di questi solo l’artralgia si è verificata significativamente più spesso con Letrozolo Compresse che con tamoxifene (20% vs 13% con tamoxifene). Il trattamento con Letrozolo Compresse è stato associato ad un rischio superiore di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene). Complessivamente, a prescindere dal rapporto di causalità, sono stati riferiti in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari per percentuali simili di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (10,8% per letrozolo, 12,2% per tamoxifene). Tra questi, sono stati riferiti eventi tromboembolici significativamente meno spesso con Letrozolo Compresse (1,5%) che con tamoxifene (3,2%) (P < 0,001), mentre l’insufficienza cardiaca è stata riferita significativamente più spesso con Letrozolo Compresse (0,9%) che con tamoxifene (0,4%) (P=0,006). Tra le pazienti che avevano valori basali di colesterolo totale sierico entro il range normale, sono stati osservati aumenti del colesterolo totale sierico superiori a 1,5 volte il limite superiore del normale (LSN) nel 5,4% delle pazienti nel braccio trattato con Letrozolo Compresse, rispetto all’1,1% nel braccio trattato con tamoxifene.

Trattamento adiuvante dopo la terapia standard

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto su oltre 5.100 pazienti in menopausa con carcinoma mammario primario con recettori positivi o sconosciuti, le pazienti che sono rimaste libere da malattia dopo il completamento del trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state assegnate a caso al trattamento con Letrozolo Compresse o con placebo.

L’analisi primaria condotta ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (25% delle pazienti sono state seguite per almeno 38 mesi) ha dimostrato che Letrozolo Compresse ha ridotto il rischio di recidiva del 42% rispetto al placebo (rapporto di rischio (HR) 0,58; P=0,00003). Il beneficio statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da malattia a favore di letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale, linfonodi negativi: rapporto di rischio (HR) 0,48; P=0,002; linfonodi positivi: rapporto di rischio (HR) 0.61; P=0,002.

Per l’endpoint secondario, la sopravvivenza globale, è stato riferito un totale di 113 morti (51 con Letrozolo Compresse, 62 con placebo). Complessivamente, non è stata rilevata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (rapporto di rischio (HR) 0,82; P=0,29).

Successivamente lo studio ha proseguito in aperto e le pazienti nel braccio trattato con placebo potevano cambiare a Letrozolo Compresse, se lo desideravano. Dopo la rimozione del cieco dallo studio, oltre il 60% delle pazienti nel gruppo trattato con placebo eleggibili ad effettuare lo switch hanno scelto di passare a Letrozolo Compresse (cioè, popolazione trattamento adiuvante dopo la terapia standard, late extended adjuvant population). Le pazienti che sono passate dal placebo a Letrozolo Compresse non prendevano tamoxifene in adiuvante in media da 31 mesi (range da 14 a 79 mesi).

Le analisi aggiornate secondo ITT (intent-to-treat) sono state condotte ad un follow-up mediano di 49 mesi. Nel braccio trattato con Letrozolo Compresse almeno il 30% delle pazienti aveva completato 5 anni e il 59% aveva completato almeno 4 anni di follow-up. Nell’analisi aggiornata della DFS, Letrozolo Compresse ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di carcinoma mammario rispetto al placebo (rapporto di rischio (HR) 0,68; IC 95% 0,55, 0,83; P=0,0001). Letrozolo Compresse ha inoltre ridotto significativamente gli odd di un nuovo carcinoma controlaterale invasivo del 41% rispetto al placebo (odds ratio 0,59; IC 95% 0,36, 0,96; P=0,03). Non sono state osservate differenze significative nella sopravvivenza libera da malattia a distanza o nella sopravvivenza globale.

I risultati aggiornati (la durata mediana del follow-up è stata di 40 mesi) forniti dal sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) (226 pazienti arruolate) hanno dimostrato che, a 2 anni, rispetto al basale, le pazienti che hanno ricevuto letrozolo sono state associate a riduzioni maggiori della BMD totale dell’anca (diminuzione mediana del 3,8% della BMD dell’anca rispetto ad una riduzione mediana del 2,0% nel gruppo trattato con placebo (P=0,012, corretto per l’uso di bisfosfonato, P=0,018). Le pazienti che hanno ricevuto letrozolo sono state associate ad una riduzione maggiore della BMD della colonna lombare anche se non significativamente diversa.

L’integrazione concomitante di calcio e di vitamina D era obbligatoria nel sottostudio per la valutazione della BMD.

I risultati aggiornati (la durata mediana del follow-up era di 50 mesi) forniti dal sottostudio per la valutazione dei lipidi (347 pazienti arruolate) non hanno mostrato differenze significative tra i bracci trattati con Letrozolo Compresse e con placebo nei valori di colesterolo totale o in alcuna frazione lipidica.

Nell’analisi aggiornata dello studio centrale, l’11,1% delle pazienti nel braccio trattato con Letrozolo Compresse ha riferito eventi avversi cardiovascolari durante il trattamento rispetto all’8,6% nel gruppo trattato con placebo fino allo switch. Questi eventi comprendevano infarto miocardico (Letrozolo Compresse 1,3%, placebo 0,9%); angina che necessita di intervento chirurgico (Letrozolo Compresse 1,0%, placebo 0,8%), angina di nuova insorgenza o peggioramento di angina (Letrozolo Compresse 1,7% vs placebo 1,2%), eventi tromboembolici (Letrozolo Compresse 1,0%, placebo 0,6%) e accidente cerebrovascolare (Letrozolo Compresse 1,7% vs placebo 1,3%).

Non sono state osservate differenze significative negli score riassuntivi relativi agli aspetti fisici e mentali globali, che suggerisce che, complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo. Differenze nel trattamento in favore del placebo sono state osservate nelle valutazioni delle pazienti, in particolare per la funzionalità fisica, il dolore corporeo, la vitalità, gli aspetti sessuali e vasomotori. Anche se statisticamente significative queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Trattamento di prima linea:

Uno studio clinico controllato, in doppio cieco, è stato condotto confrontando Letrozolo Compresse (letrozolo) 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come trattamento di prima linea in donne in menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata. In 907 donne, il letrozolo è risultato superiore a tamoxifene in termini di tempo alla progressione di malattia (endpoint primario) e di risposta obiettiva globale, tempo al fallimento del trattamento e beneficio clinico.

I risultati sono riassunti nella Tabella 5:

Tabella 5 Risultati ad un follow-up mediano di 32 mesi

VariabileStatisticaLetrozolo Compresse n=453Tamoxifenen=454
Tempo alla progressione di malattiaMediana9,4 mesi6,0 mesi
(IC 95% per mediana)(8,9, 11,6 mesi)(5,4, 6,3 mesi)
Rapporto di rischio (HR) (HR)0,72
(IC 95% per HR)(0,62, 0,83)
P< 0,0001
Tasso di risposta obiettiva (ORR)CR+PR145 (32%)95 (21%)
(IC 95% per tasso)(28, 36%)(17, 25%)
Odds ratio1,78
(IC 95% per odds ratio)(1,32, 2,40)
P0,0002
Tasso di beneficio clinico globaleCR+PR+NC ≥ 24 settimane226 (50%)173 (38%)
Odds ratio1.62
(IC 95% per odds ratio)(1,24, 2,11)
P0,0004
Tempo al fallimento della terapiaMediana9,1 mesi5,7 mesi
(95% per mediana)(8,6, 9,7 mesi)(3,7, 6,1 mesi)
Rapporto di rischio (HR)0,73
(IC 95% per HR)(0,64, 0,84)
P< 0,0001

Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente più lungo e il tasso di risposta è stato significativamente più elevato con letrozolo che con tamoxifene nelle pazienti con tumori sia con stato recettoriale sconosciuto che con stato recettoriale positivo. Allo stesso modo, il tempo alla progressione di malattia è risultato significativamente più lungo e il tasso di risposta significativamente più alto per letrozolo indipendentemente dalla somministrazione o meno di una terapia adiuvante antiestrogenica. Il tempo alla progressione di malattia è risultato significativamente più lungo per letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia. Il tempo mediano alla progressione di malattia è risultato di quasi due volte maggiore per Letrozolo Compresse nelle pazienti con malattia solo ai tessuti molli (mediana di 12,1 mesi per Letrozolo, 6,4 mesi per tamoxifene), e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana di 8,3 mesi per Letrozolo Compresse, 4,6 mesi per tamoxifene). E il tasso di risposta è risultato significativamente superiore per Letrozolo Compresse nelle pazienti con malattia solo ai tessuti molli (50% vs 34% per Letrozolo Compresse e tamoxifene rispettivamente), e nelle pazienti con metastasi viscerali (28% Letrozolo Compresse vs 17% tamoxifene).

Il disegno dello studio consentiva alle pazienti di effettuare, alla progressione di malattia, il crossover all’altro trattamento o l’interruzione dello studio. Circa il 50% delle pazienti ha effettuato il crossover al braccio di trattamento opposto e il crossover è stato di fatto completato entro 36 mesi. Il tempo mediano al crossover è stato di 17 mesi (da Letrozolo Compresse a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a Letrozolo Compresse).

Il trattamento con Letrozolo Compresse nella terapia di prima linea del carcinoma mammario in fase avanzata ha prodotto una sopravvivenza globale mediana di 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank test P=0,53, non significativo). La migliore sopravvivenza è stata associata a Letrozolo Compresse fino ad almeno 24 mesi. Il tasso di sopravvivenza a 24 mesi è stato del 64% per il gruppo trattato con Letrozolo Compresse versus 58% per il gruppo trattato con tamoxifene. L’assenza di un vantaggio per Letrozolo Compresse sulla sopravvivenza globale può essere spiegato dal disegno in crossover dello studio.

La durata totale della terapia endocrina ("tempo alla chemioterapia") è risultata significativamente più lunga per Letrozolo Compresse (mediana 16,3 mesi, IC 95% da 15 a 18 mesi) che per tamoxifene (mediana 9,3 mesi, IC 95% da 8 a 12 mesi) (logrank P=0,0047).

Trattamento di seconda linea:

Due studi clinici ben controllati sono stati condotti per confrontare due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) con megestrolo acetato e aminoglutetimide, rispettivamente, in donne in menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata precedentemente trattate con anti-estrogeni.

Il tempo alla progressione di malattia non è risultato significativamente differente tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato (P=0,07). Differenze statisticamente significative sono state osservate in favore di letrozolo 2,5 mg rispetto a megestrolo acetato nel tasso di risposta tumorale oggettivo globale (24% vs 16%, P=0,04), e nel tempo al fallimento della terapia (P=0,04). La sopravvivenza globale non è risultata significativamente differente tra i due bracci (P=0,2).

Nel secondo studio, il tasso di risposta non è risultato significativamente differente tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide (P=0,06). Letrozolo Compresse 2,5 mg è risultato statisticamente superiore a aminoglutetimide relativamente a tempo alla progressione di malattia (P=0,008), tempo al fallimento della terapia (P=0,003) e sopravvivenza globale (P=0,002).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce leggermente la velocità di assorbimento (tmax mediana: 1 ora a digiuno, circa 2 ore dopo il pasto; e Cmax media 129 ± 20,3 nmol/litro a digiuno versus 98,7 ± 18,6 nmol/litro dopo il pasto) ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non è cambiata. L’effetto minore sulla velocità di assorbimento non è considerato di rilevanza clinica e pertanto letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il legame del letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa 60%, principalmente con l’albumina (55%). La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è di circa 80% di quella a livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato. L’esposizione sistemica ai metaboliti è quindi bassa. Il letrozolo viene distribuito rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady state è di circa 1,87 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

La clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo, è la principale via di eliminazione del letrozolo (CLm = 2,1 l/h), ma è relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). Gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 hanno dimostrato di essere in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori non identificati e l’escrezione diretta per via renale e fecale hanno solo un ruolo minore nell’eliminazione globale del letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C in volontarie sane in postmenopausa, l’88,2 ± 7,6% della radioattività è stato recuperato nelle urine ed il 3,8 ± 0,9% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è risultato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.

L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg i livelli lo steady-state è stato raggiunto entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte superiori alle concentrazioni rilevate dopo una singola dose di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte superiori ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una singola dose, che indica una lieve assenza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non si verifica un accumulo continuo di letrozolo.

L’età non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di letrozolo.

Popolazioni speciali

In uno studio con la partecipazione di 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina di 24 ore 9-116 ml/min) non sono stati rilevati effetti sulla farmacocinetica di Letrozolo Compresse dopo una singola dose di 2,5 mg. In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC nelle volontarie con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i range osservati nei soggetti con funzionalità alterata. In uno studio di confronto della farmacocinetica di Letrozolo Compresse dopo una singola dose orale in otto soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l’AUC e il t½ sono aumentate rispettivamente del 95% e del 187%. Pertanto Letrozolo AHCL deve essere somministrato in queste pazienti dopo la considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

In una serie di studi sulla sicurezza preclinica condotti con specie animali standard, non è emersa alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio.

Il letrozolo ha manifestato un basso grado di tossicità acuta nei roditori esposti ad un massimo di 2000 mg/kg. Nel cane il letrozolo ha causato segni di tossicità moderata a dosi fino a 100 mg/kg.

In studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, per un massimo di 12 mesi, i risultati principali osservati possono essere attribuiti all’azione farmacologica del composto. La dose priva di effetti avversi è risultata di 0,3 mg/kg in entrambe le specie.

Gli studi condotti sia in vitro che in vivo sul potenziale mutageno del letrozolo non hanno rivelato indicazioni di qualsiasi genotossicità.

In uno studio di carcinogenesi della durata di 104 settimane nel ratto, nessun tumore correlato al trattamento è stato osservato nei ratti maschi. Nelle ratte, è stata riscontrata una riduzione dell’incidenza di tumori mammari benigni e maligni, a tutte le dosi di Letrozolo Compresse.

La somministrazione orale di Letrozolo Compresse a ratte gravide ha prodotto un leggero aumento dell’incidenza delle malformazioni fetali negli animali trattati. Non è stato tuttavia possibile dimostrare se questa sia una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi degli estrogeni) o un effetto diretto del letrozolo stesso (vedere raccomandazioni nei paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.6 Gravidanza e allattamento).

Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono state confinate a quelle associate all’azione farmacologica nota, e questa è l’unica preoccupazione sulla sicurezza per l’uso nella specie umana in base ai dati derivati da studi effettuati sull’animale.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Ipromellosa (E464)

Cellulosa microcristallina (E460)

Amido glicolato sodico

Silice colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E572)

Rivestimento (Opadry 03B82927 giallo)

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

Macrogol

Talco (E553b)


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister di Alluminio/PVC-PVdC

Dimensioni delle confezioni: 10 compresse, 14 compresse, 28 compresse, 30 compresse, 50 compresse, 60 compresse, 84 compresse, 90 compresse, 98 compresse, 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

041070018/M "2,5 mg comprese rivestite con film" 10 compresse in blister AL/PVC/PVDC

041070020/M "2,5 mg comprese rivestite con film" 14 compresse in blister AL/PVC/PVDC

041070032/M "2,5 mg comprese rivestite con film" 28 compresse in blister AL/PVC/PVDC

041070044/M "2,5 mg comprese rivestite con film" 30 compresse in blister AL/PVC/PVDC

041070057/M "2,5 mg comprese rivestite con film" 50 compresse in blister AL/PVC/PVDC

041070069/M "2,5 mg comprese rivestite con film" 60 compresse in blister AL/PVC/PVDC

041070071/M "2,5 mg comprese rivestite con film" 84 compresse in blister AL/PVC/PVDC

041070083/M "2,5 mg comprese rivestite con film" 90 compresse in blister AL/PVC/PVDC

041070095/M "2,5 mg comprese rivestite con film" 98 compresse in blister AL/PVC/PVDC

041070107/M "2,5 mg comprese rivestite con film" 100 compresse in blister AL/PVC/PVDC


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

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10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

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