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Timbro Approvato Verde

Macladin
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto  –  (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA DEL FARMACO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

Macladin 250 mg compresse rivestite Macladin 500 mg compresse rivestite

Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale Macladin 250 mg granulato per sospensione orale Macladin 500 mg granulato per sospensione orale

Macladin 500 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione Macladin RM 500 mg compresse a rilascio modificato


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Macladin 250 mg compresse rivestite: Ogni compressa rivestita contiene: Principio attivo:

claritromicina 250 mg

Contenuto di sodio: 3,4 mg per compressa

Macladin 500 mg compresse rivestite: Ogni compressa rivestita contiene: Principio attivo:

claritromicina 500 mg

Contenuto di sodio: 6,1 mg per compressa

- Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale: 100 mL di sospensione ricostituita contengono: Principio attivo:

claritromicina 2,50 g

Eccipienti con effetto noto: saccarosio 550 mg/ml

olio di ricino 3,2 mg/ml

- Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale: 100 mL di sospensione ricostituita contengono: Principio attivo:

claritromicina 5,00 g

Eccipienti con effetto noto: saccarosio 455 mg/ml

olio di ricino 6,4 mg/ml

- Macladin 250 mg granulato per sospensione orale: Ogni bustina contiene:

Principio attivo:

claritromicina 250 mg

Eccipienti con effetto noto: saccarosio 1591 mg per bustina

olio di ricino 32,1 mg per bustina

- Macladin 500 mg granulato per sospensione orale:
Ogni bustina contiene:
Principio attivo:
claritromicina 500 mg

Eccipienti con effetto noto: saccarosio 3182 mg per bustina

olio di ricino 64,2 mg per bustina

- Macladin 500 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione: Ogni flaconcino di polvere sterile per soluzione per infusione contiene:

Principio attivo

claritromicina 500 mg

- Macladin RM 500 mg compresse a rilascio modificato: Ogni compressa a rilascio modificato contiene: Principio attivo:

claritromicina 500 mg

Contenuto di sodio 15,3 mg per compressa

Eccipienti con effetto noto: lattosio (115 mg per compressa)

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse rivestite.

Granulato per sospensione orale.

Polvere e solvente per soluzione per infusione.

Compresse a rilascio modificato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Deve essere tenuta in considerazione la guida ufficiale sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Macladin è indicato negli adulti e in bambini di età superiore ai 12 anni.

Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale e Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale sono indicati nei bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età.

Per tutte le forme farmaceutiche:

Trattamento di infezioni causate da patogeni sensibili alla claritromicina. Infezioni del tratto rino-faringeo (tonsilliti, faringiti), dei seni paranasali. Infezioni del tratto respiratorio inferiore: bronchiti, polmoniti batteriche e polmoniti atipiche. Infezioni della pelle: impetigine, erisipela, follicolite, foruncolosi e ferite infette.

Inoltre, per Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale e per Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale:

Otite Media Acuta (OMA).

Inoltre per Macladin 250 mg compresse rivestite e per Macladin 250 mg granulato per sospensione orale:

Infezioni odontostomatologiche acute e croniche sostenute da germi sensibili.

Inoltre, per Macladin 500 mg compresse rivestite, per Macladin 250 mg granulato per sospensione orale e per Macladin 500 mg granulato per sospensione orale:

Infezioni micobatteriche, localizzate o diffuse, sostenute da Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare.

Infezioni localizzate dovute a Mycobacterium chelonae, fortuitum o kansasii.

La claritromicina, in presenza di riduzione dell’acidità gastrica, è indicata nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori, producendo un conseguente decremento della ricorrenza dell’ulcera peptica.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Nei bambini oltre i 12 anni di età: come per gli adulti.

La durata usuale del trattamento è 5 - 14 giorni, ad esclusione del trattamento per la polmonite acquisita in comunità e la sinusite che richiedono 6 – 14 giorni.

Nei bambini sotto i 12 anni di età: Usare Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale o Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale.

La durata usuale del trattamento è 5 - 10 giorni.

L’uso di Macladin compresse rivestite, Macladin compresse a rilascio modificato o Macladin polvere e solvente per soluzione per infusione non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età.

Macladin 250 mg compresse rivestite, Macladin 500 mg compresse rivestite, Macladin 250 mg granulato per sospensione orale e Macladin 500 mg granulato per sospensione orale: La dose raccomandata di claritromicina nell'adulto e nei bambini oltre i 12 anni di età è di 1 compressa o di 1 bustina da 250 mg ogni 12 ore.

Nei casi di infezioni gravi il dosaggio può essere aumentato fino a 500 mg ogni 12 ore.

La durata usuale del trattamento è 5 – 14 giorni, ad esclusione del trattamento per la polmonite acquisita in comunità e la sinusite che richiedono 6 – 14 giorni.

Pazienti con compromissione renale:

nei pazienti con insufficienza renale in cui la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min, il dosaggio deve essere ridotto della metà, ad esempio 250 mg una volta al giorno o 250 mg due volte al giorno in caso di infezioni gravi.

In tali pazienti la somministrazione non deve essere proseguita oltre i 14 giorni.

Nei pazienti con infezioni da micobatteri, la dose di partenza è 500 mg due volte al giorno. Se in 3-4 settimane non si verificano miglioramenti clinici o evidenze batteriologiche, la dose giornaliera può essere elevata a 1000 mg due volte al giorno.

Si raccomanda, nel trattamento di infezioni diffuse da Mycobacterium Avium Complex in pazienti affetti da AIDS, di proseguire il trattamento fino all'ottenimento di risultati clinici o microbiologici e comunque a discrezione del medico curante. La claritromicina deve essere usata in combinazione con altri farmaci antimicobatterici.

Nelle infezioni odontostomatologiche, la dose raccomandata è di 250 mg ogni 12 ore per una durata di 5 giorni.

Schema posologico nell'eradicazione dell'Helicobacter pylori: Tripla terapia:

Claritromicina 500 mg due volte al giorno in associazione con omeprazolo 20 mg al giorno ed amoxicillina 1000 mg due volte al giorno per un periodo compreso tra 7 e 10 giorni.

Claritromicina 500 mg due volte al giorno in associazione con lansoprazolo 30 mg due volte al giorno ed amoxicillina 1000 mg due volte al giorno per 10 giorni.

Doppia terapia:

Claritromicina 500 mg tre volte al giorno in associazione con omeprazolo 40 mg al giorno per 14 giorni, seguiti da omeprazolo 20 mg o 40 mg al giorno per ulteriori 14 giorni.

Claritromicina 500 mg tre volte al giorno in associazione con lansoprazolo 60 mg al giorno per 14 giorni. Una ulteriore soppressione della secrezione acida può essere richiesta per la riduzione dell'ulcera.

Claritromicina è stata usata inoltre anche nei seguenti schemi terapeutici:

claritromicina + tinidazolo e omeprazolo o lansoprazolo

claritromicina + metronidazolo e omeprazolo o lansoprazolo

claritromicina + tetraciclina, bismuto subsalicilato, e ranitidina

claritromicina + amoxicillina e lansoprazolo

claritromicina + ranitidina bismuto citrato

Preparazione della sospensione orale in bustine:

Per preparare la sospensione in bustine, al momento della somministrazione versare il contenuto della bustina in un bicchiere d’acqua. Agitare fino ad ottenere una sospensione omogenea.

Non è stato studiato l’utilizzo di Macladin compresse rivestite in bambini sotto i 12 anni di età.

Macladin RM 500 mg compresse a rilascio modificato:

La dose consigliata di Macladin RM 500 mg compresse a rilascio modificato negli adulti e nei bambini oltre i 12 anni di età è di 1 compressa al giorno da assumersi con i pasti.

Nei casi di infezioni più gravi, il dosaggio può essere aumentato fino a 2 compresse da 500 mg a rilascio modificato al giorno da assumersi in un’unica somministrazione.

Le compresse devono essere ingerite intere.

La durata usuale del trattamento è 5 - 14 giorni, ad esclusione del trattamento per la polmonite acquisita in comunità e la sinusite che richiedono 6 – 14 giorni.

Pazienti con compromissione renale

: in pazienti affetti da insufficienza renale con un valore della clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, il dosaggio di claritromicina deve essere dimezzato, ad es. 250 mg una volta al giorno, o 250 mg due volte al giorno nelle infezioni gravi. In questi pazienti il trattamento non deve essere prolungato per più di 14 giorni. Dal momento che la compressa non può essere suddivisa e la dose di 500 mg al giorno non può essere ridotta, la compressa a rilascio modificato non deve essere somministrata a questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Non è stato studiato l’utilizzo di Macladin compresse a rilascio modificato in bambini sotto i 12 anni di età.

Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale e Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale:

Sono stati condotti studi clinici somministrando la sospensione pediatrica a base di claritromicina in bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età. Di conseguenza i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono assumere la sospensione pediatrica (granulato per sospensione orale).

Il dosaggio giornaliero raccomandato nei bambini è di 7,5 mg/kg da somministrare due volte al giorno per le infezioni non micobatteriche.

La durata usuale del trattamento è 5 – 10 giorni a seconda degli agenti patogeni coinvolti e dalla gravità della situazione.

La sospensione può essere assunta in concomitanza con i pasti e a digiuno e può essere ingerita con il latte.

Schema posologico Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale

Utilizzo del cucchiaino

Peso Bambini (Kg) 2 volte al dì
5-10 ½ cucchiaino (2,5 ml)
11-20 1 cucchiaino (5 ml)

Schema posologico Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale Utilizzo della siringa-dosatrice per singola somministrazione

(Aspirare la sospensione fino alla corrispondente tacca dei Kg)

Peso Bambini (Kg) mg
due volte al dì
2 15
4 30
6 45
8 60
10 75
12 90
14 105
16 120
18 135
20 150
22 165
24 180

Peso Bambini (Kg) 2 volte al dì
11-20 ½ cucchiaino (2,5 ml)
21-30 ¾ cucchiaino (3,75 ml)
31-40 1 cucchiaino (5 ml)

Peso Bambini (Kg) mg
due volte al dì
4 30
8 60
12 90
16 120
20 150
24 180
28 210
32 240
36 270
40 300
44 330
48 360

Preparazione della sospensione orale in flacone:

Per preparare la sospensione di Macladin: - aggiungere al granulato contenuto nel flacone acqua fino alla linea rossa sul flacone.

Agitare bene.

Aggiungere ancora acqua fino a riportarla alla linea.

La sospensione così preparata ha una concentrazione pari al 5% per Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale ed al 2,5% per il Macladin 125 mg/5 ml granulato per

sospensione orale e può essere conservata a temperatura ambiente (15°C – 30°C) per 14 giorni.

Agitare bene prima di ogni utilizzo.

Utilizzo della siringa-dosatrice

Svitare il tappo presente sul flacone.

Inserire la siringa sul collo del flacone mediante l’apposito adattatore.

Aspirare la dose desiderata indicata sulla scala del dosatore e, dopo aver estratto solo la siringa, effettuare la somministrazione. Quindi, lasciando l’adattatore inserito, riavvitare il tappo sul collo del flacone.

La dose va selezionata usando la scala riportata sulla siringa, fino al corrispondente peso corporeo del bambino.

Macladin 500 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione:

La dose raccomandata in pazienti adulti di età superiore a 18 anni è di 4 - 8 mg/kg/die in due somministrazioni giornaliere. La preparazione della soluzione da iniettare avviene attraverso la dissoluzione della polvere nel solvente, e la successiva diluizione in soluzione glucosata al 5% o fisiologica, fino al raggiungimento di una concentrazione finale di 1-2 mg/ml.

Si consiglia comunque di non superare la dose massima di 1 g in due somministrazioni giornaliere.

Il prodotto ricostituito deve essere utilizzato entro 24 ore.

Non usare come solvente soluzioni saline. Iniettare molto lentamente.

La somministrazione deve essere proseguita, a seconda della gravità dell'infezione, fino a 6-14 giorni.

Pazienti con compromissione renale:

nei pazienti con insufficienza renale in cui la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min, il dosaggio deve essere ridotto della metà.

In tali pazienti la somministrazione non deve essere proseguita oltre i 14 giorni.

Non sono disponibili dati a sufficienza per raccomandare uno schema posologico per l’utilizzo di claritromicina IV in pazienti di età inferiore a 12 anni (vedere “Macladìn 125 mg/5 ml granulato per sospensìone orale e Macladìn 250 mg/5 ml granulato per sospensìone orale”).

Nei bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni, il dosaggio è lo stesso degli adulti..


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità agli antibiotici della classe dei macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante di claritromicina con uno qualsiasi dei seguenti farmaci: astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina dal momento che possono indurre un prolungamento dell’intervallo QT ed aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di claritromicina con ticagrelor o ranolazina. Somministrazione la concomitante di claritromicina ed alcaloidi dell’ergot (ergotamina o diidroergotamina), perché può condurre a tossicità da segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per uso orale (vedere paragrafo 4.5).

Macladin non deve essere somministrato a pazienti con pregresso prolungamento dell’intervallo QT o aritmia cardiaca ventricolare, inclusa torsione di punta (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Macladin non deve essere somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG- CoA riduttasi (statine) che sono estensivamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi(vedere paragrafo 4.5).

Macladin non deve essere somministrato a pazienti con ipokaliemia (rischio di prolungamento dell’intervallo QT).

Macladin non deve essere somministrato a pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica associata a danno renale.

Come con altri potenti inibitori dell’enzima CYP3A4, la claritromicina non deve essere usata in concomitanza con colchicina (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Dal momento che la dose giornaliera pari a 500 mg non può essere ridotta, Macladin compresse a rilascio modificato è controindicato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. Per questo gruppo di pazienti possono essere utilizzate tutte le altre forme farmaceutiche.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Compresse e Bustine

L’utilizzo di una qualsiasi terapia antibiotica, come con claritromicina, per trattare le infezioni da H. pylori può provocare l’insorgenza di batteri resistenti.

Tutte le formulazioni

La claritromicina non deve essere prescritta a donne in gravidanza senza un’attenta valutazione del rischio/beneficio, in particolare durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Come con altri antibiotici l’uso prolungato di claritromicina può provocare l’insorgenza di sovrainfezioni da batteri resistenti e da miceti che richiedono l’interruzione del trattamento e l’adozione di idonee terapie.

È necessario porre attenzione in quei pazienti che manifestano grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).

Con l’uso di claritromicina sono stati riportati casi di disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.8) inclusi enzimi epatici aumentati, danno epatocellulare e/o epatite colestatica, con o senza ittero. Questa disfunzione epatica può essere grave ed è solitamente reversibile. Sono stati riportati casi fatali di insufficienza epatica e solitamente sono stati associati a gravi malattie di base o trattamenti concomitanti.

Si deve raccomandare al paziente di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico nel caso si presentassero segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Con l’uso di quasi tutti gli antibatterici, inclusi i macrolidi, sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa, con un intervallo di gravità compreso tra il moderato e il rischioso per la vita. Sono stati segnalati casi di diarrea da Clostridium difficile (CDAD) con l’uso della maggior parte degli antibatterici, compresa la claritromicina, che può variare dalla diarrea moderata alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora batterica intestinale, che può condurre ad una proliferazione eccessiva del C. difficile. In tutti i pazienti che, in seguito all’assunzione di antibiotici, lamentino episodi di diarrea, si deve valutare l’eventuale presenza di CDAD (diarrea da Clostridium difficile). Questi pazienti devono essere sottoposti ad un’attenta anamnesi poiché è stato segnalato che il CDAD si può presentare nel corso dei due mesi che seguono l’assunzione di agenti antibatterici. Quindi la sospensione del trattamento con claritromicina deve avvenire senza tener conto dell’indicazione terapeutica. Deve essere effettuato un test microbico e iniziato un trattamento adeguato. Va evitata la somministrazione di agenti antiperistaltici.

Essendo la claritromicina metabolizzata ed escreta principalmente a livello epatico, particolare cautela deve essere posta nella somministrazione del farmaco a pazienti con funzionalità epatica ridotta, nei soggetti con danno renale di grado moderato o severo e negli anziani (oltre 65 anni).

Colchicina:

Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di colchicina e claritromicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei quali si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine, come triazolam e midazolam iniettabile (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e altri farmaci ototossici, in particolare amminoglicosidi. È quindi consigliabile un monitoraggio periodico della funzionalità vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento.

A causa del rischio di un prolungamento dell’intervallo QT, la claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con malattia coronarica, grave insufficienza cardiaca, ipomagnesiemia, bradicardia (<50 bpm), o quando co-somministrata con altri medicinali associati a prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta (vedere par. 4.5). Macladin non deve essere utilizzato in pazienti con congenito o acquisito prolungamento dell’intervallo QT documentato e con aritmia ventricolare pregressa (vedere par. 4.3).

Polmonite:

In previsione dell’emergente resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità prima di prescrivere la claritromicina per il trattamento delle polmoniti comunitarie. Nelle polmoniti nosocomiali la claritromicina deve essere somministrata in combinazione con antibiotici addizionali appropriati.

Infezioni della cute e dei tessuti molli di intensità da lieve a moderata:

Queste infezioni sono molto spesso provocate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, i quali possono entrambi essere resistenti ai macrolidi. Quindi è necessario effettuare un test di sensibilità. Nei casi in cui non possano essere utilizzati antibiotici betalattamici (ad es. allergie), è preferibile utilizzare altri antibiotici, come clindamicina. Attualmente i macrolidi giocano un ruolo fondamentale solo nelle infezioni della cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, erisipela e in quelle situazioni in cui non può essere instaurata una terapia a base di penicillina.

Nel caso in cui si verificassero gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica e sindrome DRESS, la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere immediatamente adottato un trattamento idoneo.

Macladin deve essere utilizzato con cautela quando somministrato contemporaneamente a medicinali in grado di indurre l’enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

È necessario porre attenzione alla possibilità di una resistenza crociata tra claritromicina ed altri macrolidi, lincomicina e clindamicina.

Inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine): è controindicato l’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina (vedere paragrafo 4.3). Deve essere prestata attenzione quando si prescrive claritromicina con altre statine. È stata segnalata

rabdomiolisi in pazienti che assumevano claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.

In situazioni dove l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata di statine.

Può essere valutata la possibilità di utilizzare una statina che non sia dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (ad es. fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).

Ipoglicemizzanti orali/insulina:

L’uso concomitante di claritromicina e agenti ipoglicemizzanti orali (quali le sulfaniluree) e/o insulina può condurre ad una severa ipoglicemia. È raccomandato un attento monitoraggio del glucosio (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti orali:

C’è il rischio di gravi emorragie ed un aumento significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina è co-somministrata con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’INR e il tempo di protrombina devono essere frequentemente monitorati in quei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con claritromicina ed agenti anticoagulanti orali.

Eccipienti con effetto noto:

Macladin granulato per sospensione orale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Quando si prescrive Macladin granulato per sospensione orale a pazienti diabetici, occorre prendere in considerazione il contenuto di saccarosio.

Macladin Granulato per sospensione orale contiene, inoltre, olio di ricino, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Macladin RM 500 mg compresse a rilascio modificato contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

L’uso dei seguenti medicinali è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti dovuti alla loro interazione farmacologica.

Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina

Elevati livelli di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che assumevano contemporaneamente cisapride e claritromicina. L’assunzione concomitante ha dato luogo a intervallo QT prolungato, aritmie cardiache inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3).

In letteratura è riportato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentandone i livelli che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali QT prolungato, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la concomitante somministrazione di claritromicina e terfenadina ha portato ad un incremento di due-tre volte del livello sierico del metabolita acido della terfenadina e ad un prolungamento dell’intervallo QT che non ha portato a nessun effetto clinico rilevabile. Effetti simili sono stati associati con la somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi.

Alcaloidi dell’ergot

Alcune segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot (ergotismo) caratterizzata da vasospasmo ed ischemia delle estremità e di altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. È controindicata la concomitante somministrazione di claritromicina e alcaloidi dell’ergot (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine)

È controindicato l’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina (vedere paragrafo 4.3) in quanto queste statine sono estensivamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica, la quale aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi.

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente a queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento.

Deve essere prestata attenzione quando si prescrive claritromicina con statine. In situazioni dove l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata di statine. Può essere valutata la possibilità di utilizzare una statina che non sia dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (ad es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.

Effetti di altri medicinali sulla claritromicina

I farmaci che inducono il CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo porta a dei livelli sub-terapeutici di claritromicina con riduzione dell’efficacia terapeutica.

Inoltre, può essere necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche dell’induttore del CYP3A, che possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche ìl foglìo ìllustratìvo dell’ìnìbìtore del CYP3A sommìnìstrato). La concomitante somministrazione di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici della rifabutina, una diminuzione dei livelli sierici della claritromicina associati ad un maggiore rischio di uveite.

È stato accertato o si sospetta che i seguenti farmaci influenzino le concentrazioni di claritromicina circolante; può essere necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o può essere presa in considerazione l’eventualità di un ricorso a terapie alternative.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

I farmaci che risultano essere forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come l’efavirenz, la nevirapina, la rifampicina, la rifabutina e la rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14-OH-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto può essere annullato nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina e di induttori enzimatici.

Etravirina

L’esposizione alla claritromicina è stata ridotta dall’etravirina; tuttavia la concentrazione del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, è aumentata. Dal momento che la 14-OH- claritromicina ha ridotto l’attività contro il Mycobacterium Avium Complex (MAC), può

essere alterata l’attività complessiva nei confronti di questo patogeno, quindi per il trattamento del MAC è necessario valutare delle alternative alla claritromicina.

Fluconazolo

La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo al giorno e di una dose pari a 500 mg di claritromicina due volte al giorno a 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima basale media di claritromicina (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) pari al 33% ed al 18%, rispettivamente. Le concentrazioni basali del metabolita attivo, la 14-OH-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio di claritromicina.

Ritonavir

Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la contemporanea somministrazione di 200 mg di ritonavir ogni 8 ore e 500 mg di claritromicina ogni 12 ore conduce ad una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la concomitante somministrazione di ritonavir è stato osservato un aumento della Cmax

della claritromicina pari al 31%, un aumento della Cmin

del 182% ed un aumento della AUC del 77%. È stata notata una completa inibizione della formazione del 14-OH-claritromicina. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzione renale normale, non sono necessarie riduzioni del dosaggio. Comunque, in pazienti con insufficienza renale e concomitante trattamento con ritonavir deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: se la clearance della creatinina (CLCR

) è compresa tra 30 e 60 ml/minuto la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%; in pazienti nei

quali CLCR

<30 mL/minuto la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Non somministrare contemporaneamente dosi di claritromicina più di 1 g/giorno con ritonavir.

Simili aggiustamenti posologici devono essere considerati per quei pazienti con funzionalità renale ridotta ai quali viene somministrato ritonavir come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della HIV proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere oltre, ìl paragrafo Interazìonì Farmacologìche Bìdìrezìonalì).

Effetti della claritromicina su altri medicinali

Interazioni basate sul CYP3A

La somministrazione concomitante di claritromicina la quale, come è noto, inibisce il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che possono potenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti avversi del farmaco somministrato in concomitanza.

La claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti sottoposti a terapia con altri farmaci che sono ritenuti substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima.

Si devono prendere in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando risulti possibile, si devono attentamente monitorare le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina.

I farmaci o classi di farmaci noti o ritenuti essere metabolizzati dallo stesso isozima CYP3A sono: alprazolam, anticoagulanti orali (es. warfarin, vedere paragrafo 4.4), astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale cornuta, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma questa lista non è completa. Altri farmaci che interagiscono con un

meccanismo simile attraverso altri isozimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato.

Antiaritmici

Sono stati riportati casi post-marketing di torsione di punta a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Nel corso della somministrazione di questi farmaci in concomitanza a claritromicina è necessario effettuare un monitoraggio del tracciato elettrocardiografico per rilevare l’eventuale presenza di un prolungamento dell’intervallo QT. Monitorare le concentrazioni sieriche di chinidina e disopiramide durante l’impiego in terapia di claritromicina.

Sono stati riportati casi post-marketing di ipoglicemia a seguito della concomitante somministrazione di claritromicina e disopiramide. Pertanto devono essere controllati i livelli di glucosio nel sangue durante la concomitante somministrazione di claritromicina e disopiramide.

Agenti ipoglicemizzanti orali/Insulina

Nel caso di uso concomitante di claritromicina con alcuni farmaci ipoglicemizzanti quali nateglinide e repaglinide, l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina può verificarsi e può causare ipoglicemia. È raccomandato un attento monitoraggio dei livelli di glucosio.

Omeprazolo

Soggetti adulti sani hanno ricevuto claritromicina (500 milligrammi ogni 8 ore) in associazione all’omeprazolo (40 milligrammi al giorno). Le concentrazioni plasmatiche basali di omeprazolo sono risultate aumentate (la Cmax, l’AUC0-24, ed il T1/2 sono aumentati rispettivamente del 30%, dell’89% e del 34%) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina.

Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore è risultato pari a 5.2 quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, ed è risultato pari a 5.7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A ed il CYP3A può essere inibito dalla concomitante somministrazione di claritromicina. È molto probabile che la somministrazione concomitante di claritromicina e sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza alla claritromicina.

Teofillina, carbamazepina

Risultati di studi clinici hanno dimostrato che i livelli plasmatici di carbamazepina e teofillina possono subire un modesto ma statisticamente significativo (p≤0.05) aumento quando questi siano somministrati contemporaneamente alla claritromicina. Può essere necessaria una riduzione della dose.

Tolterodina

La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottoinsieme di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina come può essere necessario procedere ad una riduzione del dosaggio della claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.

Triazolobenzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam)

Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 2,7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via endovenosa e di 7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina deve essere evitata. Nel caso in cui sia necessaria la somministrazione di midazolam per via endovenosa in concomitanza alla claritromicina, il paziente dovrà essere sottoposto ad un attento monitoraggio per poter effettuare un aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni devono essere adottate in presenza di altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso il triazolam e l’alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.

Nel corso dell’esperienza post-marketing, in seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per tenere sotto controllo i potenziali effetti farmacologici che ciò può determinare a carico del Sistema Nervoso Centrale.

Altre interazioni farmacologiche

Amminoglicosidi

È consigliabile prestare attenzione alla somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con gli amminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4).

Colchicina

La colchicina è un substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina ed altri macrolidi inibiscono il CYP3A e la Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del CYP3A e/o della Pgp da parte della claritromicina può portare ad aumentata esposizione alla colchicina. Monitorare i pazienti per l’insorgenza di sintomi clinici di tossicità da colchicina (vedere paragrafo 4.4).

Digossina

Si ritiene che la digossina sia un substrato dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina sia in grado di inibire la Pgp. Quando la digossina e la claritromicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina può determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossina nel corso della vigilanza post-marketing nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni plasmatiche di digossina devono essere monitorate attentamente mentre i pazienti sono sottoposti a terapia concomitante con digossina e claritromicina.

Zidovudina

La concomitante somministrazione di claritromicina in compresse e zidovudina in pazienti adulti con infezioni da HIV può determinare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo steady state. Poiché la claritromicina sembra interferire con l'assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere fortemente evitata sfalsando le dosi di claritromicina e zidovudina per permettere un intervallo di almeno 4 ore. Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici con infezioni da HIV quando la claritromicina sia assunta nella forma granulare contemporaneamente a zidovudina o didanosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata per via intravenosa.

Fenitoina e valproato:

Vi sono stati report spontanei o pubblicati di interazioni degli inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, con farmaci non considerati essere metabolizzati dal CYP3A (ad es. fenitoina e valproato). Determinazioni dei livelli sierici sono raccomandate per questi farmaci quando somministrati concomitantemente alla claritromicina. Sono stati riportati casi di aumentati livelli sierici.

Interazioni Farmacologiche Bidirezionali

Atazanavir

La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di ben 2 volte dell’esposizione alla claritromicina ed una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù della larga finestra terapeutica della claritromicina, non è necessario procedere ad alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti che presentano funzionalità renale normale. Nel caso di pazienti che presentino un’insufficienza renale di grado moderato (nei quali la clearance della creatinina va da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando un’idonea formulazione di claritromicina. Si sconsiglia la somministrazione di dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi.

Bloccanti del canale del calcio

È consigliata attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti del canale del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (es. verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come quelle dei bloccanti del canale del calcio possono aumentare a causa dell’interazione. Sono stati osservati ipotensione, bradiaritmia e acidosi lattica nei pazienti che assumono claritromicina e verapamil contemporaneamente.

Itraconazolo

La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci. La claritromicina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di itraconazolo mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina ed itraconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi del potenziamento e del prolungamento degli effetti farmacologici di questi farmaci.

Saquinavir

La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori basali di AUC e Cmax di saquinavir che sono risultati superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di saquinavir in monoterapia. I valori relativi all’AUC ed alla Cmax della claritromicina sono risultati approssimativamente superiori del 40% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di claritromicina in monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli

di gelatina possono non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquinavir in capsule rigide di gelatina. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ritonavir. Nel momento in cui saquinavir venisse somministrato in concomitanza al ritonavir, si deve procedere ad un’attenta valutazione degli effetti potenziali che il ritonavir può avere sulla claritromicina.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

za

Non è stata valutata la sicurezza della claritromicina per l’utilizzo nelle donne in stato di gravidanza. Sulla base dei risultati ottenuti da studi su topi, ratti, conigli e scimmie non può essere esclusa la possibilità di effetti dannosi sullo sviluppo embrio-fetale. Di conseguenza non è raccomandato l’uso in gravidanza senza un’attenta valutazione del rischio/beneficio. Allattamento

Non è stata valutata la sicurezza della claritromicina per l’utilizzo durante l’allattamento. La claritromicina è escreta nel latte materno.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono disponibili dati dell’effetto della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Il rischio di capogiri, vertigini, confusione e disorientamento, che può verificarsi in seguito alla somministrazione, deve essere tenuto in considerazione prima che il paziente guidi veicoli o utilizzi macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più frequenti e comuni reazioni avverse correlate alla terapia a base di claritromicina sia per i pazienti adulti che per i pazienti pediatrici sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e perversione del gusto. Questi eventi avversi sono di solito di media intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto per gli antibiotici macrolidici (vedere paragrafo b del paragrafo 4.8).

Non c’è una differenza significativa nell’incidenza di tali reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici, tra pazienti con o senza infezioni da micobatteri pre-esistenti.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La seguente tabella riassume le reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing relative alla claritromicina compresse a rilascio immediato, granulato per sospensione orale, polvere e solvente per soluzione per infusione e compresse a rilascio modificato.

Le reazioni avverse considerate possibilmente correlate alla claritromicina sono riportate per tipologia di organo e frequenza, in accordo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100) e non nota (evento avverso da esperienza post-marketing; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in base ad un ordine di gravità decrescente, nei casi in cui quest’ultima può essere definita.

Classificazione Molto Comune Non comune Non nota
per sistemi e comune ≥1/100, <1/10 ≥1/1000, < (la frequenza non
organi ≥1/10) 1/100 può essere definita
sulla base dei dati

disponibili) *
Infezioni ed Celluliti1, Colite
infestazioni candidiasi, pseudomembranosa
infezioni2, ,
infezioni della erisipela
vagina
Patologie del Leucopenia, Agranulocitosi,
sistema neutropenia3, trombocitopenia
emolinfopoietico trombocitemia2,
eosinofilia3
Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattoide1, ipersensibilità Reazione anafilattica, angioedema
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, appetito ridotto
Disturbi Insonnia Ansia, Disturbo psicotico,
psichiatrici nervosismo2, stato confusionale,
strillare2 depersonalizzazione,
depressione,
disorientamento,
allucinazione, sogni
anormali, mania
Patologie del Disgeusia, mal Perdita di Convulsioni,
sistema nervoso di testa, coscienza1, ageusia, parosmia,
perversione del discinesia1, anosmia, parestesia
gusto capogiri,
sonnolenza5,
tremore
Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine, udito compromesso, tinnito Sordità
Patologie Arresto Torsione di punta6,
cardiache cardiaco1, tachicardia
fibrillazione ventricolare6
atriale1,
prolungamento
dell’intervallo
QT del tracciato
elettrocardiograf
ico6,
extrasistoli1,
palpitazioni
Patologie vascolari Vasodilatazione1 Emorragia7
Patologie Asma1, embolia
respiratorie, polmonare1
toraciche e
mediastiniche
Patologie Diarrea8, vomito, Esofagite1, Pancreatite acuta,
gastrointestinali dispepsia, gastrite, alterazione del
nausea, dolore stomatite, colore della lingua,
addominale glossite, alterazione del
distensione colore dei denti
dell’addome3,


costipazione, bocca secca, eruttazione, flatulenza
Patologie Test di funzione Colestasi3, Insufficienza
epatobiliari epatica epatite3, alanina epatica9, ittero
anormale amminotrasfera epatocellulare
si aumentata,
aspartato
amminotrasfera
si aumentata,
Gamma-
glutamil-
transferasi
aumentata3
Patologie della Eruzione Dermatite Sindrome di
cute e del tessuto cutanea, bollosa1, prurito, Stevens- Johnson
4,
sottocutaneo iperidrosi orticaria, necrolisi tossica
esantema epidermica4,
maculopapulare eruzione da farmaci
2 con eosinofilia e
sintomi sistemici
(DRESS), acne
Patologie del Spasmi Rabdomiolisi**, 10,
sistema muscolari2, Miopatia
muscoloscheletric rigidità
o e del tessuto muscoloscheletr
connettivo ica1
Patologie renali e Creatinina Insufficienza nella
urinarie ematica funzione renale,
aumentata1, nefrite interstiziale
urea ematica
aumentata1
Patologie Flebite in Dolore in sede Malessere3,
sistemiche e sede di di iniezione1, piressia2,
condizioni relative iniezione1 infiammazione astenia, dolore
alla sede di in sede di toracico3,
somministrazione iniezione1 brividi3,
affaticamento3
Esami diagnostici Rapporto albumine/globuli ne anormale1, fosfatasi alcalina ematica aumentata3, lattico- deidrogenasi ematica aumentata3 Aumento del rapporto internazionale normalizzato7, tempo di
protrombina prolungato7, colore dell'urina anormale

*Dal momento che queste reazioni sono state riportate in maniera volontaria da una popolazione di una grandezza indefinita, non è sempre possibile fare una stima reale della frequenza o stabilire un rapporto di causa-effetto con l’esposizione del farmaco. Si stima che l’esposizione del paziente sia superiore ad un miliardo di giorni di trattamento del paziente con claritromicina

**In alcuni dei casi di rabdomiolisi riportati la claritromicina era stata somministrata contemporaneamente a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo.

1 Reazione avversa riportata solo per la formulazione polvere e solvente per soluzione per infusione

2 Reazione avversa riportata solo per la formulazione granulato per sospensione orale 3 Reazione avversa riportata solo per la formulazione compresse a rilascio immediato 4,6,8,9 Vedere paragrafo a)

5,7,10 Vedere paragrafo c)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Flebiti in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, dolore provocato dalla puntura dell’ago e infiammazione in sede di iniezione sono specifiche per la formulazione endovenosa.

In alcuni dei casi di rabdomiolisi riportati, la claritromicina era stata somministrata in concomitanza a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Sono stati riportati casi post-marketing di interazione farmacologica ed effetti sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) (ad es. sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce di monitorare il paziente nel caso aumentassero gli effetti farmacologici a livello del SNC (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati riportati rari casi di compresse a rilascio modificato di claritromicina nelle feci, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti con alterazioni anatomiche (incluso ileostomia o colostomia) o disturbi della funzionalità gastrointestinale con tempo di transito gastrointestinale ridotto. In diversi casi, residui di compressa si sono verificati nel contesto della diarrea. Per quei pazienti ai quali si è verificata la presenza di residui di compressa nelle feci e nessun miglioramento nella propria condizione, è raccomandato il passaggio a una diversa formulazione di claritromicina (es. sospensione orale) o ad altro antibiotico.

Popolazione speciale: Reazioni Avverse in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo e).

Popolazioni pediatriche

Sono stati condotti studi clinici somministrando la sospensione pediatrica a base di claritromicina in bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età. Di conseguenza i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono assumere la sospensione pediatrica. Non sono disponibili dati a sufficienza per raccomandare uno schema posologico per l’utilizzo di claritromicina IV in pazienti di età inferiore a 12 anni.

Ci si aspetta che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse siano equiparabili a quelle che si verificano negli adulti.

Altre popolazioni speciali

Pazienti immunocompromessi

In pazienti affetti da AIDS o immunocompromessi trattati per infezioni da Micobatteri con alte dosi di claritromicina per lunghi periodi è stato spesso difficile distinguere le reazioni avverse probabilmente associate alla somministrazione di claritromicina con le manifestazioni associate al Virus da Immunodeficienza Umana (HIV) o alla malattia intercorrente.

Nei pazienti adulti, la reazione avversa più frequentemente riportata da pazienti trattati con dosi giornaliere totali pari a 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea,

vomito, perversione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, flatulenza, mal di testa, costipazione, disturbi dell’udito, aumento dei valori di Glutammico- Ossalacetico Transaminasi Sierica (SGOT) e Glutammico-Piruvico Transaminasi Sierica (SGPT). Reazioni addizionali a minor frequenza includono dispnea, insonnia e bocca secca. L’incidenza era comparabile per quei pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma erano generalmente 3-4 volte più frequenti in quei pazienti che ricevevano una dose giornaliera totale di claritromicina pari a 4000 mg.

In questi pazienti immunocompromessi le valutazioni dei valori di laboratorio sono state effettuate analizzando quei valori al di fuori dei livelli anormali considerati seri per il test specifico (ad es. Limiti superiori e inferiori). Sulla base di questi criteri, circa il 2% o il 3% dei pazienti che avevano assunto 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno mostravano valori anormali estremamente elevati di SGOT e SGPT, e livelli estremamente bassi di globuli bianchi e conta piastrinica. Una più bassa percentuale di pazienti inclusa in questi due gruppi di dosaggio ha mostrato anche elevati valori di azotemia. Un’incidenza lievemente più elevata dei valori anormali è stata notata in pazienti trattati con 4000 mg di claritromicina al giorno per tutti i parametri esclusa la formula leucocitaria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

In caso di assunzione di alte dosi di claritromicina si possono verificare disturbi gastro- intestinali. Un paziente che soffriva di disturbo bipolare ha ingerito otto grammi di claritromicina manifestando alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoico, ipokaliemia, ipossiemia. Le reazioni avverse che si manifestano in caso di sovradosaggio devono essere trattate con l’immediata eliminazione del farmaco non assorbito e opportune terapie di sostegno. Come per altri macrolidi, i livelli sierici di claritromicina non risultano essere eliminati tramite emodialisi o dialisi peritoneale.

In caso di sovradosaggio, il trattamento con claritromicina IV (polvere e solvente per soluzione per infusione) deve essere sospeso e devono essere instaurate tutte le opportune misure di supporto.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici generali per uso sistemico – Macrolidi Codice ATC: J01FA09

La claritromicina è un nuovo macrolide sviluppato dalla Abbott, derivante dalla sostituzione in posizione 6 nell'anello lattonico dell'eritromicina di un gruppo idrossilico con il gruppo CH3O.

Il nuovo macrolide ha mostrato possedere in vitro uno spettro antibatterico attivo contro i più noti e clinicamente importanti batteri sia Gram positivi che Gram negativi, includendo aerobi ed anaerobi.

Lo spettro antibatterico in vitro della claritromicina è risultato il seguente: Streptococco agalactiae, Streptococco pyogenes, Streptococco viridans, Streptococco pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrheae, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori, Campilobacter jejuni, Chlamidia trachomatis, Branhamella catharralis, Bordetella pertussis,

Staphilococco aureus, Propionibacterium acnes, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum e Mycobacterium kansasii.

La sua azione si svolge mediante legame con la subunità ribosomiale 50S, inibendo la sintesi proteica della cellula batterica.

BREAKPOINTS

Il Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) ha stabilito i seguenti breakpoints per la claritromicina, separando gli organismi sensibili.

Breakpoints (MIC, μg/ml)
Microrganismo Sensibile (≤) Resistente (>)
Streptococcus spp.
0,25 μg/ml 0,5 μg/ml
Staphylococcus spp.
1 μg/ml 2 μg/ml
Haemophilus spp.* 1 μg/ml 32 μg/ml
Moraxella catarrhalis 0,25 μg/ml 0,5 μg/ml

La claritromicina viene utilizzata per l’eradicazione dell’H. pylori: concentrazione inibitoria minima (MIC) ≤ 0,25 μg/ml che è stata stabilita come breakpoint di sensibilità dal Clinical and Laboratory Standards Institute (C.I.S.I).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Studi sul cane hanno dimostrato che dopo somministrazione endovenosa o orale di 10 mg/kg si sono avute concentrazioni plasmatiche di farmaco di 3, 2 o 1 mg/ml ad 1, 4 e 12 ore rispettivamente.

Entro 5 giorni dalla somministrazione orale o endovenosa di claritromicina marcata (14C), circa il 35-36% della dose di 14C veniva ritrovata tal quale nelle urine e circa il 52% nelle feci.

La claritromicina viene metabolizzata a livello epatico ed il metabolita più importante è la 14-idrossi-N-demetil claritromicina che raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di

0.5 mcg/ml e 1.2 mcg/ml dopo 2-4 ore dalla somministrazione rispettivamente di 250 e 1200 mg. Solo dopo assunzione orale di 1200 mg sono stati identificati nel plasma anche bassi livelli di descladinosil-claritromicina; il processo metabolico tende alla saturazione ad alte dosi.

Studi di farmacocinetica nell'uomo hanno dimostrato picchi di concentrazione plasmatica pari a 2,08 mcg/ml dopo somministrazione orale di 250 mg di claritromicina.

A seguito della somministrazione endovenosa di 500 mg di claritromicina vengono raggiunti picchi plasmatici medi di 5.52 + 0.98 mcg/ml.

L'emivita del composto è pari a 6.3 ore.

Vengono identificati i medesimi metaboliti che si formano a seguito della somministrazione orale, ma in concentrazioni inferiori, presumibilmente in rapporto all'assenza di un metabolismo epatico di primo passaggio.

Formulazione a rilascio modificato:

La farmacocinetica della claritromicina a rilascio modificato, somministrata oralmente, è stata studiata in pazienti adulti e confrontata con la claritromicina 250mg e 500mg compresse a rilascio immediato. Quando sono state somministrate eguali dosi totali quotidiane, l'entità dell'assorbimento è stata equivalente. La biodisponibilità assoluta è circa il 50%.

A seguito di dosaggi multipli, è stato riscontrato una leggero accumulo e la metabolizzazione non è cambiata in nessuna specie .

Sulla base dei risultati di assorbimento equivalente sono applicabili in vitro e in vivo i seguenti dati della formulazione a rilascio modificato.

In vitro

Studi in vitro hanno mostrato che il legame proteico della claritromicina nel plasma umano è mediamente il 70% ca. alle concentrazioni di 0,45 - 4,5 mcg/ml. Una diminuzione del legame al 41% alla concentrazione di 45 mcg/ml fa ipotizzare che i siti del legame potrebbero saturarsi, ciò comunque, si è verificato solo ad alte concentrazioni di farmaco lontane dai livelli terapeutici.

In vivo

In tutti i tessuti, le concentrazioni di claritromicina, escluso il sistema nervoso centrale, sono state molto più alte rispetto alle concentrazioni di farmaco nel circolo.

Le più alte concentrazioni sono state trovate nel fegato e nel tessuto polmonare, dove il rapporto tessuto/plasma è risultato da 10 a 20.

Il comportamento farmacocinetico della claritromicina non è lineare. In pazienti che avevano mangiato e a cui sono stati somministrati 500mg/die di claritromicina a rilascio modificato, il picco della concentrazione plasmatica allo steady-state della claritromicina e del 14-OH claritromicina sono stati rispettivamente di 1,3 mcg/ml e 0,48 mcg/ml. Quando il dosaggio è stato aumentato fino a 1000mg/die, i valori delle concentrazioni allo steady- state sono stati rispettivamente di 2,4 mcg/ml e 0,67 mcg/ml.

La claritromicina è metabolizzata a livello epatico dal citocromo P450. Sono stati descritti tre metaboliti: N-demetil-claritromicina; decladinosil-claritromicina e 14-idrossi- claritromicina.

L'emivita di eliminazione della claritromicina e del suo metabolita attivo sono stati, rispettivamente di 5,3 e 7,7 ore.

A più alte concentrazioni, l'emivita apparente sia della claritromicina che del suo metabolita tende ad essere più lunga.

La claritromicina viene escreta per via urinaria (40% ca.) e per via fecale (ca il 30%).


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

La DL50 in topi e ratti è risultata superiore a 5 g/kg per os e superiore a 300 mg/kg per os nel cane e nella scimmia. La tossicità a breve termine (1 mese) non ha mostrato effetti tossici, né sui ratti (150 mg/kg/die), né sui cani (10 mg/kg/die). Inoltre la tossicità cronica (3 mesi) è risultata pari a 15 mg/kg/die nei ratti e a 10 mg/kg/die nei cani.

Le prove di mutagenesi hanno dimostrato che il farmaco non presenta effetti mutageni né attivazione microsomiale. La claritromicina non ha avuto effetti sull'attività motoria del topo dopo somministrazione orale pari a 100 mg/kg.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Macladin 250 mg compresse rivestite:

Croscarmellosio sodico, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, E-104, gel di silice, povidone, acido stearico, magnesio stearato, talco, ipromellosa, glicole propilenico, sorbitan monoleato, vanillina, E-171, idrossipropil-cellulosa, acido sorbico.

Macladin 500 mg compresse rivestite:

Croscarmellosio sodico, cellulosa microcristallina, gel di silice, povidone, acido stearico, magnesio stearato, talco; soluzione ricoprente: ipromellosa, idrossipropilcellulosa, glicole propilenico, sorbitan monoleato, E-171, acido sorbico, vanillina, E-104.

Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale e Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale:

Carbopol 974, povidone, ipromellosa ftalato, olio di ricino, gel di silice, saccarosio, gomma xantan, aroma frutti misti, potassio sorbato, acido citrico, titanio diossido, maltodestrine, acqua.

Macladin 500 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione: Acido lattobionico, sodio idrossido come aggiustatore di pH.

Ogni fiala di solvente contiene: Acqua p.p.i.

Macladin 250 mg granulato per sospensione orale e Macladin 500 mg granulato per sospensione orale:

Carbopol 974P, povidone K90, idrossipropil-metilcellulosa ftalato, olio di ricino, biossido di silicio, maltodestrina, saccarosio, titanio diossido, amido modificato, aroma arancio, ammonio glicirizzinato, acesulfame K.

Macladin RM 500 mg compresse a rilascio modificato:

Acido citrico anidro, sodio alginato, sodio e calcio alginato, lattosio, povidone K30, talco, acido stearico, magnesio stearato, ipromellosa 6cps, macrogol 400, macrogol 8000, titanio diossido (E-171), acido sorbico, giallo di chinolina (E-104).


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non risultano allo stato attuale specifiche incompatibilità con i farmaci noti.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Macladin 250 mg compresse rivestite 3 anni

Macladin 500 mg compresse rivestite 3 anni Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale 2 anni Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale 2 anni Macladin 250 mg granulato per sospensione orale 3 anni

Macladin 500 mg granulato per sospensione orale 3 anni Macladin 500 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 3 anni Macladin RM 500 mg compresse a rilascio modificato 3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Per la confezione 500 mg granulato per sospensione orale: Conservare a temperatura non superiore a 25°C.

Per le confezioni 250 mg compresse rivestite, 500 mg compresse rivestite, RM 500 mg compresse a rilascio modificato, 250 mg granulato per sospensione orale, 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale e 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per la confezione 500 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione: Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Il prodotto ricostituito deve essere utilizzato entro 24 ore.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Macladin 250 mg compresse rivestite:

Scatola di cartone contenente blister opaco da 12 alveoli

Macladin 500 mg compresse rivestite:

Scatola di cartone contenente blister opaco da 14 alveoli

Macladin RM 500 mg compresse a rilascio modificato: Scatola di cartone contenente blister da 7 alveoli

Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale: Flacone in plastica da 100 ml con dosatore

Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale: Flacone in plastica da 100 ml con dosatore

Macladin 500 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione:

Scatola di cartone contenente 1 fiala da 500 mg di claritromicina + 1 fiala di solvente

Macladin 250 mg granulato per sospensione orale: Scatola di cartone contenente 14 bustine da 250 mg

Macladin 500 mg granulato per sospensione orale: Scatola di cartone contenente 14 bustine da 500 mg

6.6


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

e la manipolazione Vedere paragrafo 4.2


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Guidotti S.p.A.- Via Livornese, 897 - PISA – La Vettola Su licenza ABBOTT S.r.l. – Campoverde di Aprilia (LT)

Concessionario per la vendita: A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l., via Sette Santi, 3 - Firenze


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

rivestite:

Blister 12 compresse - AIC 027530056 Macladin 500 mg compresse rivestite: Blister 14 compresse - AIC 027530118

Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale: Flacone da 100 ml - AIC 027530068

Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale: Flacone da 100 ml – AIC 027530120

Macladin 250 mg granulato per sospensione orale: 14 Bustine– AIC 027530094

Macladin 500 mg granulato per sospensione orale: 14 Bustine– AIC 027530106

Macladin 500 mg/ 10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione: Flacone + fiala solvente - AIC 027530043

Macladin RM 500 mg compresse a rilascio modificato:

Blister da 7 compresse a rilascio modificato – AIC n. 027530144


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

della prima autorizzazione:

Macladin 250 mg compresse rivestite 19/02/1997

Macladin 500 mg compresse rivestite 06/03/1999 Macladin 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale 19/02/1997

Macladin 500 mg/10ml polvere e solvente per soluzione per infusione 01/04/1992 Macladin 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale 17/08/1999

Macladin 250 mg granulato per sospensione orale 17/03/1999 Macladin 500 mg granulato per sospensione orale 17/03/1999 Macladin RM 500 mg compresse a rilascio modificato 30/05/2001

Data dell’ultimo rinnovo: 31/05/2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

27/03/2014


 

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