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Timbro Approvato Verde

Mesavancol
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

MESAVANCOL


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene mesalazina 1200 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse gastroresistenti, a rilascio prolungato.

Compressa rosso-marrone, a forma ellissoidale, rivestita, con impressa su un lato la sigla S476.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Induzione della remissione clinica ed endoscopica nei pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderata. Mantenimento della remissione.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Mesavancol si somministra per os una volta al giorno. Le compresse non devono essere masticate né frantumate e devono essere assunte ai pasti.

Adulti, compresi gli anziani (>65 anni)

Per indurre la remissione: da 2,4 a 4,8 g (da due a quattro compresse) da assumere una volta al giorno.

La dose più alta di 4,8 g/die è raccomandata nei pazienti che non rispondono a dosi basse di Mesavancol.

Quando viene utilizzata la dose più alta (4,8 g/die) l’effetto del trattamento dovrebbe essere valutato alla ottava settimana.

Per il mantenimento della remissione: 2,4g (due compresse) da assumere una volta al giorno.

Bambini ed adolescenti:

L’uso di Mesavancol non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età data la mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Non sono stati effettuati studi specifici sull’uso di Mesavancol nei pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità alla mesalazina o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Mesavancol.

Pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73m²) e/o compromissione epatica severa.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Sono stati segnalati casi di compromissione renale, cambiamenti minimi in pazienti con nefropatia preesistente e nefrite interstiziale acuta/cronica in associazione a preparazioni contenenti mesalazina e profarmaci della mesalazina. Mesavancol deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disfunzione renale nota da lieve a moderata. Si raccomanda una valutazione della funzione renale per tutti i pazienti prima di iniziare la terapia, e almeno due volte all’anno in corso di trattamento.

Pazienti con compromissione cronica della funzione polmonare, specialmente con asma, sono a rischio di sviluppare reazioni di sensibilizzazione e devono essere strettamente monitorati.

A seguito di trattamento con mesalazina, sono stati segnalati rari casi di discrasie ematiche gravi. Nel caso in cui il paziente sviluppasse emorragie di non chiara eziologia, ematomi, porpora, anemia, febbre oppure laringite, dovranno essere condotte indagini ematologiche. Nel caso di sospetto di discrasia ematica, il trattamento dovrà essere interrotto. (vedere paragrafo 4.5 e 4,8).

Sono state segnalate rare reazioni di ipersensibilità cardiaca indotte da mesalazina (miocardite e pericardite) con altri preparati contenenti mesalazina. Occorre usare cautela nel prescrivere questo farmaco a pazienti con patologie che predispongono a miocardite o pericardite. Se tale reazione di ipersensibilità viene sospettata, i prodotti contenenti mesalazina non devono essere reintrodotti.

La mesalazina è stata associata a una sindrome da intolleranza acuta che potrebbe essere difficilmente distinguibile da una recidiva di malattia infiammatoria intestinale. Nonostante l’esatta frequenza non sia ancora stata determinata, essa si è verificata nel 3% dei pazienti nell’ambito di studi clinici controllati condotti su mesalazina oppure sulfasalazina. Fra i sintomi sono inclusi crampi, dolore addominale acuto e diarrea con sangue, talvolta febbre, cefalea ed eritema. Nel caso di sospetta sindrome da intolleranza acuta, è necessario interrompere il trattamento immediatamente e non devono essere reintrodotti i prodotti che contengono mesalazina.

Sono stati segnalati casi di aumenti dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti trattati con preparazioni contenenti mesalazina. Si raccomanda cautela quando si somministra Mesavancol a pazienti con compromissione epatica.

Deve essere usata cautela se si trattano pazienti allergici alla sulfasalazina a causa di un rischio potenziale di reazioni di ipersensibilità crociata fra sulfasalazina e mesalazina.

Ostruzioni organiche e funzionali del tratto gastrointestinale superiore possono ritardare l’azione del prodotto.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi di interazione fra Mesavancol e altri farmaci. Tuttavia, sono state segnalate interazioni fra altri prodotti contenenti mesalazina e altri farmaci.

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di mesalazina ed agenti di cui è nota la tossicità renale, inclusi i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) ed azatioprina, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di reazioni avverse a carico dei reni.

La mesalazina inibisce la tiopurina metiltransferasi. Nei pazienti trattati con azatioprina oppure 6-mercaptopurina, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di mesalazina, poiché potrebbe aumentare il rischio di discrasie ematiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La co-somministrazione con anticoagulanti cumarinici quale ad esempio warfarin, può determinare una diminuzione della attività anticoagulante. Il tempo di protrombina deve essere monitorato attentamente, se tale associazione non può essere evitata.

Si raccomanda la somministrazione di Mesavancol durante i pasti (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

I dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano assenza di effetti indesiderati della mesalazina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. La mesalazina attraversa la placenta ma si trova a concentrazioni nel feto molto più basse di quelle riscontrate nell’adulto dopo l’uso terapeutico. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. La mesalazina non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Deve essere posta cautela quando si usano le alte dosi di mesalazina.

Allattamento

La mesalazina viene escreta nel latte materno a basse concentrazioni. La forma acetilata della mesalazina viene escreta nel latte materno a concentrazioni maggiori. Va usata cautela se la mesalazina è somministrata durante l’allattamento e solo se il beneficio supera il rischio. È stata riportata diarrea acuta sporadica nei bambini allattati.

Fertilità

Gli studi sulla mesalazina non hanno dimostrato effetti protratti sulla fertilità maschile


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Si ritiene che Mesavancol alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Circa il 14% dei soggetti ha manifestato reazioni avverse al farmaco (ADR) associate all’uso di Mesavancol. Durante la terapia di mantenimento non si sono verificati nuovi eventi con incidenza ≥1 %. La maggior parte degli eventi si è rivelata di natura transitoria, e di entità lieve o moderata. Nessuna delle reazioni avverse al farmaco è stata segnalata con una frequenza maggiore del 10%.

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente segnalate durante il trattamento acuto sono state flatulenza, nausea o cefalea; tali reazioni non erano correlate alla dose e si sono manifestate in meno del 3% dei pazienti trattati con Mesavancol.

Altri eventi segnalati con Mesavancol sono stati meno frequenti e le incidenze sono riportate nelle tabella di seguito:

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune (>0.1% e <1%): ridotta conta piastrinica
Patologie del sistema nervoso
Comune (>1% e <10%): cefalea
Non comune (>0.1% e <1%): capogiri, sonnolenza, tremori
Patologie dell’Orecchio e del Labirinto
Non comune (>0.1% e <1%): otite
Patologie Cardiache
Non comune (>0.1% e <1%): tachicardia
Patologie vascolari
Non comune (>0.1% e <1%): ipertensione, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune (>0.1% e <1%): dolore faringolaringeo
Patologie Gastrointestinali
Comune (>1% e <10%): flatulenza, nausea
Non comune (>0.1% e <1%): distensione addominale, dolore addominale, colite, diarrea, dispepsia, pancreatite, polipo rettale, vomito
Patologie epatobiliari
Non comune (>0.1% e <1%): aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune (>0.1% e <1%): acne, alopecia, prurigine, prurito, eritema, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune (>0.1% e <1%): artralgia, dolore di schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune (>0.1% e <1%): astenia, edema facciale, affaticamento, febbre

La mesalazina è stata associata ai seguenti eventi:

Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi, Anemia aplastica, Leucopenia, Neutropenia, Pancitopenia, Trombocitopenia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia
Patologie cardiache Miocardite, Pericardite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Alveolite allergica, Broncospasmo
Patologie epatobiliari colelitiasi, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Reazioni tipo lupus eritematoso sistemico, mialgia
Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale, Sindrome nefrosica

La mesalazina induce nefrotossicità e occorre prestare molta attenzione nei pazienti che sviluppano insufficienza renale durante il trattamento.

Vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Mesavancol contiene un aminosalicilato, e i sintomi di tossicità da salicilati comprendono tinnito, vertigine, cefalea, confusione, sonnolenza, edema polmonare, disidratazione a seguito di sudorazione, diarrea e vomito, ipoglicemia, iperventilazione, alterazione dell’equilibrio elettrolitico e del pH del sangue e ipertermia.

Nonostante non vi siano esperienze dirette con Mesavancol, la terapia convenzionale in caso di tossicità da salicilati potrebbe essere di beneficio in presenza di sovradosaggio acuto. L’ipoglicemia, lo scompenso di fluidi e degli elettroliti devono essere corretti tramite somministrazione di un’appropriata terapia. Occorre mantenere una adeguata funzione renale.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Acido aminosalicilico ed analoghi, codice ATC: A07EC02

La mesalazina è un aminosalicilato. Il meccanismo di azione della mesalazina non è del tutto chiaro, ma sembra agire per via topica. La produzione a livello della mucosa di metaboliti dell’acido arachidonico, attraverso sia il meccanismo della cicloossigenasi che della lipoossigenasi, aumenta nei pazienti che soffrono di malattia infiammatoria intestinale cronica, ed è possibile che la mesalazina riduca l’infiammazione bloccando la cicloossigenasi e inibendo la produzione di prostaglandine nel colon. Dati recenti inoltre suggeriscono che la mesalazina possa inibire l’attivazione di NFκB, un fattore di trascrizione nucleare che regola la trascrizione di molti geni che codificano per proteine pro-infiammatorie, il che a sua volta ha portato a suggerire che tale azione possa essere la causa sottostante degli effetti del farmaco.

La compressa di Mesavancol contiene un nucleo con 1,2 g di mesalazina in una formulazione a sistema multi-matrice. Questo sistema prevede il rivestimento con copolimeri di acido metacrilico, di Tipo A e Tipo B, che sono stati formulati per dissolversi a livelli di pH uguali o superiori a 7, facilitando così il rilascio prolungato di concentrazioni efficaci di mesalazina attraverso il colon e limitandone l’assorbimento sistemico.

Mesavancol è stato oggetto di due studi di Fase 3, controllati verso placebo e con un disegno simile, nell’ambito dei quali sono stati randomizzati 623 pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderata, in fase attiva. Mesavancol 2,4 g/die e 4,8 g/die somministrato ai pasti si è dimostrato statisticamente superiore al placebo in termini di numero di pazienti che hanno ottenuto la remissione della colite ulcerosa dopo 8 settimane di trattamento. In base alla Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UC-DAI), per remissione si intende un punteggio UC-DAI ≤ 1 con un punteggio di 0 per emorragia rettale e numero di evacuazioni e la riduzione di almeno 1 punto nel punteggio della sigmoscopia rispetto al punteggio basale. Lo studio 302 prevedeva l’uso di un farmaco di controllo, la mesalazina a rilascio modificato 2,4 g/tid, nel braccio interno di riferimento. Per quanto riguarda la variabile primaria delle remissioni, sono stati raggiunti i seguenti risultati:

Studio 301 (n=262#)
  Placebo Mesavancol 2,4 g/die diviso in due dosi giornaliere Mesavancol 4,8 g/die con una somministrazione giornaliera  
% pazienti in remissione 12,9 34,1* 29,2*  
Studio 302 (n=341#)
  Placebo     Mesavancol 2,4 g/die con una somministrazione giornaliera Mesavancol 4,8 g/die con una somministrazione giornaliera Mesalazina a rilascio modificato 2,4 g/die diviso in tre somministrazioni giornaliere
% pazienti in remissione 22,1 40,5* 41,2* 32,6NS

# Basato sulla popolazione ITT;

* Statisticamente diverso dal placebo (p<0,025);

NS Non significativo (p>0,05)


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Si ritiene che il meccanismo di azione della mesalazina (5-ASA) sia topico, e pertanto l’efficacia clinica di Mesavancol non è correlabile al profilo farmacocinetico. Una via principale di eliminazione della mesalazina è la metabolizzazione ad acido N-acetil-5-aminosalicilico (Ac 5-ASA), che è farmacologicamente inattivo.

Assorbimento

Studi con gamma-scintigrafia hanno dimostrato che una singola dose di Mesavancol 1,2 g è transitata rapidamente e senza essere alterata  attraverso il tratto gastrointestinale superiore di volontari sani a digiuno. Le immagini scintigrafiche hanno mostrato una scia di tracciante radiomarcato lungo il colon, indicando che la mesalazina si è diffusa lungo tutta questa regione del tratto gastro-intestinale.

In uno studio in dose singola e multipla di Mesavancol 2,4 e 4,8 g somministrato durante i pasti a 56 volontari sani, fu assorbito approssimativamente il 24 % della dose; le concentrazioni plasmatiche di mesalazina erano misurabili dopo 4 ore ed erano massime entro le 8 ore dalla somministrazione della dose singola. Allo stato stazionario (raggiunto generalmente dopo 2 giorni di trattamento) l’accumulo di 5-ASA era da 1,1 a 1,4 volte, rispettivamente per la dose da 2,4g e la dose da 4,8g, al di sopra di quanto atteso sulla base della farmacocinetica su singola dose. Alla dose massima, 4,8 g QD, la massima concentrazione plasmatica media di mesalazina è stata di 5280 ± 3146 ng/mL e l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo, nell’intervallo fra le dosi, era 49559 ± 23 780 ng.h/mL.

L’accumulo di Ac-5-ASA era al di sotto di quanto atteso sulla base della farmacocinetica di una singola dose, di un fattore 0,9 e 0,7 per la dose da 2,4 g e la dose da 4,8 g rispettivamente.

Tale effetto è probabilmente dovuto ad un più basso rapporto farmaco-metabolita alle alte dosi ed allo stato stazionario, dovuto alla saturazione del metabolismo del 5-ASA.

Dopo una singola dose di Mesavancol, l’esposizione di 5-ASA totale sistemica sembrava aumentare in modo leggermente più che proporzionale alla dose, con una area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo che aumentava approssimativamente 2,5 volte per un aumento di dose di 2 volte, da 2,4g a 4,8g. Tuttavia non c’era evidenza della sovra-proporzionalità osservata allo stato stazionario.

In uno studio di interazione col cibo condotto in 34 volontari sani, la somministrazione di una singola dose di Mesavancol da 4,8 g con una dieta ad alto contenuto di grassi ha determinato un assorbimento ritardato e anche prolungato. In queste condizioni, i livelli plasmatici di mesalazina furono misurabili dopo approssimativamente 6 ore, e i livelli plasmatici massimi furono rilevati approssimativamente dopo 24 ore. A seguito di una dose singola di Mesavancol da 4,8 g i livelli di mesalazina sono rimasti misurabili nel plasma sino all’ultimo tempo di prelevamento, ossia 72 ore dopo la dose.

Inoltre, l’esposizione sistemica è risultata ridotta sotto alimentazione, sebbene l’effetto fosse meno pronunciato nelle donne che negli uomini.

Distribuzione

La mesalazina ha un volume di distribuzione relativamente piccolo, di circa 18 L.

La mesalazina si lega alle proteine plasmatiche per il 43% e l’acido N-acetil-5-aminosalicilico per il 78 - 83%, con concentrazioni plasmatiche in vitro fino a 2,5mcg/mL e 10mcg/mL, rispettivamente.

Biotrasformazione

L’unico metabolita rilevante della mesalazina è l’acido N-acetil-5-aminosalicilico, che è farmacologicamente inattivo. La sua formazione è dovuta all’azione della N-acetiltransferasi-1 nel fegato e nelle cellule della mucosa intestinale. Non si hanno informazioni se tale enzima è soggetto a polimorfismo genetico.

Eliminazione

L’eliminazione della mesalazina assorbita è principalmente attraverso la via renale a seguito del metabolismo dell’acido N-acetil-5-aminosalicilico (acetilazione). Tuttavia, esiste anche una limitata escrezione nell’urina del farmaco immodificato. A seguito della somministrazione di Mesavancol 2,4 g o 4,8 g una volta al giorno, in media, il 2-3% della dose era escreta immodificata nell’urina dopo 24 ore, in confronto con 13-17% dell’acido N-acetil-5-aminosalicilico.

Sebbene l’emivita della mesalazina pura e dell’acido N-acetil-5-aminosalicilico siano brevi (circa 40 e 70 minuti rispettivamente) le emivite apparenti dopo somministrazione di Mesavancol 2,4 g e 4,8 g risultano dipendenti dalla velocità di assorbimento in conseguenza del rilascio prolungato, essendo in media di 6-7 ore e 10-13 ore rispettivamente.

Popolazioni speciali di pazienti

Non esistono dati in pazienti con insufficienza renale o epatica che assumono Mesavancol. In pazienti con insufficienza renale, la risultante diminuzione della velocità di eliminazione e la aumentata concentrazione sistemica di mesalazina può costituire un aumentato rischio di reazioni avverse di tipo nefrotossico (vedere paragrafo 4.4).

In ulteriori studi clinici con Mesavancol, le AUC plasmatiche di mesalazina nelle donne sono risultate fino a 2 volte maggiori rispetto a quelle dei maschi.

Sulla base di dati farmacocinetici limitati, la farmacocinetica di 5-ASA e Ac-5-ASA appare comparabile fra soggetti caucasici e ispanici.

La farmacocinetica non è stata investigata nelle persone anziane.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa:

Carmellosa sodica

Cera carnauba

Acido stearico

Silice colloidale idrata

Sodio amido-glicolato

Talco

Magnesio stearato

Rivestimento:

Talco

Copolimero tipo A e tipo B dell’acido metacrilico

Trietilcitrato

Diossido di titanio  (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

Macrogol 6000


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C

Conservare nella confezione originale.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

La compresse sono confezionate in blister di poliammide/alluminio/PVC con film di alluminio perforabile.

Le confezioni contengono 60 oppure 120 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Giuliani S.p.A.

Via P. Palagi 2

20129 Milano

Italia


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AIC n. 037734011/M - 60 compresse gastroresistenti a rilascio prolungato da 1200 mg

AIC n. 037734023/M - 120 compresse gastroresistenti a rilascio prolungato da 1200 mg


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

1° dicembre 2009


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

6 novembre 2009

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