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Timbro Approvato Verde

Levoxacin 500 Mg Compresse Rivestite Con Film
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

LEVOXACIN 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa rivestita con film di LEVOXACIN contiene 500 mg di levofloxacina, come principio attivo pari a 512,46 mg di levofloxacina emiidrata.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film, di colore bianco-giallo pallido che tende al bianco-rossastro con una linea di frattura.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Negli adulti con infezioni di lieve o moderata gravità, LEVOXACIN compresse è indicato nel trattamento delle infezioni riportate di seguito, quando queste sono dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina:

•  Sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata in riferimento alle linee guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie).

•  Riacutizzazione batterica di bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata in riferimento alle linee guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie).

•  Polmoniti acquisite in comunità

•  Infezioni complicate delle vie urinarie (incluse le pielonefriti)

•  Prostatite batterica cronica

•  Infezioni della pelle e dei tessuti molli

Prima di prescrivere LEVOXACIN devono essere considerate le linee guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinolonici.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

LEVOXACIN compresse viene somministrato una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dal decorso clinico (vedere tabella sotto riportata). Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con LEVOXACIN compresse deve essere continuato per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramento, o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.

Modo di somministrazione

Le compresse di LEVOXACIN devono essere deglutite intere con sufficiente liquido. Possono essere spezzate lungo la linea di frattura per adattare il dosaggio e possono essere ingerite durante o lontano dai pasti. Le compresse devono essere assunte almeno due ore prima o dopo la somministrazione di sali di ferro, antiacidi e sucralfato, al fine di evitare una riduzione dell’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

Posologia

Sono raccomandate le seguenti dosi di LEVOXACIN:

Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)

Indicazioni Dosi singole giornaliere (in relazione alla gravità) Durata del trattamento
Sinusite acuta 500 mg una volta al giorno 10-14 giorni
Bronchite cronica riacutizzata da 250 a 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni
Polmoniti acquisite in comunità 500 mg una o due volte al giorno 7 -14 giorni
Infezioni non complicate delle vie urinarie 250 mg una volta al giorno 3 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie (incluse le pielonefriti) 250 mg una volta al giorno 7-10 giorni
Prostatite batterica cronica 500 mg una volta al giorno 28 giorni
Infezioni della pelle e dei tessuti molli 250 mg una volta al giorno o 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni

Popolazioni speciali

Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)

Clearance della creatinina Dosi
250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h
Prima dose 250 mg Prima dose 500 mg Prima dose 500 mg
  Dosi successive Dosi successive Dosi successive
50-20 ml/min 125 mg/24 h 250 mg/24 h 250 mg/12 h
19-10 ml/min 125 mg/48 h 125 mg/24 h 125 mg/12 h
< 10 ml/min (incluse emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua)* 125 mg/48 h 125 mg/24 h 125 mg/24 h

* Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua

Funzionalità epatica compromessa

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto la levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.

Anziani

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (Vedere paragrafo 4.4 “Prolungamento dell’intervallo QT”).

Bambini

Levoxacin è controindicato nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere paragrafo 4.3).


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

LEVOXACIN compresse non deve essere somministrato:

•  a pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità alla levofloxacina o ad altri chinolonici o a qualsiasi eccipiente in esso contenuto,

•  a pazienti epilettici,

•  a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinolonici,

•  a bambini o adolescenti nel periodo della crescita,

•  alle donne in stato di gravidanza,

•  alle donne che allattano al seno.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con LEVOXACIN può non essere ottimale.

Le infezioni nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere terapia combinata.

Tendinite e rottura del tendine

La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritto LEVOXACIN. Tutti i pazienti devono consultare il loro medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con LEVOXACIN deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (p.e. immobilizzazione).

Malattia da Clostridium difficile

Se si manifesta una diarrea grave, in particolare se persistente e/o con sanguinamento durante o dopo la terapia con LEVOXACIN compresse, questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa, affezione che, se sospetta, richiede l’interruzione immediata della terapia e l’adozione di immediate misure di supporto con o senza terapia specifica (es. vancomicina orale). In questa situazione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi

LEVOXACIN compresse è controindicato in pazienti con anamnesi di epilessia e, come per altri chinolonici, deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i soggetti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fenbufen e FANS simili, oppure farmaci come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere anche paragrafo 4.5). In caso di convulsioni il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi

I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione la levofloxacina deve essere usata con cautela.

Pazienti con compromissione renale

Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di LEVOXACIN devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni di ipersensibilità

Levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso che adotterà opportuni trattamenti d’emergenza.

Ipoglicemia

Come accade con tutti i chinoloni, è stata segnalata ipoglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia in questi pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8).

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi inutilmente a luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (p.e. lampada solare, solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con LEVOXACIN in associazione con un antagonista della vitamina K (p.e. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni psicotiche

Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi - talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.

Patologie cardiache

Si deve usare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT come ad esempio:

•  sindrome congenita dell’intervallo QT prolungato

•  uso concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)

•  squilibri elettrolitici (ad esempio ipopotassiemia, ipomagnesiemia)

•  anziani

•  patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia) (vedere ai paragrafi 4.2 Anziani 4.5, 4.8 e 4.9).

Neuropatia periferica

In pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, che può insorgere rapidamente. Se il paziente presenta sintomi da neuropatia, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una situazione irreversibile.

Oppiacei

Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico.

Patologie epatobiliari

Dopo il trattamento con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica con eventuale insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il loro medico curante nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Effetto di altri medicinali su Levoxacin

Sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio

L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando LEVOXACIN compresse viene somministrato in concomitanza con sali di ferro o antiacidi contenenti magnesio o alluminio. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio non siano somministrati 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di LEVOXACIN (vedere paragrafo 4.2). Nessuna interazione è stata evidenziata con carbonato di calcio.

Sucralfato

Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di LEVOXACIN compresse, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di LEVOXACIN compresse (vedere paragrafo 4.2).

Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili

In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.

In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione della levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta del 24% con cimetidina e del 34% con probenecid. Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.

Specialmente nei pazienti con compromissione renale, si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina.

Altre informazioni rilevanti

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando la levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.

Effetto di Levoxacin su altri medicinali

Ciclosporina

L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K

Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (p.e. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT

La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 Patologie cardiache).

Altre forme di interazione

Cibo

Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, LEVOXACIN compresse può essere somministrato indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato specifici problemi. Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, LEVOXACIN compresse non deve essere impiegato in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Allattamento

In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, LEVOXACIN compresse non deve essere impiegato in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri/ vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le informazioni sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.

Le reazioni avverse di seguito riportate sono descritte in accordo alla classificazione sistemico-organica MedDRA.

Sono stati utilizzati i seguenti valori di frequenza:

•  molto comune ≥ 1/10,

•  comune ≥ 1/100, < 1/10,

•  non comune ≥ 1/1000, ≤ 1/100,

•  raro ≥ 1/10000, ≤ 1/1000,

•  molto raro ≤ 1/10000,

•  non noto non valutabile in base ai dati disponibili.

All’interno dei diversi gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati vengono riportati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezione micotica (e proliferazione di altri microrganismi resistenti).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia, eosinofilia.

Raro: trombocitopenia, neutropenia.

Molto raro: agranulocitosi.

Non noto: pancitopenia, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.

Non noto: ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia.

Molto raro: ipoglicemia particolarmente nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, nervosismo.

Raro: reazioni psicotiche, depressione, stato confusionale, agitazione, ansia.

Molto raro: reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o atti suicidi (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: vertigini, cefalea, sonnolenza.

Raro: convulsioni, tremori, parestesie.

Molto raro: neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, disgeusia inclusa ageusia, parosmia inclusa anosmia.

Patologie dell’occhio

Molto raro: disturbi della vista.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Molto raro: riduzione dell’udito.

Non noto: tinnito.

Patologie cardiache

Raro: tachicardia.

Non noto: aritmia ventricolare e torsioni di punta (particolarmente in pazienti con fattori di rischio per prolungamento dell’intervallo QT), ECG con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 Patologie cardiachee 4.9).

Patologie vascolari

Raro: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: broncospasmo, dispnea.

Molto raro: polmonite allergica.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea.

Non comune: vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, costipazione.

Raro: diarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di una enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento degli enzimi epatici (ALT - AST, fosfatasi alcalina, GGT(.

Non comune: aumento della bilirubina ematica.

Molto raro: epatite.

Non noto: con levofloxacina sono stati riportati casi di ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: rash, prurito.

Raro: orticaria.

Molto raro: edema angioneurotico, reazioni di fotosensibilità.

Non noto: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, iperidrosi.

Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Raro: disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafo 4.4), compresa tendinite (es. tendine di Achille), artralgia, mialgia.

Molto raro: rottura del tendine (vedere paragrafo 4.4): questo effetto indesiderato può verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento ed essere bilaterale, indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave.

Non noto: rabdomiolisi.

Patologie renali ed urinarie

Non comune: aumento della creatinina ematica.

Molto raro: insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia.

Molto raro: piressia.

Non noto: dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità)

Altri effetti indesiderati associati con la somministrazione di fluorochinolonici includono:

•  sintomi extrapiramidali ed altri disturbi della coordinazione muscolare,

•  vasculite allergica,

•  attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con LEVOXACIN compresse sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni gastro intestinali, quali nausea, erosioni della mucosa.

In caso di sovradosaggio, si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina. Non sono noti antidoti specifici.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni

Codice ATC: J01MA 12

La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.

Meccanismo d’azione

In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.

Relazione PK/PD

Il grado di attività antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la massima concentrazione sierica (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione in gyr-A. In vitro c’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici. Per il particolare meccanismo di azione non c’é generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint

I valori di MIC breakpoint (mg/l), raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito:

Breakpoints clinici, espressi in MIC, per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (20-06-2006):

Patogeno Sensibile Resistente
Enterobatteriaceae ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
S. pneumoniae¹ ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
H. influenzae M. catharralis² ≤ 1 mg/l > 1 mg/l
Breakpoint non-specie correlati³ ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
¹ Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di separare la distribuzione di MIC “wild type”. I breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi.
² I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento.
³ I valori di breakpoint non-specie correlati sono stati determinati soprattutto sulla base di dati di farmacocinetica/farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC di specifiche specie. Questi valori sono da utilizzare solo per le specie per le quali non è stato trovato un breakpoint specifico e non per quelle specie dove i test di sensibilità non sono raccomandati o per le quali non c’è sufficiente evidenza che le specie in questione sono un buon target (Enterococcus, Neisseria, anaerobi Gram negativi).

Nella tabella di seguito sono riportati i breakpoints per levofloxacina, raccomandati dal CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute, precedentemente chiamato NCCLS), che distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti espressi come valori di MIC (mcg/ml) e come aloni di inibizione su disco (diametro della zona di inibizione in mm utilizzando un disco da 5 mcg di levofloxacina).

Breakpoints espressi in MIC e aloni di inibizione, per levofloxacina raccomandati dal CLSI (M100-S17, 2007):

Patogeno Sensibile Resistente
Enterobatteriacee ≤2 mcg/ml ≥8 mcg/ml
≥17 mm ≤13 mm
Non Enterobatteriacee ≤2 mcg/ml ≥8 mcg/ml
≥17 mm ≤13 mm
Acinetobacter spp. ≤2 mcg/ml ≥8 mcg/ml
≥17 mm ≤13 mm
Stenotrophomonas maltophilia ≤2 mcg/ml ≥8 mcg/ml
≥17 mm ≤13 mm
Staphylococcus spp. ≤1 mcg/ml ≥4 mcg/ml
≥19 mm ≤15 mm
Enterococcus spp. ≤2 mcg/ml &≥8 mcg/ml
≥17 mm ≤13 mm
H.influenzae, M.catharralis¹ ≤2 mcg/ml  
≥17 mm
Streptococcus pneumoniae ≤2 mcg/ml ≥8 mcg/ml
≥17 mm ≤13 mm
Streptococco beta-emolitico ≤2 mcg/ml ≥8 mcg/ml
≥17 mm ≤13 mm
¹ L’assenza o la rara possibilità di comparsa di ceppi resistenti preclude la definizione di categorie di risultati oltre quella dei “sensibili”. Per i ceppi che danno risultati che fanno pensare a una categoria “non sensibile”, l’identificazione del microrganismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati da un laboratorio di riferimento che utilizza il metodo di diluizione standard del CLSI.

Spettro antibatterico

La prevalenza delle resistenze per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo. È auspicabile avere informazioni sulla prevalenza locale di resistenze particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi.

È opportuno consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità del prodotto in almeno alcuni tipi di infezioni.

Specie comunemente sensibili
Batteri Aerobi Gram-positivi
Staphylococcus aureus * meticillino-sensibile
Staphylococcus saprophyticus
Streptococchi di gruppo C e G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
Batteri Aerobi Gram-negativi
Burkholderia cepacia §
Eikenella corrodens,
Haemophilus influenzae *
Haemophilus para-influenzae *
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Moraxella catarrhalis *
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Batteri Anaerobi
Peptostreptococcus
Altri
Chlamydophila pneumoniae *
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila *
Mycoplasma pneumoniae *
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema
Batteri Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis *
Staphylococcus aureusmeticillino-resistente
Staphylococcus sppcoagulasi negativo
Batteri Aerobi Gram-negativi
Acinetobacter baumannii *
Citrobacter freundii *
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans,
Enterobacter cloacae *
Escherichia coli *
Morganella morganii *
Proteus mirabilis *
Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa *
Serratia marcescens *
Batteri Anaerobi
Bacteroides fragilis,
Bacteroides ovatus §
Bacteroides thetaiotamicron §
Bacteroides vulgatus §
Clostridium difficile §

* l’efficacia clinica è stata dimostrata nei ceppi sensibili isolati nelle indicazioni cliniche approvate.

§ sensibilità intermedia naturale

Altre informazioni

Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosapossono richiedere una terapia combinata.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

Somministrata per via orale, levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1 ora. La biodisponibilità assoluta è pari al 100% circa.

Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento della levofloxacina.

Distribuzione

Il legame della levofloxacina con proteine sieriche è pari a circa il 30-40%. Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo steady-state viene raggiunto in circa 3 giorni.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo

Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento

Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono rispettivamente di 8,3 mcg/g e 10,8 mcg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo un’ora dalla somministrazione.

Penetrazione nel tessuto polmonare

La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare risulta di circa 11,3 mcg/g. Tale concentrazione viene raggiunta in 4-6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.

Penetrazione nel liquido delle bolle

Il massimo della concentrazione di levofloxacina (circa 4 e 6,7 mcg/ml) nel liquido delle bolle si raggiunge 2-4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.

Penetrazione nel liquido cerebrospinale

La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale.

Penetrazione nel tessuto prostatico

Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è di 8,7 mcg/g, 8,2 mcg/g e 2,0 mcg/g dopo 2, 6 e 24 ore rispettivamente; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.

Concentrazione nelle urine

Le concentrazioni medie nelle urine 8-12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.

Metabolismo

La levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nel metabolita desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t½: 6-8 ore).

L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).

Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.

Linearità

Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 600 mg.

Soggetti con insufficienza renale

La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:

Cl CR (ml/min) < 20 20-40 50-80
Cl R (ml/min) 13 26 57
t½(h) 35 27 9

Soggetti anziani

Non sono presenti differenze significative nella cinetica della levofloxacina tra soggetti giovani e anziani eccetto quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.

Differenza tra i sessi

Analisi separate fra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Tossicità acuta

La dose letale mediana (DL 50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione per via orale di levofloxacina è risultata compresa tra 1500-2000 mg/kg. La somministrazione di 500 mg/kg per via orale nella scimmia, ha provocato piccoli effetti, a parte il vomito.

Tossicità a dosi ripetute

Studi della durata di 1 e 6 mesi per somministrazione orale (gavage) sono stati condotti nel ratto e nella scimmia. Le dosi erano di 50, 200, 800 mg/kg/die e 20, 80, 320 mg/kg/die per la durata di 1 mese e 6 mesi nel ratto e di 10, 30, 100 mg/kg/die e 10, 25, 62,5 mg/kg/die per la durata di 1 mese e 6 mesi nella scimmia.

Reazioni al trattamento di grado minore sono state osservate nel ratto principalmente alle dosi di 200 mg/kg/die ed oltre, con leggeri effetti relativi alla riduzione di consumo del cibo ed a modeste alterazioni dei parametri ematologici e biochimici. In questi studi il NOEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato calcolato pari a 200 mg/kg/die e 20 mg/kg/die somministrati rispettivamente dopo 1 mese e 6 mesi.

La tossicità dopo somministrazione orale di 100 mg/kg/die nella scimmia è risultata minima con riduzione del peso corporeo, accompagnata da salivazione, diarrea e diminuzione del pH urinario in alcuni animali a tale dose. Nessun segno di tossicità è stato evidenziato negli studi a 6 mesi. Il NOEL è stato calcolato pari a 30 mg/kg/die e di 62,5 mg/kg/die rispettivamente dopo 1 mese e 6 mesi di terapia.

Negli studi a 6 mesi nel ratto e nella scimmia, il NOEL è stato calcolato pari a 20 e 62,5 mg/kg/die, rispettivamente.

Tossicità riproduttiva

La levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto a dosi di 360 mg/kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg/die somministrate per via endovenosa.

La levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/kg/die o per via endovenosa a dosi di 160 mg/kg/die. Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/kg/die o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/kg/die.

La levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.

Genotossicità

La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese a dosi di 100 mcg/ml ed oltre, in assenza di attivazione metabolica. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.

Potenziale fototossico

Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato una attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocancerogenesi.

Potenziale cancerogeno

Nessuna indicazione su una potenziale cancerogenicità è stata osservata negli studi sul ratto trattato a dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/kg/die per due anni.

Tossicità alla cartilagine

Come per gli altri fluorochinolonici, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nell’animale (ratto e cane) soprattutto nell’animale giovane.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

LEVOXACIN compresse rivestite con film da 500 mg contiene i seguenti eccipienti per un peso di 630 mg:

Nucleo della compressa: crospovidone, ipromellosa, cellulosa microcristallina, sodio stearil fumarato.

Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E 171), talco, macrogol, ferro ossido giallo (E 172) e ferro ossido rosso (E 172).


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

5 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Nessuna precauzione particolare.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister di alluminio PVC contenenti ciascuno compresse rivestite con film

Confezioni di compresse da 500 mg: 1, 5, 7, 10, 50, 200 e 500, secondo la disponibilità in commercio.

È possibile che non tutte le confezioni siano in commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Una linea di frattura sulla compressa permette di adattare il dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Come per tutti il medicinale non utilizzato ed i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 -37135 Verona


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

LEVOXACIN 500 mg 5 compresse rivestite con film - A.I.C. 033940038

LEVOXACIN 500 mg 7 compresse rivestite con film - A.I.C. 033940040

LEVOXACIN 500 mg 10 compresse rivestite con film - A.I.C. 033940053


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

4 Marzo 1998/15 luglio 2008


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

31 ottobre 2011


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