Malarone: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Malarone

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Malarone: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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MALARONE 250 mg/100 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa di Malarone contiene 250 mg di atovaquone e 100 mg di proguanile cloridrato Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

Compresse rotonde, biconvesse, di colore rosa, con l’incisione ‘GX CM3’ su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Malarone è un’associazione a dose prefissata di atovaquone e proguanile cloridrato, con attività schizonticida ematica e con attività anche contro gli schizonti epatici di Plasmodium falciparum. E’ indicato per:

Profilassi della malaria da Plasmodium falciparum.

Trattamento in fase acuta della malaria non complicata da Plasmodium falciparum.

Poiché Malarone è efficace nei confronti del P. falciparum sia farmaco-sensibile che farmaco- resistente, è particolarmente raccomandato per la profilassi e il trattamento della malaria da P. falciparum dove tale patogeno può essere resistente ad altri farmaci antimalarici.

Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali e le informazioni locali sulla prevalenza delle resistenze ai farmaci antimalarici. Le linee guida ufficiali includeranno generalmente quelle dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e le linee guida delle autorità sanitarie.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Modo di somministrazione

La dose giornaliera deve essere assunta con il cibo o con una bevanda a base di latte (per garantire il massimo assorbimento) alla stessa ora ogni giorno.

Se i pazienti non sono in grado di tollerare il cibo, Malarone deve essere somministrato ma l’esposizione sistemica di atovaquone sarà ridotta. In caso di vomito entro un’ora dalla somministrazione, deve essere assunta una seconda dose.

Posologia

Profilassi:

La profilassi deve:

iniziare 24 o 48 ore prima di entrare in contatto con l’area endemica per la malaria,

continuare durante il periodo di permanenza,

continuare per 7 giorni dopo aver lasciato l’area.

Nei residenti nelle aree endemiche (soggetti semi-immuni), la sicurezza e l’efficacia di Malarone sono state dimostrate in studi fino a 12 settimane.

In soggetti non-immuni, la durata media dell’esposizione in studi clinici è stata di 27 giorni.

Dosaggio negli adulti

Una compressa di Malarone una volta al giorno.

Le compresse di Malarone non sono raccomandate per la profilassi della malaria nelle persone con peso corporeo inferiore ai 40 kg.

Malarone Bambini compresse è raccomandato per la profilassi della malaria nelle persone con peso corporeo < ai 40 kg.

Trattamento:

Dosaggio negli adulti

Quattro compresse di Malarone in un’unica somministrazione per tre giorni consecutivi.

Dosaggio nei bambini

11-20 kg di peso corporeo Una compressa al giorno per tre giorni consecutivi

21-30 kg di peso corporeo Due compresse al giorno in un’unica somministrazione per tre giorni

consecutivi

31-40 kg di peso corporeo Tre compresse al giorno in un’unica somministrazione per tre giorni

consecutivi

>40 kg di peso corporeo La dose consigliata per gli adulti

Dosaggio negli anziani

Uno studio di farmacocinetica indica che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio negli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità epatica

Uno studio di farmacocinetica indica che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Benchè non siano stati condotti studi in pazienti con grave compromissione epatica, non si possono prevedere speciali precauzioni o aggiustamenti della posologia (vedere paragrafo 5.2).

Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità renale

Gli studi di farmacocinetica indicano che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min) devono essere raccomandate, ove sia possibile, alternative terapeutiche al Malarone nel trattamento della malaria da P. falciparum in fase acuta (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Per la profilassi della malaria da P. falciparum in pazienti con grave compromissione renale vedere paragrafo 4.3.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malarone è controindicato nella profilassi della malaria da P. falciparum in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Qualora le persone che assumono Malarone per la profilassi o il trattamento della malaria vomitino entro un’ora dalla somministrazione, essi devono assumerne una seconda dose. Nel caso di diarrea, deve essere continuata la normale somministrazione. L’assorbimento di atovaquone può essere

ridotto in pazienti con diarrea o vomito, ma queste condizioni non sono state associate ad una ridotta efficacia negli studi clinici di Malarone per la profilassi della malaria. Tuttavia, come per altri agenti antimalarici, i soggetti con diarrea o vomito devono essere avvertiti di continuare con le misure di prevenzione della malaria attraverso il rispetto delle misure personali di protezione (insetticidi, zanzariere).

Nei pazienti con malaria acuta che manifestano diarrea o vomito, deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Se il Malarone viene impiegato per trattare la malaria in questi pazienti, devono essere strettamente controllate la parassitemia e le condizioni cliniche del paziente.

Malarone non è stato valutato per il trattamento della malaria cerebrale o altre gravi manifestazioni della malaria con complicanze, compresa la iperparassitemia, l’edema polmonare o l’insufficienza renale.

Occasionalmente sono state riportate reazioni allergiche gravi (inclusa anafilassi) in pazienti che assumevano Malarone. Se i pazienti vanno incontro ad una reazione allergica (vedere paragrafo 4.8) l’assunzione di Malarone deve essere immediatamente interrotta e si deve iniziare un appropriato trattamento.

Malarone ha mostrato di non avere efficacia contro gli ipnozoiti del Plasmodium vivax poichè si sono verificate comunemente recidive quando la malaria da P. vivax è stata trattata con il solo Malarone. I viaggiatori che sono esposti in maniera intensa al P. vivax o al P. ovale e quelli che sviluppano la malaria causata da entrambi i parassiti, richiederanno un trattamento addizionale con un farmaco che è attivo contro gli ipnozoiti.

Nel caso di infezioni causate dal P. falciparum che riacutizzano dopo il trattamento con Malarone o nel caso di fallimento della chemioprofilassi dopo il trattamento con Malarone, i pazienti devono essere trattati con un diverso agente schizonticida ematico poichè tali eventi possono riflettere una resistenza del parassita.

La parassitemia deve essere attentamente controllata in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con tetraciclina (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Malarone e efavirenz o di inibitori della proteasi potenziati deve essere evitata quando possibile (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Malarone e rifampicina o rifabutina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di metoclopramide non è raccomandato. Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico (vedere paragrafo 4.5).

Si consiglia cautela quando si inizia o si sospende la profilassi o il trattamento della malaria con Malarone nei pazienti in trattamento continuo con warfarin o con altri anticoagulanti a base cumarinica (vedere paragrafo 4.5).

Atovaquone può aumentare i livelli di etoposide e del suo metabolita (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) devono essere raccomandate, ove sia possibile, alternative terapeutiche al Malarone nel trattamento della malaria da P. falciparum in fase acuta (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Non sono state stabilite l’efficacia e la sicurezza del Malarone (atovaquone 250mg/proguanile cloridrato 100mg compresse) nella profilassi della malaria in pazienti che pesano meno di 40kg, o nel trattamento della malaria in pazienti pediatrici che pesano meno di 11kg.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina non è raccomandata in quanto è noto che esse riducono le concentrazioni plasmatiche dei livelli di atovaquone rispettivamente del 50% e del 34% (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato a una significativa diminuzione (circa 50%) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (vedere paragrafo 4.4). Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico.

E’ stato osservato che le concentrazioni di atovaquone, quando somministrato con efavirenz o inibitori della proteasi potenziati, diminuiscono fino al 75%. Questa combinazione deve essere evitata quando possibile (vedere paragrafo 4.4).

Il proguanile può potenziare l’effetto del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici, con conseguente aumento del rischio di emorragia.

Il meccanismo di questa potenziale interazione farmacologica non è stato stabilito. Si raccomanda cautela quando si inizia o si interrompe la profilassi della malaria o il trattamento con atovaquone- proguanile in pazienti sottoposti a trattamento continuo con anticoagulanti orali. Può essere necessario aggiustare la dose dell’anticoaugulante orale durante il trattamento con Malarone o dopo la sua interruzione, in base ai risultati del tempo di protrombina (INR=International Normalized Ratio).

Il trattamento concomitante con tetraciclina è stato associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

E’ stato dimostrato che la co-somministrazione di atovaquone a dosi di 45mg/kg/die in bambini (n = 9) con leucemia linfoblastica acuta per la profilassi di PCP aumenta le concentrazioni plasmatiche (AUC) di etoposide e del suo metabolita catecol etoposide di una mediana del 8,6% (P = 0,055) e del 28,4% (P = 0,031) (confrontate rispettivamente con la co-somministrazione di etoposide e sulfametossazolo-trimetoprim).

Deve essere usata prudenza nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con etoposide (Vedere paragrafo 4.4).

Il proguanile viene metabolizzato principalmente da CYP2C19. Tuttavia, potenziali interazioni farmacocinetiche con altri substrati, inibitori (es. moclobemide, fluvoxamina) o induttori (es. artemisinina, carbamazepina) di CYP2C19 sono sconosciute (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non è stata stabilita la sicurezza dell’atovaquone e del proguanile cloridrato somministrati contemporaneamente durante la gravidanza nella specie umana e quindi il potenziale rischio è sconosciuto.

Gli studi negli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità della associazione. I singoli componenti non hanno mostrato alcun effetto sul parto o sullo sviluppo pre- e post-natale.

Tossicità materna è stata evidenziata nelle coniglie gravide durante uno studio di teratogenesi (vedere paragrafo 5.3).

L’uso di Malarone in gravidanza deve essere preso in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre superi ogni potenziale rischio per il feto.

Il componente proguanile di Malarone agisce inibendo la diidrofolato reduttasi del parassita. Non ci sono dati clinici indicativi che un’integrazione di folato diminuisca l’efficacia del farmaco. Per le donne in età fertile che assumono integrazioni di folati per prevenire difetti del tubo neurale nei nascituri, tali integrazioni devono essere continuate durante l’assunzione di Malarone.

Allattamento al seno

Le concentrazioni di atovaquone nel latte, in uno studio nel ratto, erano pari al 30% delle concomitanti concentrazioni plasmatiche di atovaquone nella madre. Non è noto se l’atovaquone sia escreto nel latte materno nella specie umana.

Il proguanile è escreto nel latte materno umano in modeste quantità. Malarone non deve essere assunto dalle donne che allattano al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Sono state segnalate vertigini. I pazienti devono essere avvertiti che se manifestano vertigini non devono guidare veicoli, usare macchinari o eseguire attività che possono porre loro stessi od altri a rischio.

04.8 Effetti indesiderati

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Negli studi clinici di Malarone per il trattamento della malaria, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state dolore addominale, cefalea, anoressia, nausea, vomito, diarrea e tosse.

Negli studi clinici di Malarone per la profilassi della malaria, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state cefalea, dolore addominale e diarrea.

La seguente tabella fornisce un riassunto delle reazioni avverse che sono state segnalate per avere una sospetta (o almeno possibile) correlazione causale con il trattamento con atovaquone proguanile negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione.

La seguente convenzione viene utilizzata per la classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000 , <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sono disponibili dati limitati di sicurezza a lungo termine nei bambini. In particolare, gli effetti a lungo termine di Malarone sulla crescita, pubertà e sviluppo generale non sono stati studiati.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota2
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Anemia Neutropenia1 Pancitopenia
Disturbi del Reazioni Angioedema3,
sistema allergiche Anafilassi
immunitario (vedere
paragrafo 4.4)
Vasculite3
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iponatriemia1 Anoressia Livelli elevati di amilasi1
Disturbi psichiatrici Sogni anomali Depressione Ansia Allucinazio ni Attacco di panico Pianto
Incubi
Disturbi psicotici
Patologie del sistema nervoso Cefalea Insonnia Vertigini Convulsioni
Patologie
cardiache
Palpitazioni Tachicardia
Patologie Nausea1 Stomatite Intolleranza
gastrointestinali Vomito gastrica3
Diarrea Ulcerazioni orali3
Dolore
addominale
Patologie epatobiliari Livelli elevati degli enzimi Epatite Colestasi3
epatici1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Rash Perdita di capelli Orticaria Sindrome di Stevens- Johnson Eritema multiforme Vescicole Esfoliazione cutanea Reazioni di fotosensibilità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Febbre
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse

Frequenza ricavata dal riassunto delle caratteristiche del prodotto dell’atovaquone. I pazienti partecipanti agli studi clinici con atovaquone hanno ricevuto dosi più alte e spesso manifestavano già le complicanze della malattia avanzata dell’immuno-deficienza umana (HIV). Questi eventi possono essere stati osservati con bassa frequenza o non rilevati negli studi clinici con atovaquone-proguanile.

Osservato nelle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione, la cui frequenza è pertanto non nota

Osservata con proguanile

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

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Non vi è esperienza sufficiente per prevedere le conseguenze o suggerire una gestione specifica in caso di sovradosaggio di Malarone. Tuttavia, nei casi segnalati di sovradosaggio di atovaquone, gli effetti osservati sono stati coerenti con i noti effetti indesiderati del farmaco. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e deve essere somministrato il trattamento di supporto standard.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria Farmacoterapeutica Antimalarici

Codice ATC: P01BB51

Meccanismo di azione

I costituenti del Malarone, atovaquone e proguanile cloridrato, interferiscono con due diverse vie coinvolte nella biosintesi delle pirimidine, necessarie per la replicazione degli acidi nucleici.

Il meccanismo d’azione dell’atovaquone contro il P. falciparum si esplica attraverso l’inibizione del trasporto degli elettroni mitocondriali a livello del complesso del citocromo bc1

e la caduta del potenziale della membrana mitocondriale. Un meccanismo d’azione del proguanile attraverso il suo metabolita cicloguanile è l’inibizione della diidrofolato reduttasi, che interrompe la sintesi del

deossitimidilato. Il proguanile ha anche un’attività antimalarica indipendente dalla sua metabolizzazione in cicloguanile, e il proguanile, ma non il cicloguanile, è in grado di potenziare la capacità dell’atovaquone di abbattere il potenziale della membrana mitocondriale nei parassiti della malaria. Quest’ultimo meccanismo, può spiegare la sinergia osservata qualora l’atovaquone e il proguanile vengano usati in associazione.

Microbiologia

L’atovaquone esercita una potente attività contro Plasmodium spp (IC50

in vitro contro il P. falciparum

pari a 0,23-1,43 ng/mL).

L’atovaquone non presenta resistenza crociata ad altri farmaci antimalarici in uso corrente. Fra più di 30 isolati di P. falciparum è stata scoperta resistenza in vitro alla clorochina (41% degli isolati), chinina (32% degli isolati), meflochina (29% degli isolati) e alofantrina (48% degli isolati) ma non all’atovaquone (0% degli isolati).

L’attività antimalarica del proguanile si esercita attraverso il metabolita primario cicloguanile (IC50

in vitro contro vari ceppi di P. falciparum pari a 4-20 ng/mL; in vitro a concentrazioni di 600-3000 ng/mL si riscontra una qualche attività del proguanile e di un altro metabolita, il 4-clorofenilbiguanide).

Negli studi in vitro sul P. falciparum, l’associazione di atovaquone e proguanile si è dimostrata sinergica. Questa aumentata efficacia è stata anche dimostrata negli studi clinici sia in pazienti immuni che non immuni.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Non vi sono interazioni farmacocinetiche fra l’atovaquone ed il proguanile alle dosi raccomandate. Negli studi clinici i livelli minimi di atovaquone, proguanile e cicloguanile nei bambini sono generalmente compresi nell’intervallo dei valori effettivi osservati negli adulti dopo aggiustamento della dose in base al peso corporeo.

Assorbimento

L’atovaquone è un composto altamente lipofilo, con bassa solubilità in acqua. Nei pazienti con infezione da HIV la biodisponibilità assoluta di una singola dose di 750 mg di atovaquone compresse somministrata con il cibo è del 23% con una variabilità fra soggetti di circa il 45%.

I grassi nella dieta assunti con l’atovaquone aumentano la velocità ed il grado di assorbimento, incrementando l’AUC di 2-3 volte e la Cmax di 5 volte rispetto ai valori osservati a digiuno. Si raccomanda ai pazienti di assumere le compresse di Malarone con il cibo o con bevande a base di latte (vedere paragrafo 4.2).

Il proguanile cloridrato viene rapidamente ed ampiamente assorbito, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di atovaquone e proguanile è in funzione del peso corporeo.

L’atovaquone è altamente legato alle proteine (> 99%), ma non sposta in vitro gli altri farmaci con alto valore di legame proteico: ciò indica che non sono prevedibili interazioni farmacologiche significative a seguito dello “spiazzamento”.

In seguito a somministrazione orale, il volume di distribuzione di atovaquone negli adulti e nei bambini è approssimativamente 8,8 L/kg.

Il proguanile è legato alle proteine per il 75%. In seguito a somministrazione orale, il volume di distribuzione del proguanile negli adulti e nei bambini è approssimativamente dai 20 ai 42 L/Kg.

Nel plasma umano il legame dell’atovaquone e del proguanile non veniva influenzato reciprocamente.

Biotrasformazione

Non vi sono prove che l’atovaquone sia metabolizzato e vi è una trascurabile escrezione dell’atovaquone nelle urine, essendo prevalentemente eliminato (> 90%) immodificato nelle feci.

Il proguanile cloridrato è parzialmente metabolizzato principalmente dall’isoenzima 2C19 del citocromo polimorfico P450, con meno del 40% escreto immodificato nelle urine. I suoi metaboliti, cicloguanile e 4-clorofenilbiguanide, sono anch’essi escreti nelle urine.

Durante la somministrazione di Malarone alle dosi raccomandate lo stato metabolico del proguanile non sembra avere implicazioni per il trattamento o la profilassi della malaria.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione dell’atovaquone è di circa 2-3 giorni nell’adulto e di 1-2 giorni nel bambino.

L’emivita di eliminazione del proguanile e del cicloguanile è di circa 12-15 ore sia nell’adulto che nel bambino.

La clearance orale di atovaquone e proguanile aumenta con l’aumento del peso corporeo ed è circa il 70% superiore in un soggetto di 80 kg di peso rispetto ad un soggetto di 40 kg. La clearance orale media nei bambini e negli adulti di peso compreso fra 10 e 80 kg varia da 0,8 a 10,8 L/h per l’atovaquone e da 15 a 106 L/h per il proguanile.

Farmacocinetica negli anziani

Non si evidenzia alcun cambiamento clinicamente significativo nel tasso medio o nel grado di assorbimento dell’atovaquone o del proguanile tra i pazienti anziani e quelli giovani. La disponibilità sistemica del cicloguanile è più alta nei pazienti anziani in confronto ai pazienti giovani (l’AUC è aumentata del 140% e la Cmax è aumentata dell’80 %), ma non c’è alcun cambiamento clinicamente significativo dell’emivita di eliminazione (vedere paragrafo 4.2).

Farmacocinetica nei pazienti con ridotta funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la clearance dopo somministrazione orale e/o i dati di AUC per l’atovaquone, il proguanile e il cicloguanile ricadono in un ambito di valori osservati in pazienti con funzionalità renale normale.

La Cmax e l’AUC dell’atovaquone sono ridotte del 64% e del 54% rispettivamente, nei pazienti con grave compromissione renale.

Nei pazienti con grave compromissione renale l’emivita di eliminazione per il proguanile (t 1/2 39 ore) ed il cicloguanile (t1/2 37 ore) è prolungata risultando in un potenziale accumulo di farmaco con somministrazioni ripetute (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Farmacocinetica nei pazienti con ridotta funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non vi è alcun cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione all’atovaquone se comparati ai pazienti sani.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata vi è un incremento dell’85% dell’AUC del proguanile senza alcun cambiamento nell’emivita dell’eliminazione e vi è una diminuzione del 65- 68% della Cmax e dell’AUC del cicloguanile.

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità per dosi ripetute

Le osservazioni negli studi di tossicità a dosi ripetute con l’associazione atovaquone-proguanile cloridrato erano del tutto riferibili al proguanile ed erano osservate a dosaggi che non fornivano alcun margine significativo di esposizione in confronto con l’esposizione clinica attesa. Poichè il proguanile è stato usato ampiamente e con sicurezza nel trattamento e nella profilassi della malaria ai dosaggi

simili a quelli usati nell’associazione, queste osservazioni sono considerate di scarsa rilevanza nella pratica clinica.

Studi di tossicità riproduttiva

Nei ratti e nei conigli non vi era alcuna evidenza di teratogenicità per l’associazione. Non sono disponibili dati che riguardano gli effetti dell’associazione sulla fertilità o sullo sviluppo pre- e post- natale, ma studi sui singoli componenti del Malarone non hanno mostrato alcun effetto su questi parametri. In uno studio di teratogenesi nel coniglio usando l’associazione, è stata riscontrata una tossicità non spiegabile nella madre ad una esposizione sistemica simile a quella osservata nell’uomo nell’uso clinico.

Mutagenicità

Un’ampia gamma di test di mutagenicità ha dimostrato che l’atovaquone ed il proguanile non presentano singolarmente attività mutagena.

Non sono stati condotti test di mutagenicità con atovaquone in associazione con proguanile.

Il cicloguanile, metabolita attivo del proguanile, ha anche dato luogo ad un test di Ames negativo, ma è risultato positivo nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo.

Questi effetti positivi con cicloguanile (un antagonista del diidrofolato) sono stati ridotti in maniera significativa o del tutto aboliti con l’integrazione di acido folico.

Carcinogenicità

Nei topi gli studi di oncogenesi dell’atovaquone da solo hanno mostrato un’aumentata incidenza degli adenomi e carcinomi epatocellulari. Nei ratti non si sono riscontrati rilievi simili ed i test di mutagenicità erano negativi. Questi risultati sembrano essere dovuti alla sensibilità intrinseca dei topi all’atovaquone e sono considerati di nessuna rilevanza nel contesto clinico.

Gli studi di oncogenesi sul proguanile da solo non hanno dimostrato evidenza di carcinogenicità nel ratto e nel topo.

Non sono stati intrapresi studi di oncogenesi sul proguanile in associazione con l’atovaquone.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo Polossamero 188

Cellulosa microcristallina

Idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione Povidone K 30

Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Titanio diossido E171 Ossido di ferro rosso E172 Macrogol 400

Polietilenglicole 8000

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo prodotto medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister PVC/alluminio contenente 12 compresse

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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GlaxoSmithKline S.p.A., Via A. Fleming, 2 – Verona

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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12 compresse A.I.C.: 033299013

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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08/07/1997 – 02/03/2012

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/04/2021