Longastatina Lar
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Longastatina Lar: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Longastatina LAR 10 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Longastatina LAR 20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Longastatina LAR 30 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flacone contiene 10 mg di octreotide (come octreotide acetato) Un flacone contiene 20 mg di octreotide (come octreotide acetato) Un flacone contiene 30 mg di octreotide (come octreotide acetato)
Eccipienti con effetti noti
Contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per sospensione iniettabile.
Polvere: colore da bianco a bianco con sfumature giallastre.
Solvente: soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla o marrone.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento di pazienti con acromegalia in cui l’intervento chirurgico risulta inappropriato o non efficace, o in attesa che la radioterapia raggiunga la massima efficacia (vedere paragrafo 4.2).
Trattamento di pazienti con sintomi associati a tumori endocrini funzionanti gastro-entero-pancreatici come tumori carcinoidi con caratteristiche della sindrome del carcinoide (vedere paragrafo 5.1).
Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio o con localizzazione del tumore primitivo non nota in cui sono stati esclusi i siti estranei all’intestino medio.
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH:
quando la secrezione non si normalizza dopo chirurgia e/o radioterapia;
in pazienti in cui la chirurgia non è appropriata;
in pazienti irradiati, fino a quando la radioterapia raggiunga l’ efficacia
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Acromegalia
Si raccomanda di iniziare il trattamento con la somministrazione di Longastatina LAR 20 mg ad intervalli di 4 settimane per 3 mesi. I pazienti in trattamento con Longastatina per via sottocutanea possono iniziare il trattamento con Longastatina LAR il giorno dopo l’ultima dose di Longastatina per via sottocutanea.
Successive modifiche del dosaggio devono basarsi sulle concentrazioni ematiche dell’ormone della crescita (GH) e del fattore di crescita insulino- simile 1/somatomedina C (IGF-1) e sulla sintomatologia clinica.
Nei pazienti nei quali, entro il periodo di 3 mesi, sia la sintomatologia clinica che i parametri biochimici (GH; IGF-1) non siano stati controllati in modo soddisfacente (concentrazioni di GH ancora superiori a 2,5 microgrammi/L), la dose può essere aumentata a 30 mg ogni 4 settimane. Se dopo 3 mesi, GH, IGF-1, e/o la sintomatologia non risultassero ancora adeguatamente controllati alla dose di 30 mg, la dose può essere aumentata a 40 mg ogni 4 settimane.
Nei pazienti dove le concentrazioni di GH si mantengono costantemente al di sotto di 1 microgrammo/L, le concentrazioni sieriche di IGF-1 si normalizzano e si ha la scomparsa della maggior parte dei segni/sintomi reversibili dell’acromegalia, dopo 3 mesi di trattamento con 20 mg, può essere somministrata Longastatina LAR 10 mg ogni 4 settimane. Tuttavia, particolarmente in questo gruppo di pazienti dove si usa questo basso dosaggio di Longastatina LAR, si raccomanda un adeguato controllo delle concentrazioni sieriche di GH e IGF-1 e dei segni e sintomi clinici.
Nei pazienti con una dose stabile di Longastatina LAR, si devono effettuare i
controlli di GH e IGF-1 ogni 6 mesi.
Tumori endocrini gastro-entero-pancreatici
Trattamento di pazienti con sintomi associati a tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici funzionanti
Si raccomanda di iniziare il trattamento con la somministrazione di Longastatina LAR 20 mg ad intervalli di 4 settimane. I pazienti in trattamento con Longastatina per via sottocutanea devono continuare il trattamento alla dose risultata in precedenza efficace per 2 settimane dopo la prima iniezione di Longastatina LAR.
Nei pazienti nei quali, sia la sintomatologia clinica che i parametri biochimici risultano ben controllati dopo 3 mesi di trattamento, la dose può essere ridotta a Longastatina LAR 10 mg ogni 4 settimane.
Nei pazienti nei quali, sia la sintomatologia clinica che i parametri biochimici risultano solo parzialmente controllati dopo 3 mesi di trattamento, la dose può essere aumentata a Longastatina LAR 30 mg ogni 4 settimane.
Nei giorni nei quali, durante il trattamento con Longastatina LAR, i sintomi associati ai tumori gastro-entero-pancreatici peggiorano, si raccomanda la somministrazione in aggiunta di Longastatina per via sottocutanea alla dose usata prima dell’inizio del trattamento con Longastatina LAR. Questa evenienza può verificarsi soprattutto nei primi 2 mesi di trattamento, fino a quando non vengono raggiunte le concentrazioni terapeutiche di octreotide.
Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio o con localizzazione del tumore primitivo non nota in cui sono stati esclusi i siti estranei all’intestino medio
La dose raccomandata di Longastatina LAR è 30 mg somministrata ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con Longastatina LAR per il controllo del tumore deve essere continuato anche in assenza di progressione del tumore.
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH.
Il trattamento con Longastatina LAR deve essere iniziato alla dose di 20 mg ad intervalli di 4 settimane per 3 mesi prima di considerare un aggiustamento della dose. La dose sarà poi regolata sulla base della risposta del TSH e dell’ormone tiroideo.
Uso nei pazienti con funzionalità renale compromessa
La funzionalità renale compromessa non modifica l’esposizione totale ad octreotide (AUC) se somministrato per via sottocutanea come Longastatina. Di conseguenza, non è necessario modificare la dose di Longastatina LAR.
Uso nei pazienti con funzionalità epatica compromessa
In uno studio in cui Longastatina è stata somministrata sia per via sottocutanea che endovenosa, si è visto che la capacità di eliminazione del farmaco può essere ridotta in pazienti con cirrosi epatica, ma non in quelli con steatosi epatica. In alcuni casi in pazienti con funzione epatica compromessa può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio.
Uso nei pazienti anziani
In uno studio con Longastatina somministrata per via sottocutanea non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio in soggetti con età ≥ 65 anni. Di conseguenza, non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di Longastatina LAR in questo gruppo di pazienti.
Uso nei bambini
L’esperienza nell’uso di Longastatina LAR nei bambini è limitata.
Modo di somministrazione
Longastatina LAR può essere somministrata solo con iniezioni in sede intramuscolare profonda. La sede per le iniezioni intramuscolari ripetute deve essere alternata tra il gluteo sinistro e quello destro (vedere paragrafo 6.6).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
li
Poiché i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (ad esempio alterazioni del campo visivo), è essenziale un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore deve essere valutata la possibilità di procedure alternative.
In pazienti femmine acromegaliche, i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli dell’ormone della crescita (GH) e la normalizzazione del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) possono potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di utilizzare, se necessario, durante il trattamento con octreotide un’adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo 4.6).
Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide deve essere controllata la funzione tiroidea.
Durante la terapia con octreotide deve essere controllata la funzione epatica.
Eventi correlati all’apparato cardiovascolare
Sono stati riportati casi comuni di bradicardia. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico (vedere paragrafo 4.5).
Colecisti ed eventi correlati
La calcolosi biliare è un evento molto comune durante il trattamento con Longastatina LAR e può essere associata a colecistite e dilatazione del dotto biliare (vedere paragrafo 4.8).
Un controllo ecografico della colecisti è consigliabile sia prima che a intervalli di 6 mesi durante il trattamento con Longastatina LAR.
Metabolismo glucidico
Per l’azione inibitoria sull’ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, Longastatina LAR può influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale può essere alterata. Come segnalato in pazienti trattati con Longastatina per via sottocutanea, in alcuni casi può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco. E’ stata riportata anche ipoglicemia.
Nei pazienti con concomitante diabete mellito di Tipo I, è probabile che Longastatina LAR influisca sulla regolazione del glucosio, e il fabbisogno di insulina potrebbe essere ridotto. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti con diabete di Tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione per via sottocutanea di Longastatina potrebbe provocare un aumento della glicemia postprandiale. Si raccomanda dunque di monitorare la tolleranza glucidica e la terapia antidiabetica.
Nei pazienti con insulinoma, poiché octreotide ha una maggiore potenza relativa di inibizione della secrezione dell’ormone della crescita e di glucagone, rispetto all’insulina, e poiché la durata dell’effetto inibitorio sull’insulina è minore, octreotide potrebbe aumentare la severità e prolungare la durata dell’ipoglicemia. Questi pazienti devono essere controllati attentamente.
Nutrizione
In alcuni pazienti octreotide può alterare l’assorbimento dei grassi presenti nella dieta.
In alcuni pazienti in trattamento con octreotide si è osservato una diminuzione consistente dei livelli di vitamina B12 e risultati anormali del test di Schilling. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 durante la terapia con Longastatina LAR in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B12.
Contenuto di sodio
Longastatina LAR contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta- bloccanti, calcio-antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro- elettrolitico quando Longastatina LAR è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina e farmaci antidiabetici quando Longastatina LAR è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
E’ stato dimostrato che octreotide riduce l’assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.
La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.
Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della soppressione dell’ormone della crescita. Poiché non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell’uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).
04.6 Gravidanza e allattamento
danza
I dati relativi all’ uso di octreotide in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte) e in circa un terzo dei casi i risultati della gravidanza sono sconosciuti.
La maggior parte delle segnalazioni sono pervenute dopo la commercializzazione di octreotide e oltre il 50% di gravidanze esposte sono state riportate in pazienti acromegaliche. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 1200 microgrammi/die di Longastatina somministrata per via sottocutanea o da 10 a 40 mg/mese di Longastatina LAR. In circa il 4% delle gravidanze con esito noto, sono state riportate anomalie congenite. Per questi casi non è stata sospettata una relazione causale con l’octreotide.
Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Come misura precauzionale, è preferibile evitare di usare Longastatina LAR durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
Non è noto se l’octreotide venga escreto nel latte materno. Studi su animali hanno mostrato che l’octreotide è escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Longastatina LAR.
Fertilità
Non è noto se l’octreotide ha un effetto sulla fertilità nell’uomo. Nei maschi nati da madri trattate durante la gravidanza e l’allattamento è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli. L’octreotide comunque non ha compromesso la fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Longastatina LAR non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati ad usare cautela quando guidano o usano macchinari se manifestano capogiri, astenia/affaticamento o mal di testa durante il trattamento con Longastatina LAR.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante la terapia con octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, disturbi epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.
Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, mal di testa, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono state capogiri, dolore localizzato, sabbia biliare, disfunzione tiroidea (diminuzione dell’ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante gli studi clinici con octreotide:
Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000; molto raro (< 1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 – Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici
| Patologie gastrointestinali | ||
|---|---|---|
| Molto comune: | Diarrea, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza. | |
| Comune: | Dispepsia, vomito, gonfiore addominale, steatorrea, feci molli, feci chiare. | |
| Patologie del nervoso | sistema | |
| Molto comune: | Mal di testa. | |
| Comune: | Capogiri. | |
| Patologie endocrine | ||
| Comune: |
Ipotiroidismo, disturbi della tiroide (diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e del T4 libero). |
|
| Patologie epatobiliari | ||
| Molto comune: | Colelitiasi. | |
| Comune: | Colecistite, fango biliare, iperbilirubinemia. | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Molto comune: | Iperglicemia. | |
| Comune: |
Ipoglicemia, alterata tolleranza al glucosio, anoressia. |
|
| Non comune: | Disidratazione. | |
| Patologie sistemiche somministrazione | e condizioni relative alla | sede | di |
|---|---|---|---|
| Molto comune: | Reazione nella sede di iniezione. | ||
| Comune: | Astenia. | ||
| Esami diagnostici | |||
| Comune: | Aumento dei livelli di transaminasi. | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Comune: | Prurito, rash, alopecia. | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Comune: | Dispnea. | ||
| Patologie cardiache | |||
| Comune: | Bradicardia. | ||
| Non comune: | Tachicardia. | ||
Le reazioni avverse al farmaco riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state segnalate su base volontaria e non è sempre possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Tabella 2 – Reazioni avverse al farmaco provenienti da segnalazioni spontanee
|
Disturbi del sistema ematico e linfatico Trombocitopenia. |
|---|
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Disturbi del sistema immunitario: Anafilassi, reazioni di allergia/ipersensibilità. |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Orticaria. |
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Patologie epatobiliari: Pancreatite acute, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestasi, ittero, ittero colestatico. |
|
Patologie cardiache: Aritmia. |
|
Esami diagnostici: Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma glutamiltransferasi. |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Colecisti ed eventi correlati
Gli analoghi della somatostatina hanno dimostrato di inibire la contrattilità della colecisti e di diminuire la secrezione biliare, eventi che possono portare ad anomalie della colecisti o sabbia biliare. Lo sviluppo di calcoli biliari è stato riscontrato nel 15-30% dei pazienti trattati a lungo termine con
Longastatina s.c.. L’incidenza nella popolazione generale (dai 40 ai 60 anni) è del 5-20%. L’esposizione a Longastatina LAR di pazienti con acromegalia o tumori gastro-entero-pancreatici mostra che il trattamento con Longastatina LAR non aumenta l’incidenza della formazione di calcoli biliari rispetto al trattamento s.c.. Se si formano calcoli biliari, di solito sono asintomatici; i calcoli sintomatici dovrebbero essere trattati o con terapia di dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.
Patologie gastrointestinali
In rari casi gli eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un’occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, dolorabilità addominale e reazione di difesa addominale.
La frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali è nota diminuire nel tempo con la continuazione del trattamento.
Ipersensibilità e reazioni anafilattiche
Durante l’esperienza post-marketing sono state riscontrate ipersensibilità e reazioni allergiche. Quando questi eventi si verificano, interessano prevalentemente la pelle, raramente la bocca e le vie respiratorie. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.
Reazioni nella sede di iniezione
Nei pazienti in trattamento con Longastatina LAR sono state comunemente riportate reazioni correlate alla sede di iniezione comprendenti dolore, rossore, emorragia, prurito gonfiore o indurimento; comunque questi eventi non hanno richiesto nella maggior parte dei casi nessun intervento clinico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anche se l’escrezione è misurata dei grassi fecali può risultare aumentata, non c’è tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.
Enzimi pancreatici
In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con Longastatina per via sottocutanea che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con Longastatina per via sottocutanea.
Patologie cardiache
La bradicardia è una reazione avversa comune con gli analoghi della somatostatina. Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’ onda R e alterazioni non specifiche dell’onda ST-T. Non è stata stabilita la relazione tra questi
eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache sottostanti (vedere paragrafo 4.4).
Trombocitopenia
Durante l’esperienza post-marketing è stata riportata trombocitopenia, in particolare durante il trattamento con Longastatina (e.v.) in pazienti con cirrosi epatica e durante il trattamento con Longastatina LAR. Questa condizione è reversibile con l’interruzione del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.
04.9 Sovradosaggio
E’ stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di Longastatina LAR. Le dosi variavano da 100 mg a 163 mg/mese di Longastatina LAR. L’unico evento avverso riportato sono state le vampate.
Sono stati segnalati pazienti con cancro in trattamento con dosi di Longastatina LAR fino a 60 mg/mese e fino a 90 mg/2 settimane. Questi dosaggi sono risultati di solito ben tollerati, tuttavia sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: frequente minzione, stanchezza, depressione, ansia e mancanza di concentrazione.
Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Somatostatina e analoghi, codice ATC: H01CB02.
Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile all’ormone endogeno, ma con durata d’azione notevolmente più lunga. Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH) e di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero- pancreatico (GEP).
Negli animali, l’octreotide si è dimostrato un inibitore di GH, glucagone e del rilascio di insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.
In soggetti sani è stato dimostrato che octreotide, come la somatostatina, inibisce:
il rilascio di GH indotto da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta
da insulina,
il rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del Sistema endocrino GEP e il rilascio di insulina e glucagone indotto da arginina,
il rilascio di TSH (ormone tireotropo) indotto dall’ormone TRH (ormone che libera la tireotropina).
A differenza della somatostatina, octreotide è più potente nell’inibire la secrezione di GH, rispetto all’insulina; la sua somministrazione non è seguita da ipersecrezione rebound di ormoni (ad es. GH in pazienti con acromegalia).
Nei pazienti con acromegalia, Longastatina LAR una formulazione galenica di octreotide adatta alla somministrazione ripetuta ad intervalli di 4 settimane, rilascia concentrazioni sieriche di octreotide costanti e terapeutiche abbassando pertanto in modo consistente il GH e normalizzando le concentrazioni sieriche di IGF-I nella maggior parte dei pazienti.
Nella maggior parte dei pazienti, la Longastatina LAR riduce notevolmente i sintomi clinici della malattia, come cefalea, traspirazione eccessiva, parestesia, affaticamento, osteoartralgia e sindrome del tunnel carpale. In pazienti acromegalici con adenoma ipofisario GH-secernente non precedentemente trattati, il trattamento con Longastatina LAR ha determinato una riduzione del volume del tumore >20% in una significativa percentuale (50%) di pazienti.
Nei pazienti con adenoma ipofisario GH-secernente, è stato osservato che Longastatina LAR determina la riduzione del tumore (prima della chirurgia). Comunque, la chirurgia non deve essere ritardata.
Nei pazienti con tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero- pancreatico, il trattamento con Longastatina LAR assicura il controllo continuo dei sintomi correlati alla malattia. Gli effetti di octreotide sui differenti tipi di tumori gastro-entero-pancreatici sono i seguenti:
Tumori carcinoidi
La somministrazione di octreotide può determinare il miglioramento dei sintomi particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico.
VIPomi
Le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di octreotide determina un’attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale.
In alcuni pazienti la “tomografia computerizzata” evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore, o addirittura la sua riduzione, in particolare delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.
Glucagonomi
La somministrazione di octreotide determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione. L’ effetto di octreotide sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina o agenti ipoglicemizzanti orali. L’octreotide determina il miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione. Sebbene la somministrazione di octreotide conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.
Gastrinomi/Sindrome di Zollinger-Ellison
La terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori H2 generalmente controlla l’ipersecrezione di acido gastrico. Tuttavia, la diarrea, che è anche un sintomo dominante, può non risultare adeguatamente alleviato dagli inibitori della pompa protonica o dagli inibitori dei recettori H2. Longastatina LAR può aiutare a ridurre ulteriormente l’ipersecrezione di acido gastrico e a migliorare i sintomi, compresa la diarrea, con la soppressione degli elevati livelli di gastrina in alcuni pazienti.
Insulinomi
La somministrazione di octreotide produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva. Nei pazienti con tumori operabili, octreotide aiuta a restaurare e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere migliorato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.
Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio o con localizzazione del tumore primitivo non nota in cui sono stati esclusi i siti estranei all’intestino medio
Uno studio di fase IIII, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (PROMID) ha dimostrato che Longastatina LAR inibisce la crescita tumorale in pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio.
85 pazienti sono stati randomizzati per ricevere Longastatina LAR 30 mg ogni 4 settimane (n=42) o placebo (n=43) per 18 mesi, fino a progressione del tumore o morte.
I principali criteri di inclusione erano: pazienti non trattati (naïve); tumori/carcinomi neuroendocrini ben differenziati funzionanti o non funzionanti, confermati istologicamente, localmente inoperabili o metastatici con tumore primitivo localizzato nell’intestino medio o di origine non nota ma ritenuto essere originato dall’intestino medio se era stato escluso un tumore primitivo del pancreas, del torace o di un altro sito.
L’endpoint primario era il tempo alla progressione tumorale o alla morte correlata al tumore (TTP).
Nell’analisi della popolazione intent-to-treat (ITT) (tutti i pazienti randomizzati), sono state osservate 26 e 41 progressioni o morti correlate al tumore rispettivamente nei gruppi Longastatina LAR e placebo (HR = 0,32; IC 95%, 0,19 – 0,55; valore di p =0,000015).
Nell’analisi conservativa della popolazione ITT (cITT) nella quale 3 pazienti sono stati censurati alla randomizzazione, sono state osservate 26 e 40 progressioni o morti correlate al tumore rispettivamente nei gruppi Longastatina LAR e placebo (HR=0,34; IC 95%, 0,20 – 0,59; valore di p
=0,000072; Fig. 1). Il tempo mediano alla progressione tumorale è stato di 14,3 mesi nel gruppo Longastatina LAR (IC 95%, 11,0 – 28,8 mesi) e di 6,0 mesi nel gruppo placebo (IC 95%, 3,7 – 9,4 mesi).
Nell’analisi della popolazione per-protocollo (PP) nella quale altri pazienti sono stati censurati al termine della terapia in studio, sono state osservate 19 e 38 progressioni tumorali o morti correlate al tumore rispettivamente nei gruppi Longastatina LAR e placebo (HR = 0,24; IC 95%, 0,13 – 0,45; valore di p =0,0000036).
Figura 1 Stime di Kaplan-Meier del TTP di Longastatina LAR rispetto a placebo (analisi conservative della popolazione ITT)
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Tabella 3 Risultati del TTP secondo l’analisi di popolazione
| Eventi del TTP |
TTP mediano, mesi [I.C. 95%] |
HR [I.C. 95%] valore di p* |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Longastatina LAR | Placeb o | Longastatin a LAR | Placebo | ||
| ITT | 26 | 41 | NR | NR | 0,32 |
| [IC 95%, 0,19 – | |||||
| 0,55] | |||||
| P=0,000015 | |||||
| cITT | 26 | 40 | 14.3 | 6.0 | 0.34 |
| [IC 95%, | [IC 95%, 3,7 | [IC 95%, 0,20 – | |||
| 11,0 – 28,8] | – 9,4] | 0,59] | |||
| P=0,000072 | |||||
| PP | 19 | 38 | NR | NR | 0,24 |
| [IC 95%, 0,13 – | |||||
| 0,45] | |||||
| P=0,0000036 | |||||
|
NR=non riportato; HR=hazard ratio; TTP=tempo alla progressione tumorale; ITT=intention to treat; cITT=conservativa ITT; PP=per protocollo *Logrank test stratificato per attività funzionale |
|||||
L’effetto del trattamento è stato simile nei pazienti con tumori funzionanti (HR = 0,23; IC 95%, 0,09-0,57) e non funzionanti (HR = 0,25; IC 95%, 0,10-
0,59).
Dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata stabilizzazione di malattia nel 67% dei pazienti nel gruppo Longastatina LAR e nel 37% dei pazienti nel gruppo placebo.
Sulla base del significativo beneficio clinico di Longastatina LAR osservato nell’analisi ad interin pianificata, l’arruolamento è stato interrotto.
In questo studio il profilo di tollerabilità di Longastatina LAR è risultato corrispondente al suo profilo di tollerabilità noto.
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH
E’ stato dimostrato che un’iniezione intramuscolare di Longastatina LAR ogni 4 settimane, sopprime i livelli elevati degli ormoni tiroidei portando ad una normalizzazione del TSH e un miglioramento dei segni e sintomi clinici dell’ipertiroidismo in pazienti con adenomi secernenti TSH. Gli effetti del trattamento con Longastatina LAR hanno raggiunto la significatività statistica rispetto al basale dopo 28 giorni e il beneficio del trattamento si è mantenuto fino a 6 mesi.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione intramuscolare di Longastatina LAR, la concentrazione sierica di octreotide raggiunge un picco iniziale transitorio entro 1 ora dopo la somministrazione, seguito da una progressiva diminuzione della concentrazione a livelli non rilevabili entro 24 ore. Dopo
questo picco del giorno 1, nella maggior parte dei pazienti la concentrazione di octreotide rimane a livelli subterapeutici per i 7 giorni successivi. In seguito i livelli di octreotide aumentano nuovamente sino a raggiungere concentrazioni di plateau verso il 14° giorno e si mantengono relativamente stabili nel corso delle 3-4 settimane successive. Il livello del picco durante il giorno 1 è inferiore ai livelli della fase di plateau e non più dello 0,5% del farmaco viene rilasciato durante il giorno 1. Dal 42°giorno, la concentrazione di octreotide diminuisce lentamente, in concomitanza con la fase di degradazione finale della matrice polimerica della forma farmaceutica.
Nei pazienti con acromegalia le concentrazioni medie plateau di octreotide dopo somministrazioni singole di 10 mg, 20 mg, 30 mg di Longastatina sono di circa 358 ng/L, 926 ng/L e 1710 ng/L, rispettivamente. Lo steady-state è stato raggiunto dopo 3 iniezioni ad intervalli di 4 settimane, ed è superiore di un fattore di circa 1,6 – 1,8 e corrisponde a 1557 ng/L e 2384 ng/L dopo iniezioni ripetute di 20 – 30 mg di Longastatina LAR rispettivamente.
Nei pazienti con tumori carcinoidi le concentrazioni sieriche medie (e mediane) di octreotide allo steady-state sono aumentate in modo lineare con la dose somministrata e sono risultate essere di 1231 (894) ng/L, 2620 (2270) ng/L e 3928 (3010) ng/L dopo iniezioni ripetute rispettivamente di 10 mg, 20 mg e 30mg di Longastatina LAR, somministrata ad intervalli di 4 settimane.
E’ stato osservato che fino a 28 iniezioni mensili di Longastatina LAR non si è avuto accumulo di octreotide oltre a quello previsto dalla sovrapposizione dei profili di rilascio.
Il profilo farmacocinetico di octreotide dopo iniezioni di Longastatina LAR riflette il profilo di rilascio dalla matrice polimerica e la sua biodegradazione. Dopo il suo rilascio nel circolo sistemico octreotide si distribuisce secondo le sue note proprietà farmacocinetiche come descritto per la somministrazione sottocutanea. Il volume di distribuzione di octreotide allo steady-state è di 0,27 L/kg, e l’eliminazione corporea totale è di 160 ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 65%. La quantità di octreotide legata alle cellule ematiche è irrilevante.
I dati di farmacocinetica ottenuti in un numero limitato di campioni di sangue in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni, con obesità ipotalamica, in trattamento con Longastatina LAR 40 mg al mese, hanno mostrato concentrazioni plasmatiche minime medie di octreotide di 1395 ng/l dopo la prima iniezione e di 2973 ng/l allo steady-state. E’ stata osservata un’alta variabilità tra i soggetti.
Le concentrazioni minime di octreotide allo steady-state non erano correlate con l’età e il BMI, ma erano moderatamente correlate con il peso corporeo (52,3-133 kg) ed erano significativamente differenti tra pazienti maschi e femmine, cioè circa il 17% più elevate nelle pazienti femmine.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi su animali di tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo.
Studi sulla riproduzione negli animali non hanno rivelato evidenze di
effetti teratogeni, embrio/fetali o altri effetti sulla riproduzione dovuti a octreotide somministrata per via parenterale a dosi fino a 1 mg/kg/die. Qualche ritardo osservato nella crescita fisiologica della prole di ratto è stato transitorio ed attribuibile all’inibizione del GH dovuta a un’eccessiva attività farmacodinamica (vedere paragrafo 4.6).
Non sono stati condotti studi specifici nei ratti giovani. Negli studi sullo sviluppo pre- e post- natale, sono state osservate una crescita ed una maturazione ridotte nella prole F1 di madri che avevano ricevuto octreotide durante tutta la gravidanza e l’allattamento. Nella prole di sesso maschile F1 è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli ma la fertilità di questi cuccioli maschi F1 è rimasta normale. Dunque, gli effetti sopra menzionati sono stati transitori e considerati una conseguenza dell’inibizione del GH.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere (Flacone):
Poli (DL lattide-co-glicolide) Mannitolo (E421)
Solvente (Siringa preriempita):
Carmellosa sodica Mannitolo (E421) Polossamero 188
Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni
Il medicinale non deve essere conservato dopo la ricostituzione (ma utilizzato immediatamente).
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla
luce.
6.3.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Longastatina LAR deve essere conservata a temperatura inferiore a 25°C il giorno della somministrazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo
06.5 Natura e contenuto della confezione
Una confezione contiene un flacone di vetro da 6 ml chiuso con un tappo di gomma (gomma bromobutilica), sigillato con una ghiera in alluminio con linguetta a strappo, contenente la polvere per sospensione iniettabile e una siringa di vetro incolore da 3 mL con stantuffo con tappo frontale (di gomma clorobutilica) preriempita con 2mL di solvente, confezionata in un vassoio
sigillato con blister insieme ad un adattatore per il flacone e ad un ago di sicurezza per l’iniezione.
Confezioni multiple di tre confezioni singole, ognuna delle quali contenente: un flacone di vetro da 6 mL chiuso con un tappo di gomma (gomma bromobutilica), sigillata con una ghiera in alluminio con linguetta estraibile, contenente la polvere per sospensione iniettabile e una siringa di vetro incolore da 3 mL con stantuffo con tappo frontale (di gomma clorobutilica) preriempita con 2mL di solvente, confezionata in un vassoio sigillato con blister insieme ad un adattatore per il flacone e ad un ago di sicurezza per l’iniezione.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Istruzioni per la preparazione e l’iniezione intramuscolare di Longastatina LAR
SOLO PER INIEZIONE INTRAMUSCOLARE PROFONDA
Incluso nel kit di iniezione:
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Un flacone contenente Longastatina LAR polvere,
Una siringa preriempita contenente la soluzione veicolo per la ricostituzione,
Un adattatore per il flacone per la ricostituzione del medicinale,
Un ago di sicurezza per l’iniezione
Seguire attentamente le seguenti istruzioni per assicurare la corretta ricostituzione di Longastatina LAR prima dell’iniezione intramuscolare profonda.
Ci sono 3 azioni critiche nella ricostituzione di Longastatina LAR. Il mancato rispetto di queste potrebbe tradursi in una fuoriuscita del medicinale non appropriata.
Il kit di iniezione deve raggiungere la temperatura ambiente.
Rimuovere il kit di iniezione dal frigo e lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non superiore a 24 ore.
Dopo aver aggiunto la soluzione diluente, assicurarsi che la povere è
completamente saturata lasciando stare il flacone per 5 minuti.
Dopo la saturazione, agitare moderatamente il flacone in direzione orizzontale per un minimo di 30 secondi fino a che non si sia formata una sospensione uniforme. La sospensione di Longastatina LAR deve essere preparata solo immediatamente prima della somministrazione.
Si consiglia che la somministrazione di Longastatina LAR venga effettuata solo da personale sanitario addestrato.
Step 1
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Rimuovere dal frigorifero il kit di iniezione di Longastatina LAR.
ATTENZIONE: é essenziale iniziare il processo di ricostituzione solo dopo che il kit di ricostituzione abbia raggiunto la temperatura ambiente. Lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non oltre le 24 ore.
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Nota: Il kit di iniezione può essere nuovamente refrigerato se necessario.
Step 2
Rimuovere il tappo di plastica dal flacone e pulire il tappo di gomma del flacone con un batuffolo imbevuto di alcol.
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Rimuovere la pellicola dalla confezione contenente l’adattatore per il flacone, ma NON rimuovere l’adattatore per il flacone dalla sua confezione.
Tenendo la confezione dell’adattatore per il flacone, posizionare l’adattatore sulla parte superiore del flacone e spingerlo fino in fondo in modo da farlo scattare in posizione, confermata da un udibile "click".
Sollevare la confezione esterna dell’adattatore del flacone con un movimento verticale.
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Step 3
Rimuovere il tappo dalla siringa preriempita con soluzione diluente e avvitare la siringa nell’adattatore per il flacone.
Spingere delicatamente lo stantuffo della
siringa fino in fondo per trasferire tutta la soluzione diluente nel flacone.
Step 1
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Rimuovere dal frigorifero il kit di iniezione di Longastatina LAR.
ATTENZIONE: é essenziale iniziare il processo di ricostituzione solo dopo che il kit di ricostituzione abbia raggiunto la temperatura ambiente. Lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non oltre le 24 ore.
Nota: Il kit di iniezione può essere nuovamente refrigerato se necessario.
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Step 4
ATTENZIONE: è essenziale lasciar stare il flacone per 5 minuti per consentire al diluente la completa saturazione della polvere.
Nota: è normale che lo stantuffo si muova perché potrebbe esserci una lieve sovrappressione nel flacone.
A questo punto preparare il paziente per l’iniezione.
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Step 5
Dopo il tempo di saturazione, assicurarsi che lo stantuffo sia spinto fino in fondo nella siringa.
ATTENZIONE: Tenere premuto lo stantuffo e agitare il flacone moderatamente in direzione orizzontale per un minimo di 30 secondi in modo che la polvere sia completamente sospesa (sospensione uniforme lattiginosa). Ripetere l’agitazione moderata per altri 30 secondi se la polvere non è completamente sospesa.
Step 6
Step 1
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Rimuovere dal frigorifero il kit di iniezione di Longastatina LAR.
ATTENZIONE: é essenziale iniziare il processo di ricostituzione solo dopo che il kit di ricostituzione abbia raggiunto la temperatura ambiente. Lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non oltre le 24 ore.
Nota: Il kit di iniezione può essere nuovamente refrigerato se necessario.
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Capovolgere la siringa e il flacone, tirare lentamente indietro lo stantuffo e trasferire l’intero contenuto dal flaconcino alla siringa.
Svitare la siringa dall’adattatore del flacone.
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Step 7
Avvitare l’ago di sicurezza per l’iniezione sulla siringa
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Se l’immediata somministrazione viene ritardata, re-agitare lentamente la siringa per garantire una sospensione uniforme lattiginosa.
Preparare il sito di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol
Tirare il coperchio di protezione dall’ago.
Battere delicatamente la siringa per eliminare eventuali bolle visibili ed espellerle dalla siringa.
Procedere immediatamente alla fase 8 per la somministrazione al paziente. Ogni ritardo può provocare sedimentazione.
Step 1
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Rimuovere dal frigorifero il kit di iniezione di Longastatina LAR.
ATTENZIONE: é essenziale iniziare il processo di ricostituzione solo dopo che il kit di ricostituzione abbia raggiunto la temperatura ambiente. Lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non oltre le 24 ore.
Nota: Il kit di iniezione può essere nuovamente refrigerato se necessario.
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Step 8
Longastatina LAR deve essere somministrata solo con iniezione intramuscolare profonda, MAI per via endovenosa.
Inserire l’ago completamente nel gluteo sinistro o destro ad un angolo di 90° sulla pelle.
Tirare lentamente indietro lo stantuffo per controllare che nessun vaso sanguigno è stato attraversato (riposizionare se è stato attraversato un vaso sanguigno).
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Premere lo stantuffo con una pressione costante fino a quando la siringa è vuota. Estrarre l’ago dal sito di iniezione e attivare la protezione di sicurezza (come indicato allo Step 9).
Step 9
Attivare il dispositivo di sicurezza sopra l’ago in uno dei due metodi indicati:
premere la parte con cerniera del dispositivo di sicurezza verso il basso su una superficie dura (figura A)
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o spingere la parte con cerniera in avanti con il dito (figura B).
Un udibile "click" conferma la corretta attivazione.
Smaltire la siringa immediatamente (nell’apposito contenitore).
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio (Varese)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
IMMISSIONE IN COMMERCIO Longastatina LAR 10 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Flacone polvere + siringa preriempita 2 ml + 1 adattatore per il flacone + 1 ago di sicurezza
A.I.C. n. 027104088
Longastatina LAR 10 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile"
3 Flaconi polvere + 3 siringhe solvente da 2 ml + 3 adattatori per i flaconi+ 3 aghi di sicurezza
A.I.C. n. 027104328
Longastatina LAR 20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Flacone polvere + siringa preriempita 2 ml + 1 adattatore per il flacone +1 ago di sicurezza
AIC. n. 027104090
Longastatina LAR 20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile"
3 Flaconi polvere + 3 siringhe solvente da 2 ml+ 3 adattatori per i flaconi + 3 aghi di sicurezza
A.I.C. n. 027104330
Longastatina LAR 30 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Flacone polvere + siringa preriempita 2 ml + 1 adattatore per il flacone + 1
ago di sicurezza
A.I.C. n. 027104102
Longastatina LAR 30mg polvere e solvente per sospensione iniettabile"
3 Flaconi polvere + 3 siringhe solvente da 2 ml + 3 adattatori per i flaconi + 3 aghi di sicurezza A.I.C. n. 027104342
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Prima autorizzazione: 25.10.1995
Rinnovo: 01.06.2010
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-