Levofloxacina sacche
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Levofloxacina sacche: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Levofloxacina Hospira 5 mg/ml Soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
50 ml di soluzione per infusione contengono 250 mg di levofloxacina come levofloxacina emiidrato.
100 ml di soluzione per infusione contengono 500 mg di levofloxacina come levofloxacina emiidrato.
Contiene 7,7 mmol (177 mg) di sodio per 50 ml di soluzione per infusione Contiene 15,4 mmol (354 mg) di sodio per 100 ml di soluzione per infusione
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per infusione.
Una soluzione trasparente di colore verde-gialla con pH compreso tra 3,8 e 5.8 e osmolarità di 302 mOsm/litro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Negli adulti per i quali è indicata una terapia per via endovenosa, levofloxacina è indicata nel trattamento delle seguenti infezioni sostenute da microorganismi sensibili alla levofloxacina:
Polmoniti acquisite in comunità (quando è ritenuto inopportuno l’uso di agenti antibatterici che sono comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione)
Infezioni complicate delle vie urinarie, incluse le pielonefriti
Prostatite batterica cronica
Infezioni della pelle e dei tessuti molli
Devono essere considerate le line guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinoloni.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Levofloxacina è da utilizzarsi solo per via endovenosa.
Levofloxacina soluzione è somministrata per infusione endovenosa lenta una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.
Durata del trattamento:
La durata della terapia varia a seconda del decorso clinico della malattia. La somministrazione di levofloxacina deve essere continuata per un minimo di 48 – 72 ore dallo sfebbramento o dalla dimostrazione di eradicazione batterica.
Modo di somministrazione
Levofloxacina deve essere somministrata solo mediante infusione endovenosa lenta, una o due volte al giorno, con una durata minima dell’infusione di 30 minuti per 250 mg di levofloxacina o di 60 minuti per 500 mg di levofloxacina (vedere paragrafo 4.4).
Per le incompatibilità vedere il paragrafo 6.2 mentre per la compatibilità con le altre soluzioni infusionali vedere 6.6.
Le dosi che seguono sono raccomandate per levofloxacina:
Popolazioni speciali
Dosaggio nei pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 50 ml/min)
| Indicazione | Regime di dosaggio giornaliero (secondo la gravità) |
|---|---|
| Polmoniti acquisite in comunità | 500 mg una o due volte al di |
| Infezioni complicate delle vie urinarie, incluse le pielonefriti | 250 mg1 una volta al di |
| Prostatite batterica cronica | 500 mg una volta al di |
| Infezioni della pelle e dei tessuti molli | 500 mg due volte al di |
1considerare di incrementare la dose in caso di infezioni gravi
Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità renale (creatinine clearance ≤ 50 ml/min)
| Regime di dosaggio | |||
|---|---|---|---|
| 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h | |
| Clearance della creatinina | Prima dose: 250 mg | Prima dose: 500 mg | Prima dose: 500 mg |
| 50 – 20 ml/min | poi: 125 mg/24 h | poi: 250 mg/24 h | poi : 250 mg/12 h |
| 19-10 ml/min | poi: 125 mg/48 h | poi: 125 mg/24 h | poi: 125 mg/12 h |
| < 10 ml/min (comprende l’emodialisi e CAPD) 1 | poi: 125 mg/48 h | poi: 125 mg/24 h | poi: 125 mg/24 h |
1Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).
Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità epatica
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto la levofloxacina viene metabolizzata solo in piccola quantità dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.
Dosaggio negli anziani
Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio negli anziani, a parte quanto imposto in considerazione della funzionalità renale.
Dosaggio nei bambini e negli adolescenti
Levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti nella fase di sviluppo (vedere paragrafo 4.3).
04.3 Controindicazioni
Levofloxacina 5 mg/ml Soluzione per infusione non deve essere somministrata:
a pazienti che manifestano ipersensibilità alla levofloxacina o a qualunque altro chinolone o ad uno qualsiasi degli eccipienti
a pazienti epilettici
a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinoloni
a bambini e adolescenti nella fase di crescita
alle donne in stato di gravidanza
alle donne che allattano al seno.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con levofloxacina non può essere considerata ottimale.
Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere terapia combinata.
Questo prodotto medicinale contiene 15,4 mmol (354mg) di sodio per dose da 100 ml e 7,7 mmol (177 mg) di sodio per dose da 50 ml. Questi dati vanno tenuti in considerazione nei pazienti sottoposti a regime dietico di sodio controllato.
Tempo di infusione
Deve essere rispettata la raccomandazione relativa al tempo di infusione che non deve durare meno di 30 minuti per la soluzione per infusione di levofloxacina 250 mg oppure di 60 minuti per la soluzione per infusione di levofloxacina 500 mg. È ben conosciuta la comparsa di tachicardia e una temporanea diminuzione della pressione arteriosa durante l’infusione con ofloxacina. Raramente, come conseguenza del repentino calo della pressione ematica, può manifestarsi un collasso circolatorio. Se una diminuzione importante della pressione ematica si manifesta durante l’infusione di levofloxacina, (l’isomero levogiro della ofloxacina) l’infusione deve essere immediatamente sospesa.
Tendinite e rottura del tendine
Raramente può manifestarsi tendinite. Spesso coinvolge il tendine di Achille e può risultare in rottura del tendine. Il rischio di tendinite e di rottura del tendine aumenta negli anziani e nei pazienti trattati con corticosteroidi compresi quelli per via inalatoria. E’ quindi necessario un attento monitoraggio di questi pazienti a cui è prescritta la levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il medico al manifestarsi dei sintomi di tendinite. In caso di sospetta tendinite il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente sospeso e deve essere adottata una terapia specifica (per es. immobilizzazione) per il tendine affetto.
Malattia correlata a Clostridium difficile
La diarrea, in particular modo se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con levofloxacina, può essere associata alla malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa. Nel caso di sospetto di colite pseudomembranosa, la levofloxacina deve essere immediatamente sospesa e il paziente deve
essere tempestivamente trattato con misure adeguate di supporto e/o con terapia specifica (per es. vancomicina orale). In questa situazione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.
Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi
La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia e, come per altri chinolonici, deve essere impiegata con molta attenzione nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi come in soggetti con lesioni del sistema nervoso centrale o in pazienti che ricevono terapie concomitanti come fembufen o farmaci non steroidei anti-infiammatori simili oppure farmaci come la telofillina che riducono la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). Al manifestarsi di attacchi convulsivi, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.
Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogensi
I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, sono predisposti a reazioni emolitche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione levofloxacina deve essere usata con cautela.
Pazienti con insufficienza renale
Poichè la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi devono essere opportunamente adattate in caso di insufficienza renale.
Reazioni di ipersensibilità
Occasionalmente, dopo la prima dose di levofloxacina possono insorgere gravi, potenzialmente fatali, reazioni di ipersensibilità (per es. angioedema fino a shock anafilattico), (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere il trattamento immediatamente e contattare il proprio medico oppure il pronto soccorso per le opportune terapie di emergenza.
Ipoglicemia
Come per tutti i chinoloni, è stata riportata ipoglicemia, normalmente nei pazienti diabetici che ricevono trattamenti concomitanti con gli ipoglicemizzanti orali (per es. glibenclamide) oppure con insulina. In questi pazienti diabetici, si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.8).
Prevenzione della fotosensibilizzazione
Sebbene fenomeni di fotosensibilizzazione siano estremamente rari, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi in modo superfluo alla luce solare violenta o ad irradiazioni con raggi U.V. (per es. lampada, solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.
Pazienti trattati con gli antagonisti della Vitamina K
A causa del possibile aumento dei testi di coagulazione tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (PT/INR) e/o del sanguinamento nei pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza bisogna monitorare i test di coagulazione (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni psicotiche
Sono stati riportate reazioni psicotiche in pazienti trattati con chinoloni, compresa la levofloxacina. In casi molto rari questi sono progrediti a pensieri suicida e comportamenti auto-lesivi, a volte solo dopo una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8).
Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, la levofloxacina deve essere interrotta e si devono istituire misure appropriate.
Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.
Patologie cardiache Bisogna prestare attenzione durante l’uso di fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, nei pazienti con anamnesi di fattori di rischio di prolungamento dell’intervallo QT come ad esempio:
sindrome congenita di QT lunga
uso concomitante di farmaci noti prolungare l’intervallo QT (per es. antiaritmici classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)
squilibrio elettrolitico non corretto (per es. ipocaliemia, ipomagnesemia)
anziani
malattie cardiache (per es. scompenso cardiaco, infarto del miocardio, bradicardia) (vedere paragrafo 4.2 Anziani, paragrafo 4.5, paragrafo 4.8, paragrafo 4.9).
Neuropatia periferica
E’ stata riportata neuropatia sensoria o sensorimotoria in pazienti trattati con fluorochinoloni, compresa la levofloxacina che è repentina nella sua manifestazione. Al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato irreversibile, se il paziente riporta sintomi di neuropatia la levofloxacina deve essere interrotta.
Oppiacei
Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falsi positivi. Può essere necessario confermare risulati positivi della presenza di oppiacei con un metodo più specifico.
Malattie epatobiliari
Sono stati riportati eventi di necrosi epatica fino a scompenso epatico con rischio di vita dopo levofloxacina, principalmente in pazienti con gravi malattie di base, ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di interrompere il trattamento e di contattare il medico al manifestarsi dei segni e sintomi di sviluppo di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito e dolenzia dell’addome.
Miastenia
La levofloxacina deve essere impiegata con cautela nei pazienti affetti da miastenia.
Staphylococcus aureus meticillina resistenti (MRSA)
La levofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni MRSA. Nelle infezioni sospette o confermate da MRSA, deve essere iniziato il trattamento con appropriati agenti antibatterici.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sali di ferro, zinco, stronzio, antiacidi contenenti magnesio o alluminio
L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando somministrata in concomitanza con sali di ferro, zinco, stronzio o antiacidi contenenti magnesio o alluminio. Si raccomanda pertanto che le preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio non siano somministrati 2 ore prima o dopo la somministrazione di levofloxacina (vedere paragrafo 4.2). Nessuna interazione è stata evidenziata con il carbonato di calcio.
Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di levofloxacina, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di levofloxacina (vedere paragrafo 4.2).
Teofillina, fembufen o antiinfiammatori non steroidei simili
In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.
In presenza di fembufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.
Probenecid e cimetidina
Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione della levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (24%) e con probenecid (34%).
Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali.
Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.
Specialmente nei pazienti con compromissione renale, si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina.
L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.
Antagonisti della vitamina K
Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (per es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K.
Farmaci noti prolungare l’intervallo QT
La levofloxacina, come gli altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti prolungare l’intervallo QT (per es. antiaritmici della Classe IA III , antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici). (Vedere paragrafo 4.4 prolungamento dell’intervallo QT).
Altre informazioni relevanti
Gli studi di farmacologia clinica sono stati condotti per indagare possibili interazioni farmacocinetiche tra la levofloxacina e i medicinali più comunemente prescritti. La farmacocinetica di levofloxacina non era influenzata in maniera clinicamente rilevante quando somministrata insieme ai seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati sull’uso di levofloxacina nella donna gravida. Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato specifici problemi.
Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Le donne in età fertile trattate con levofloxacina devono essere avvisate di evitare di restare gravide e di informare subito il medico nel caso ciò avvenga.
Allattamento
Vi è evidenza di escrezione dei fluorochinoloni nel latte materno. Per questo motivo e a causa dei rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La levofloxacina influenza la capacità di guidare veicoli e di uso di macchinari. Alcuni effetti indesiderati (per es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).
04.8 Effetti indesiderati
Le informazioni sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.
Le reazioni avverse nella tabella in basso sono descritte secondo la classificazione per organo della MedRA.
Sono stati utilizzati i seguenti valori di frequenza:
Molto comune: ≥1/10
Comune: ≥1/100 a <1/10 Non comune: ≥1/1000 a <1/100
Raro: ≥1/10000 a <1/1000
Molto raro: < 1/10000
Non noto: Non può essere calcolato dai dati disponibili
Entro ogni raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità
Infezioni e infestazioni
Non comune: Infezioni da funghi (e proliferazione degli altri microorganismi resistenti)
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Comune: Nausea, diarrea
Non comune: Leucopenia, eosinofilia
Raro: Trombocitopenia, neutropenia
Molto raro: Non noto:
Agranulocitosi
Pancitopenia, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: Shock anafilattivo (vedere paragrafo 4.4)
Perfino dopo la prima dose possono manifestarsi reazioni
anafilattiche e anafilattoidi
Non nota:: Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: Ipoglicemia, in particolare nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatrici
Non comune: Insonnia, nervosismo
Raro: Disturbi psicotici, depressione, stato confusionale, agitazione, ansia Molto raro: Reazioni psicotiche con comportamento autolesivo compresi
ideazione o atti suicidi (vedere paragrafo 4.4), allucinzaioni
Disturbi del sistema nervoso
Non comune: Capogiri, mal di testa, sonnolenza Raro: Convulsioni, tremori, paraestesia
Molto raro: Neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria, disgeusia compresa ageusia, parosmia compresa anosmia
Disturbi oculari
Molto raro: Disturbi visivi
Disturbi dell’orecchio e del labirinto
Non comune: Vertigini
Molto raro: Compromissione dell’udito.
Non noto: Tinnito
Disturbi cardiaci
Raro: Tachicardia
Non noto: Aritmia ventricolare e torsades de pointes (segnalate soprattutto nei pazienti con fattori di rischio di prolungamento del tratto QT), Elettrocardiogramma (ECG) con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4 prolungamento dell’intervallo QT e paragrafo 4.9)
Disturbi vascolari
Comune: Flebite
Raro: Ipotensione
Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Raro: Broncospasmo, dispnea
Molto raro: Polmonite allergica
Disturbi dell’apparato gastrointestinale
Comume: Diarrea, nausea
Non comune: Vomito, dolore addominale, dyspepsia, flatulenza, stipsi
Raro:: Diarrea – emorragica che in rari casi può essere indicativa di enterocolite, compresa la colite pseudomembranosa
Disturbi epatobiliari
Comune: Aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatase alcalina, GGT) Non comune: Aumento della bilirubinemia
Molto raro: Epatite
Non noto: Ittero e grave danno epatico, compresi casi di scompenso epatico acuto, riportati con la levofloxacina, soprattutto nei pazienti con gravi malattie sottostanti (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo
Non comune: Rash, prurito
Raro: Orticaria
Molto raro: Edema angioneurotico, reazioni di fotosensibilità
Non noto: Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, iperidrosi
Le reazioni mucocutanee possono manifestarsi perfino dopo la prima dose
Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e del connettivo
Raro: Disturbi ai tendini (vedere paragrafo 4.4) comprende tendiniti (per es. tendine di Achille), artralgia, mialgia
Molto raro: Rottura del tendine (vedere paragrafo 4.4). Questo effetto indesiderato può manifestarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento e può essere bilaterale, debolezza muscolare che può avere un’importanza speciale nei pazienti con miastenia grave
Non noto: Rabdomiolisi
Disturbi renali e urinari
Non comune: Aumento della creatinina ematica
Molto raro: Scompenso renale acuto (per es. da nefrite interstiziale)
Disturbi generali e del sito di somministrazione
Comune: Reazioni nel sito di infusione
Non comune: Astenia
Molto raro: Piressia
Non noto: Dolore (comprende dolore alle spalle, petto e alle estremità)
Gli altri effetti indesiderati che possono essere associati alla somministrazione dei fluorochinoloni sono:
sintomi extrapiramidali e altri disturbi del coordinamento muscolare,
vasculite da ipersensibilità,
attacchi di porfiria nei pazienti con porfiria.
04.9 Sovradosaggio
In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con levofloxacina sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT.
In caso di sovradosaggio, si deve praticare il trattamento sintomatico.
Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico (ECG) per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.
L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e la CAPD, non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina.
Non sono noti antidoti specifici
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Anti-infettivi per uso sistemico – Antibatterici per uso sistemico – Antibatterici chinolonici – Flourochinolonici
Codice ATC: J01MA12
La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.
Meccanismo di azione
In quanto agente antibatterico fluorochinolone, la levofloxacina agisce sul complesso DNA- DNA-girasi e topoisomerasi IV.
Rapporto PK/PD
Il grado di attività battericida della levofloxacina dipende dal rapporto della concentrazione massima sierica (Cmax) o dall’area sotto la curva (AUC) e dalla concentrazione minima inibente (MIC).
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è dovuto alla mutazione gyr-A. In vitro vi è una resistenza incrociata tra levofloxacina e gli altri fluorochinoloni.
Per il meccanismo d’azione, in generale non vi è resistenza incrociata tra la levofloxacina e le altre classi di agenti antibatterici.
Breakpoint
Nella tabella in basso si riportano i breakpoint MIC (mg/L) come raccomandato dall’EUCAST per la levofloxacina, con distinzione tra organismi suscettibili e quelli con suscettibilità intermedia e tra suscettibilità intermedia e resistenti:
MIC clinici dei breakpoint secondo EUCAST per la levofloxacina (2009-04-07):
| Patogeno | Suscettibile | Resistente |
|---|---|---|
| Enterobacteriaceae | ≤1 mg/L | >2 mg/L |
| Pseudomonas spp. | ≤1 mg/L | >2 mg/L |
| Acinetobacter spp. | ≤1 mg/L | >2 mg/L |
|---|---|---|
| Staphylococcus spp. | ≤1 mg/L | >2 mg/L |
| Streptococcus A,B,C,G | ≤1 mg/L | >2 mg/L |
|
S. pneumoniae 1 |
≤2 mg/L | >2 mg/L |
|
H. influenzae M. catarrhalis2 |
≤1 mg/L | >1 mg/L |
|
Breakpoint3 non correlati ad alcuna specie |
≤1 mg/L | >2 mg/L |
1 Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di dividere la distribuzione MIC per il tipo wild type. I breakpoint si riferiscono alla terapia con alte dosi.
2 I ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari e non sono stati ad oggi segnalati. L’identificazione e i test di suscettibilità antimicrobica su qualsiasi campione isolato deve essere ripetuto e se il risultato è confermato, il campione deve essere inviato a laboratorio di riferimento.
3 I breakpoint non specie correlati sono stati determinati in base ai dati di farmacocinetica/farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione MIC della specie specifica. Possono essere utilizzati solo per le specie non riportate in alto.
Il CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, già NCCLS) raccomandava breapoint MIC per la levofloxacina, distinguendo organismi suscettibili da quelli con suscettibilità intermedia e tra organismi con suscettibilità intermedia da quelli resistenti, questi valori sono riportati nella tabella in basso per controlli MIC (μg/mL) oppure per controlli su diffusione su disco (diametro della zona [mm] impiegando un disco di levofloxacina da 5 μg).
Breapoint raccomandati della levofloxacina del CLSI per MIC e diffusione su disco (M100- S17, 2007):
| Patogeno | Suscettibile | Resistente |
|---|---|---|
| Enterobacteriaceae |
≤2 μg/mL ≥17 mm |
≥8 μg/mL ≤13 mm |
| Non Enterobacteriacea |
≤2 μg/mL ≥17 mm |
≥8 μg/mL ≤13 mm |
| Acinetobacter spp. |
≤2 μg/mL ≥17 mm |
≥8 μg/mL ≤13 mm |
| Stenotrophomonas maltophilia |
≤2 μg/mL ≥17 mm |
≥8 μg/mL ≤13 mm |
| Staphylococcus spp. |
≤1 μg/mL ≥19 mm |
≥4 μg/mL ≤15 mm |
| Enterococcus spp. |
≤2 μg/mL ≥17 mm |
≥8 μg/mL ≤13 mm |
| H.influenzae M.catarrhalis 1 |
≤2 μg/mL ≥17 mm |
|
| Streptococcus pneumoniae |
≤2 μg/mL ≥17 mm |
≥8 μg/mL ≤13 mm |
| Beta-haemolytic Streptococcus |
≤2 μg/mL ≥17 mm |
≥8 μg/mL ≤13 mm |
1 La mancata o rara manifestazione di ceppi resistenti preclude la definizione di quelle categorie di risultati a parte quella di ‘suscettibile’. Per i ceppi che generano dei risultati indicativi di appartenenza alla categoria ‘non-suscettibile’, i risultati dei test di identificazione
dell’organismo e della suscettibilità all’antimicrobico devono essere confermati da un laboratorio di riferimento che utilizza metodi di diluizione di riferimento del CLSI.
Spettro antibatterico
La prevalenza della resistenza, per specie selezionate, può variare geograficamente e nel tempo è pertanto auspicabile ottenere informazioni sulla resistenza locale in particolare quando si trattano le infezioni gravi. A seconda delle necessità è opportuno chiedere la consulenza di esperti laddove la prevalenza locale della resistenza è tale che la validità dell’agente solleva dei dubbi in almeno alcuni tipi di infezioni.
MICROORGANISMI COMUNEMENTE SUSCETTIBILI
Batteri aerobi Gram-positivi
Staphylococcus aureus* suscettibili alla meticillina
Staphylococcus saprophyticus Streptococci, grouppi C e G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes*
Batteri aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Eikenella corrodens Haemophilus influenzae* Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri
Batteri anaerobi
Peptostreptococcus
Altri
Chlamydophila pneumoniae 2
Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila 2
Mycoplasma pneumoniae 2
Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum
SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUO’ COSTITUIRE UN PROBLEMA
Batteri aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis*
Staphylococcus aureus meticillina resistente
Staphylococcus haemolyticus meticillina resistente
Batteri aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii *
Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis* Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens*
Batteri anaerobi Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotamicron Bacteroides vulgatus Clostridium difficile
L’efficacia clinica è stata dimostrata negli isolati suscettibili nell’indicazione clinica approvata.
$ Suscettibilità naturale intermedia
+ Resistenza maggiore del 50%
Altre informazioni
Le infezioni nosocomiali da P. aeruginosa possono richiedere una terapia di combinazione.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La levofloxaxina per via orale viene rapidamente e quasi completamente assorbita con concentrazioni di picco plasmatico entro un’ora. La biodisponibilità assoluta è del 100% circa. La levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 600 mg.
Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento della levofloxacina.
Distribuzione
Il legame della levofloxacina con le proteine sieriche è pari a circa il 30-40%.
Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo steady-state viene raggiunto in circa 3 giorni.
Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo:
Penetrazione nella Mucosa Bronchiale, nei Liquidi degli Epiteli di Rivestimento (ELF)
Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono rispettivamente di 8,3 µg/g e 10,8 µg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo un’ora dalla somministrazione.
Penetrazione nel tessuto polmonare
La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare risulta di circa 11,3 µg/g.
Tale concentrazione viene raggiunta tra le 4 e le 6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.
Penetrazione nel liquido interstiziale
La levofloxacina penetra velocemente nel liquido interstiziale. Il massimo della concentrazione di levofloxacina si raggiunge tra le 2 e le 4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, è risultato essere rispettivamente circa 4,0 µg/ml e 6,7 µg/ml, con un rapporto liquido interstiziale/plasma di circa 1.
Penetrazione nella bile e nella parete della colecisti
La levofloxacina penetra velocemente nella bile e nella parete della colecisti. Dopo la somministrazione di 500 mg/die di levofloxacina (e.v./per os), le concentrazioni medie misurate sono state 9,68 mg/l ± 13,97 e 6,05 mg/l ± 3,56 tra 0 e 3 ore, 4,40 mg/l ± 2,62 e
1,84 mg/l ± 0,65 tra 6 e 12 ore, 2,88 mg/l ± 1,29 e 1,73 mg/l ± 1,44 tra 13 e 18 ore, e infine 8,70 mg/l ± 12,26 e 0,86 mg/l ± 0,44 tra 19 e 24 ore, rispettivamente nella bile e nella parete della colecisti.
Il grado di ostruzione biliare spiega la variabilità osservata delle concentrazioni biliari.
Penetrazione nel liquido delle bolle
Il massimo della concentrazione di levofloxacina circa 4 e 6,7 µg/ml nel liquido delle bolle si raggiunge tra le 2 e le 4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.
Penetrazione nel liquido cerebrospinale
La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale.
Penetrazione nel tessuto prostatico
Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è di 8,7 µg/g, 8,2 µg/g e 2,0 µg/g dopo 2, 6 e 24 ore rispettivamente; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.
Concentrazione nelle urine
Le concentrazioni medie nelle urine 8-12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.
Penetrazione nel tessuto epatico
La concentrazione media osservata nel tessuto epatico dopo una dose singola per via e.v. di levofloxacina 500 mg a 1,5 ore dall’iniezione è stata di 18,0 µg/g ± 5,4.
Metabolismo
La levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nel metaboliti desmetil- levofloxacina e levofloxacina N-ossido.
Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine.
La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t: 6-8 ore).
L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).
Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.
Soggetti con insufficienza renale
La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale.
Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:
| Clcr [ml/min] | < 20 | 20 – 40 | 50 – 80 |
|---|---|---|---|
| ClR [ml/min] | 13 | 26 | 57 |
| t1/2 [h] | 35 | 27 | 9 |
Soggetti anziani
Non sono presenti differenze significative nella cinetica della levofloxacina tra soggetti giovani e anziani eccetto quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.
Differenze tra i sessi
Analisi separate fra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina.
Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
Le dosi letali mediane (LD50) ottenute nel topo e nel ratto dopo somministrazione per via endovenosa di levofloxacina sono risultate comprese tra 250-400 mg/kg; nel cane la LD50 era all’incirca 200 mg/kg con decesso di uno dei due animali trattati con questa dose.
Tossicità a dosi ripetute
Studi della durata di un mese con somministrazione endovenosa sono stati condotti nel ratto (20, 60, 180 mg/kg/die) e nella scimmia (10, 25, 63 mg/kg/die) in aggiunta ad uno studio di
tre mesi condotto nel ratto (10, 30, 90 mg/kg/die).
I livelli senza effetto avverso osservabile (“No Observed Adverse Effect Levels” = NOEL) negli studi sul ratto sono stati conclusi essere di 20 e 30 mg/kg/die, rispettivamente negli studi a un mese e a tre mesi. Depositi di cristalli nelle urine si osservavano in entrambi gli studi a dosi di 20 mg/kg/die e oltre. Dosaggi elevati (180 mg/kg/die per 1 mese oppure 30 mg/kg/die e oltre per 3 mesi) diminuivano in maniera moderata il consumo degli alimenti e l’aumento del peso corporeo. Gli esami ematologici mostravano un ridotto numero di eritrociti e un aumento dei leucociti alla fine del mese 1 ma non per lo studio a 3 mesi.
Il NOEL nello studio sulla scimmia era di 63 mg/kg/die con solo modesta diminuzione del consume degli alimenti e dell’acqua per questa dose.
Tossicità riproduttiva
La levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto per dosi fino a 360 mg/kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg/die per via endovenosa.
La levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/kg/die o per via endovenosa a dosi di 160 mg/kg/die.
Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/kg/die o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/kg/die.
La levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.
Genotossicità
La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese (CHL) a dosi di 100 µg/ml ed oltre, in assenza di attivazione metabolica.
I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.
Potenziale fototossico
Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato una attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocancerogenesi.
Potenziale cancerogeno
Nessuna indicazione su una potenziale cancerogenicità è stata osservata in studi di due anni sul ratto trattato per via orale a dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/kg/die .
Tossicità alla cartilagine
Come per gli altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nel ratto e nel cane soprattutto nell’animale giovane.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cloruro di sodio
Idrossido di sodio (per correggere il pH) Acido cloridrico (per correggere il pH) Acqua per preprazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con eparina o con soluzioni alcaline (per es.
sodio idrogeno carbonato). Questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali fatta eccezione di quelli riportati al paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Confezione integra flaconcini: 30 mesi
Confezione integra sacche infusionali: 2 anni
In-uso
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente (entro 3 ore). Se non usata immediatamente, i tempi e le modalità di conservazione in uso sono una responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni controllate e validate di asepsi.
La stabilità chimico e fisica in uso sono state dimostrate per 72 ore a 25°C in soluzione di sodio cloruro 0,9%, in soluzione di glucosio 5% e in glucosio 5% in soluzione di Ringer lattato, e per 24 ore a 2-8°C in soluzioni combinate per la nutrizione parenterale.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flaconcini:
Non conservare al di sopra di 25°C.
Tenere i flaconcini nella confezione esterna, per proteggerli dalla luce.
Sacche infusionali:
Non conservare al di sopra di 30°C.
Conservare le sacche nel foglio di alluminio per proteggere il medicinale dalla luce. Per le modalità di conservazione del prodotto diluito consultare il paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino da 50 ml (di vetro Tipo I) con chiusura clorobutilica o bromobutilica e cappuccio flip –off in polipropilene di colore viola.
Contenuto per confezione: 1 flaconcino per scatola, 5 flaconcini per scatola, 20 flaconcini per scatola.
Flaconcino da 100 ml (di vetro Tipo I) con chiusura clorobutilica o bromobutilica e cappuccio flip –off in polipropilene di colore blu.
Contenuto per confezione: 1 flaconcino per scatola, 5 flaconcini per scatola, 20 flaconcini per scatola.
Sacche da 50 ml in polipropilene con apertura twist-off in polipropilene e cappuccio, protette da un foglio esterno di alluminio.
Contenuto per confezione: 1 sacca per scatola, 5 sacche per scatole.
Sacche da 100 ml in polipropilene con apertura twist-off in polipropilene e cappuccio, protette da un foglio esterno di alluminio.
Contenuto per confezione: 20 sacche per scatola, 50 sacche per scatole.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Questo prodotto è solo monouso.
Non è necessaria, durante l’infusione, alcuna protezione dalla luce.
Eventuale prodotto residuo o materiale di scarto deve essere eliminato conformemente alle disposizioni locali.
Mescolamento con altre soluzioni per infusione:
La levofloxacina 5mg/ml Soluzione per Infusione è compatibile con le seguenti soluzioni infusionali:
Soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)
Destrosio iniettabile 50 mg/ml (5%)
Destrosio 50 mg/ml (5%) in soluzione di Ringer lattato
Destrosio 25 mg/ml (2,5%) in soluzione Ringer
Soluzioni combinate per la nutrizione parenterale (amino acidi, carboidrati, elettroliti).
Per le incompatibilità, consultare 6.2.
Prima dell’uso la soluzione deve essere ispezionata visivamente. Devono solo essere impiegate soluzioni trasparenti, di colore verde-giallo, praticamente senza particelle visibili.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Hospira Italia S.r.l. – Via Orazio, 20/22 – 80122 Napoli
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
“5 mg/ml soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 50 ml AIC 039619010/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 5 flaconcini in vetro da 50 ml AIC 039619022/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 20 flaconcini in vetro da 50 ml AIC 039619034/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 100 ml AIC 039619046/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 5 flaconcini in vetro da 100 ml AIC 039619059/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 20 flaconcini in vetro da 100 ml AIC 039619061/M
" 5 mg/ml soluzione per infusione” 1 sacca in polipropilene da 50 ml AIC 039619073/M
“ 5 mg/ml soluzione per infusione” 5 sacche in polipropilene da 50 ml AIC 039619085/M
“ 5 mg/ml soluzione per infusione” 20 sacche in polipropilene da 100 ml AIC 039619097/M
“ 5 mg/ml soluzione per infusione” 50 sacche in polipropilene da 100 ml AIC 039619109/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
26.08.2011
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-