Moxifloxacina
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Avalox 400 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di moxifloxacina come cloridrato. Eccipiente: la compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4).
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compressa rivestita con film. Compresse di colore rosso spento, contrassegnate con “M400â€� su un lato e “BAYERâ€� sull´altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Avalox 400 mg compresse rivestite con film è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche: - Riacutizzazione di bronchite cronica - Polmonite acquisita in comunità, con l´esclusione delle forme gravi - Sinusite acuta batterica (adeguatamente diagnosticata) Avalox 400 mg compresse rivestite con film è indicato per il trattamento delle infezioni di cui sopra, qualora siano sostenute da batteri sensibili alla moxifloxacina. Nel prescrivere una terapia antibiotica si deve fare riferimento alle linee guida ufficiali sull´uso appropriato degli agenti antibatterici.

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Posologia (adulti) Una compressa rivestita con film da 400 mg una volta al giorno. Insufficienza renale/epatica Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a severa o nei pazienti in dialisi cronica, cioè emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (vedere paragrafo 5.2 per maggiori dettagli). I dati nei pazienti con ridotta funzionalità epatica sono insufficienti (vedere paragrafo 4.3). Altre categorie particolari di pazienti Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio negli anziani e nei pazienti con basso peso corporeo. Bambini e adolescenti La moxifloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita.
Nei bambini e negli adolescenti l´efficacia e la sicurezza della moxifloxacina non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera con una sufficiente quantità di liquido e può essere assunta indipendentemente dai pasti. Durata della somministrazione La moxifloxacina 400 mg compresse rivestite con film deve essere assunta per i seguenti periodi di trattamento: - Riacutizzazione di bronchite cronica 5.10 giorni - Polmonite acquisita in comunità 10 giorni. - Sinusite acuta 7 giorni. La moxifloxacina 400 mg compresse rivestite con film è stata studiata, in fase di sperimentazione clinica, per periodi di trattamento della durata massima di 14 giorni. Si raccomanda di non superare il dosaggio consigliato (400 mg una volta al giorno), né la durata della terapia per la specifica indicazione.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

- Ipersensibilità alla moxifloxacina, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti. - Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Bambini e adolescenti in fase di crescita. - Pazienti con un´anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinoloni. Sia nelle sperimentazioni precliniche che nell´uomo, in seguito ad esposizione alla moxifloxacina sono state osservate modificazioni nell´elettrofisiologia cardiaca, sotto forma di prolungamento dell´intervallo QT.
Per ragioni di sicurezza, la moxifloxacina è pertanto controindicata nei pazienti con: -   Documentato prolungamento del QT congenito o acquisito -   Alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia non corretta -   Bradicardia clinicamente rilevante -   Insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra, clinicamente rilevante -   Anamnesi di aritmie sintomatiche La moxifloxacina non deve essere impiegata contemporaneamente ad altri farmaci che prolungano l´intervallo QT (vedere anche paragrafo 4.5). Per insufficienza di dati clinici la moxifloxacina è controindicata anche nei pazienti con ridotta funzionalità epatica (Child Pugh C) e nei pazienti con incremento delle transaminasi > 5 x il limite superiore di normalità.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

 Per i fluorochinoloni, compresa la moxifloxacina, sono state segnalate reazioni allergiche e di ipersensibilità dopo la prima somministrazione.
Le reazioni anafilattiche possono progredire fino allo shock, che può mettere il paziente in pericolo di vita, anche in seguito alla prima somministrazione.
In questi casi è necessario interrompere la terapia con moxifloxacina ed istituire un adeguato trattamento (ad es.
il trattamento dello shock).  In alcuni pazienti la moxifloxacina ha determinato un prolungamento dell´intervallo QTc dell´elettrocardiogramma. Nell´analisi degli ECG ottenuti nel programma di sperimentazione clinica, il prolungamento del QTc con moxifloxacina è stato pari a 6 msec, ± 26 msec, 1,4% rispetto al valore basale. Nei pazienti che ricevono moxifloxacina, i farmaci in grado di ridurre i livelli di potassio devono essere impiegati con cautela. La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con condizioni in atto che possono favorire lo sviluppo di aritmie, quali l´ischemia acuta del miocardio o il prolungamento del QT, poiché in tali condizioni può aumentare il rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta) e di arresto cardiaco (vedere anche paragrafo 4.3).
L´entità del prolungamento del QT può aumentare con l´aumento delle concentrazioni del farmaco.
Pertanto, si raccomanda di non superare il dosaggio consigliato. Il beneficio di un trattamento con moxifloxacina, specialmente nel caso di infezioni non particolarmente gravi, deve essere valutato in rapporto alle informazioni contenute nel paragrafo “Avvertenze e precauzioniâ€�. Qualora si manifestino segni di aritmia cardiaca durante il trattamento con moxifloxacina, interrompere il trattamento ed eseguire un ECG.  Con la moxifloxacina, sono stati segnalati casi di epatite fulminante, potenzialmente esitanti in insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8).
Si deve raccomandare ai pazienti di contattare il medico prima di proseguire il trattamento, qualora compaiano segni e sintomi di epatopatia fulminante, quali astenia a rapida evoluzione associata ad ittero, urine scure, diatesi emorragica o encefalopatia epatica. Qualora vi siano indicazioni di disfunzione epatica si devono eseguire prove/indagini di funzionalità epatica.  È noto che i chinoloni possono provocare convulsioni.
Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi del SNC che possono predisporre alle convulsioni o abbassare la soglia convulsiva.  Sono stati segnalati casi di colite da antibiotici (compresa la colite pseudomembranosa) associati all´impiego di antibiotici ad ampio spettro, compresa la moxifloxacina; pertanto, è importante che questa diagnosi venga presa in considerazione nei pazienti che sviluppino grave diarrea durante o dopo l´uso di moxifloxacina.
In tale situazione devono essere instaurate immediatamente adeguate misure terapeutiche.
Sono controindicati i farmaci che inibiscono la peristalsi.  In corso di terapia con chinoloni, compresa la moxifloxacina, possono verificarsi infiammazione e rottura dei tendini, in particolare nei pazienti anziani e in quelli in trattamento concomitante con corticosteroidi.
Al primo segno di dolore o infiammazione i pazienti devono interrompere il trattamento con moxifloxacina e mettere a riposo l´arto o gli arti interessati.  I pazienti anziani con disturbi renali devono usare con cautela la moxifloxacina qualora non siano in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poiché la disidratazione può accrescere il rischio d´insufficienza renale.  Se si constata un indebolimento della vista o qualsiasi altro effetto a carico degli occhi, deve essere consultato immediatamente un oculista.  I chinoloni hanno mostrato di provocare reazioni di fotosensibilità nei pazienti.
Tuttavia, dagli studi è emerso che la moxifloxacina presenta un rischio inferiore di indurre fotosensibilità.
Nonostante ciò, è opportuno consigliare ai pazienti di evitare, durante il trattamento con moxifloxacina, l´esposizione ai raggi UV e quella intensa e/o prolungata alla luce solare.  I pazienti con anamnesi familiare di, o affetti da, deficit di glucosio-6.fosfato deidrogenasi, possono andare incontro a reazioni emolitiche se trattati con chinoloni.
Pertanto, la moxifloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti.  I pazienti con rari problemi ereditari di galattosemia, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio- galattosio non devono assumere questo medicinale.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Interazioni con medicinali Per i seguenti farmaci, non è possibile escludere un effetto additivo con la moxifloxacina sul prolungamento dell´intervallo QT: antiaritmici di classe IA (ad es.
chinidina, idrochinidina, disopiramide), antiaritmici di classe III (ad es.
amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), neurolettici (ad es.
fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride), antidepressivi triciclici, alcuni antimicrobici (sparfloxacina, eritromicina e.v., pentamidina, antimalarici, in particolare alofantrina) alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina), altri (cisapride, vincamina e.v., bepridile, difemanile).
Questo effetto può determinare un incremento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsioni di punta.
La moxifloxacina è pertanto controindicata nei pazienti trattati con questi farmaci (vedere anche paragrafo 4.3). Deve trascorrere un intervallo di circa 6 ore fra la somministrazione di preparati contenenti cationi bivalenti o trivalenti (ad es.
antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina compresse, sucralfato e preparati contenenti ferro o zinco) e la somministrazione di moxifloxacina. La somministrazione concomitante di carbone con una dose orale di 400 mg di moxifloxacina ostacola sensibilmente l´assorbimento del farmaco e ne riduce la disponibilità sistemica di oltre l´80%.
Pertanto l´uso concomitante di questi due farmaci non è raccomandato (salvo in caso di sovradosaggio, vedere anche paragrafo 4.9). Dopo somministrazione ripetuta in volontari sani, la moxifloxacina ha provocato un incremento della Cmax della digossina pari a circa il 30%, senza influenzarne l´AUC o le concentrazioni di valle.
Non è necessaria alcuna precauzione per l´impiego con digossina. Negli studi condotti in volontari diabetici, la somministrazione concomitante di moxifloxacina per via orale e glibenclamide ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di picco di glibenclamide del 21% circa.
L´associazione di glibenclamide e moxifloxacina può teoricamente dare luogo a lieve e transitoria iperglicemia.
Tuttavia, le modificazioni osservate nella farmacocinetica della glibenclamide non hanno determinato modificazioni dei parametri farmacodinamici (glicemia, insulinemia).
Pertanto non si è osservata un´interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacina e glibenclamide. Alterazioni dell´INR Sono stati segnalati numerosi casi d´incremento dell´attività degli anticoagulanti orali in pazienti che ricevevano antibiotici, in particolare fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimoxazolo ed alcune cefalosporine.
Lo stato infettivo ed infiammatorio, nonché l´età e le condizioni generali del paziente, sembrano costituire dei fattori di rischio.
In tali circostanze risulta difficile valutare se il disordine dell´INR (rapporto standardizzato internazionale) sia provocato dall´infezione o dalla terapia antibiotica.
Una misura precauzionale è rappresentata da un monitoraggio più frequente dell´INR.
Se necessario, il dosaggio dell´anticoagulante orale deve essere opportunamente adattato.
Sebbene uno studio d´interazione tra moxifloxacina e warfarin in volontari sani abbia dato risultati negativi, le misure precauzionali sopra citate valgono per warfarin, come per gli altri anticoagulanti. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni in seguito a somministrazione concomitante di moxifloxacina con: ranitidina, probenecid, contraccettivi orali, supplementi di calcio, morfina per via parenterale, teofillina o itraconazolo. Gli studi in vitro con enzimi del citocromo P-450 umani supportano questi dati.
Alla luce di questi risultati, un´interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P-450 è improbabile. Interazione con il cibo La moxifloxacina non dà luogo a interazioni clinicamente rilevanti con il cibo, compresi latte e derivati.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza L´uso della moxifloxacina in gravidanza è controindicato.
La sicurezza della moxifloxacina in gravidanza non è stata valutata nell´uomo.
Danni articolari reversibili vengono descritti in bambini esposti ad alcuni chinoloni, tuttavia questo effetto non è stato segnalato a seguito di esposizione nel periodo fetale.
Gli studi animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l´uomo non è noto. Allattamento L´uso della moxifloxacina durante l´allattamento è controindicato.
Come per altri chinoloni, è stato dimostrato che la moxifloxacina provoca lesioni nella cartilagine delle articolazioni portanti degli animali in accrescimento.
I dati preclinici indicano che la moxifloxacina passa nel latte.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati condotti studi sugli effetti della moxifloxacina sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Tuttavia, i fluorochinoloni, compresa la moxifloxacina, possono provocare una compromissione della capacità del paziente di guidare o azionare macchinari, a causa delle reazioni a carico del SNC (ad es.
stordimento, vedere paragrafo 4.8).
Deve essere consigliato ai pazienti di osservare le loro reazioni alla moxifloxacina prima di guidare o azionare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 Le  reazioni  avverse,  basate  su  tutte  le  sperimentazioni  cliniche  con  moxifloxacina  400  mg  (terapia  orale  e  sequenziale)  e classificate per frequenza, sono riportate sotto. Con l´eccezione della nausea e della diarrea, tutte le reazioni avverse sono state osservate con frequenze inferiori al 3%.  

Classificazionesistemica organica	Comuneda ≥1/100 a <1/10	Non Comuneda ≥1/1-000 a <1/100	Raroda ≥1/10-000 a <1/1-000	Molto Raro≤1/10-000
Infezioni ed Infestazioni	Superinfezioni da

  

Classificazionesistemica organica	Comuneda ≥1/100 a <1/10	Non Comuneda ≥1/1-000 a <1/100	Raroda ≥1/10-000 a <1/1-000	Molto Raro≤1/10-000
	batteri resistenti o funghi,come la candidosi orale e vaginale
Patologie del SistemaEmolinfopoietico		AnemiaLeucopenia/eNeutropenia Trombocitopenia Trombocitemia Eosinofilia ematicaProlungamento del tempo di protrombina / incremento del INR		Incremento del livello diprotrombina / riduzione del INR
Disturbi del SistemaImmunitario		Reazione allergica(vedere paragrafo 4-4)	Anafilassi, compreso loshock in casi molto rari pericoloso per la vita(vedere paragrafo 4-4) Edema allergico /angioedema (compreso l´edema laringeo, potenzialmente pericolosoper la vita, vedere paragrafo 4-4)
Disturbi delMetabolismo e dellaNutrizione		Iperlipemia	IperglicemiaIperuricemia
Disturbi Psichiatrici		Reazioni ansioseIperattività psicomotoria /agitazione	Labilità emotivaDepressione (che in casi molto rari può evolvere acomportamenti di tipo autolesionistico) Allucinazione	DepersonalizzazioneReazioni psicotiche (che in casi molto rari possonoevolvere a comportamenti di tipo autolesionistico)
Patologie del SistemaNervoso	CefaleaStordimento	Parestesia e DisestesiaDisturbi del gusto(compresa, in casi molto rari, l´ageusia) Confusione e disorientamentoDisturbi del sonno(prevalentemente insonnia)TremoreVertigineSonnolenza	IpoestesiaDisturbi dell´olfatto(compresa l´anosmia) Alterazione dell´attività oniricaAlterazione della coordinazione (compresi i disturbi delladeambulazione, specialmente dovuti a stordimento o vertigine)Convulsioni compreso il grande male (vedere paragrafo 4-4)Disturbi dell´attenzione Disturbi del linguaggio Amnesia	Iperestesia
Patologie dell´Occhio		Disturbi visivi, compresala diplopia e la visione offuscata (specialmente incorso di reazioni a carico del SNC, vedereparagrafo 4-4)
Patologie dell´Orecchioe del Labirinto			Tinnito
Patologie Cardiache eVascolari	Prolungamento del trattoQT in pazienti con ipokaliemia (vedere paragrafo 4-4)	Prolungamento del trattoQT (vedere paragrafo 4-4) PalpitazioniTachicardiaFibrillazione atrialeAngina pectorisVasodilatazione	Tachiaritmie ventricolariSincopeIpertensioneIpotensione	Aritmie aspecificheTorsione di punta (vedere paragrafo 4-4)Arresto cardiaco (vedere paragrafo 4-4)
Patologie Respiratorie,Toraciche eMediastiniche		Dispnea (compresal´asma)
PatologieGastrointestinali	NauseaVomitoDolori gastrointestinali e addominaliDiarrea	AnoressiaCostipazione Dispepsia Flatulenza GastriteIncremento dell´amilasi	DisfagiaStomatiteColite da antibiotici(compresa la colite pseudomembranosa, incasi molto rari associata a

  

Classificazionesistemica organica	Comuneda ≥1/100 a <1/10	Non Comuneda ≥1/1-000 a <1/100	Raroda ≥1/10-000 a <1/1-000	Molto Raro≤1/10-000
			complicanze pericoloseper la vita, vedere paragrafo 4-4)
Patologie  Epatobiliari	Incremento delletransaminasi	Riduzione dellafunzionalità epatica (compreso l´incremento della LDH)Incremento della bilirubina Incremento della gamma- glutamil-transferasiIncremento della fosfatasi alcalina ematica	ItteroEpatite (prevalentemente colestatica)	Epatite fulminante, chepuò esitare in insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4-4)
Patologie della Cute edel TessutoSottocutaneo		PruritoEruzione cutaneaOrticariaSecchezza della cute		Reazioni cutaneebollose, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica(potenzialmente pericolosa per la vita)
Patologie del SistemaMuscoloscheletrico e del Tessuto Connettivo		ArtralgiaMialgia	Tendinite (vedereparagrafo 4-4) Crampi muscolariSpasmi muscolari	Rottura di tendine (vedereparagrafo 4-4) ArtriteRigidità muscolare
Patologie Renali eUrinarie		Disidratazione	Ridotta funzionalità renale(compreso l´incremento dell´azoto ureico e dellacreatinina) Insufficienza renale (vedere paragrafo 4-4)
Patologie Sistemiche eCondizioni Relative allaSede diSomministrazione		Sensazioned´indisposizione(prevalentemente astenia o fatica)Condizioni dolorose(compresi dolore lombare, toracico, pelvico ed alle estremità)Sudorazione	Edema

 Casi molto rari dei seguenti effetti indesiderati, che non si può escludere possano verificarsi anche durante il trattamento conmoxifloxacina,  sono  stati  segnalati  con  altri  fluorochinoloni:  calo  transitorio  della  vista,  ipernatremia,  ipercalcemia,  emolisi, reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4-4). 

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Non sono raccomandate contromisure specifiche in caso di sovradosaggio accidentale.
Si deve istituire una terapia generale sintomatica.
La somministrazione concomitante di carbone con una dose di 400 mg di moxifloxacina orale riduce la biodisponibilità sistemica del farmaco di oltre l´80%.
L´impiego di carbone in fase precoce di assorbimento può essere utile per impedire un eccessivo incremento nell´esposizione sistemica alla moxifloxacina nei casi di sovradosaggio orale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici chinolonici, fluorochinoloni (codice ATC J01MA 14). Meccanismo d´azioneLa moxifloxacina è attiva in vitro nei confronti di un´ampia gamma di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi. L´azione  battericida  della  moxifloxacina  è  il  risultato  dell´inibizione  di  entrambe  le  topoisomerasi  di  tipo  II  (DNA  girasi  e topoisomerasi  IV),  necessarie  per  la  replicazione,  trascrizione  e  riparazione  del  DNA  batterico.  Sembra  che  il  gruppo metossilico in posizione C8 contribuisca ad aumentare l´attività ed a ridurre la selezione di mutanti resistenti nei batteri Gram- positivi,  rispetto  all´atomo  di  idrogeno  nella  stessa  posizione.  La  presenza  del  voluminoso  sostituente  bicicloaminico  in posizione C7 impedisce l´efflusso attivo, associato ai geni norA o pmrA, visti in taluni batteri Gram-positivi. Studi   farmacodinamici   hanno   dimostrato   che   la   moxifloxacina   presenta   un   tasso   di   batteriocidia   dipendente   dalla concentrazione.  Le  concentrazioni  minime  battericide  (MBC)  rientrano  nell´intervallo  delle  concentrazioni  minime  inibenti (MIC).  Interferenza con gli esami colturaliLa terapia con moxifloxacina può dare risultati falsamente negativi per Mycobacterium spp., per soppressione della crescita dei micobatteri. Effetto sulla flora intestinale nell´uomoLe  seguenti  modificazioni  della  flora  intestinale  sono  state  osservate  in  volontari  in  seguito  alla  somministrazione  orale  di moxifloxacina:  Escherichia  coli,  Bacillus  spp.,  Enterococcus  spp.  e  Klebsiella  spp.  erano  diminuiti,  come  pure  gli  anaerobiBacteroides  vulgatus,  Bifidobacterium spp.,  Eubacterium spp.
 e  Peptostreptococcus  spp..  Per  Bacteroides  fragilis  c´era  un incremento.
Queste modificazioni sono rientrate nella norma entro due settimane. Meccanismo di resistenzaI meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non interferiscono con l´attività antibatterica della moxifloxacina.
Altri meccanismi di resistenza, quali le barriere alla penetrazione (comuni nelloPseudomonas aeruginosa) ed i meccanismi di efflusso, possono influenzare anche la sensibilità alla moxifloxacina. In vitro, la resistenza alla moxifloxacina viene acquisita attraverso un processo per stadi successivi, per mutazioni a livello del sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV.
La moxifloxacina è scarsamente soggettaa meccanismi di efflusso attivo negli organismi Gram-positivi. Si osserva resistenza crociata con altri chinoloni.
Tuttavia, poiché in alcuni batteri Gram-positivi la moxifloxacina inibisce le topoisomerasi  II  e  IV  con  analoga  attività,  tali  batteri  possono  essere  resistenti  ad  altri  chinoloni,  ma  sensibili  alla moxifloxacina.  Dati di sensibilità in vitro â€œBreakpointâ€� di sensibilità clinici EUCAST, in termini di MIC, per la moxifloxacina (31-01.
2006):

Microrganismo	Sensibile	Resistente
Staphylococcus spp.	≤ 0.5 mg/l	> 1 mg/l
S. pneumoniae	≤ 0.5 mg/l	> 0.5 mg/l
Streptococcus Gruppi A, B, C, G	≤ 0.5 mg/l	> 1 mg/l
H. influenzae e M. catarrhalis	≤ 0.5 mg/l	> 0.5 mg/l
Enterobacteriaceae	≤ 0.5 mg/l	> 1 mg/l
“Breakpointâ€� non correlati alla specie*	≤ 0.5 mg/l	> 1 mg/l
*    I    â€œbreakpointâ€�    non    correlati    alla    specie    sono    stati    determinati    principalmente    sulla    base    di    datifarmacocinetici/farmacodinamici  e  sono  indipendenti  dalla  distribuzione  delle  MIC  per  specifiche  specie.  Devono essere usati solo per specie cui non sia stato assegnato un “breakpointâ€� specie-specifico e non per specie nelle qualinon siano ancora stati stabiliti criteri interpretativi (anaerobi Gram-negativi).

  La seguente tabella mostra i valori di “breakpointâ€� del Clinical and Laboratory Standards Instituteâ„¢ (CLSI), ex “breakpointâ€� delNCCLS,  in  termini  di  MIC  (mg/l)  o  per  le  prove  di  diffusione  su  disco  (diametro  della  zona  [mm],)  utilizzando  un  disco  di moxifloxacina da 5 µg. â€œBreakpointâ€� (MIC e diffusione su disco) del Clinical and Laboratory Standards Instituteâ„¢ (CLSI) per Stapphylococcus spp.
e microrganismi esigenti (M100-S17, 2007) e “breakpoint� (MIC) per gli anaerobi (M11-A7, 2007):

Microrganismo	Sensibile	Intermedio	Resistente
S. pneumoniae	≤ 1 mg/l≥ 18 mm	2 mg/l15-17 mm	≥ 4 mg/l≤ 14 mm
Haemophilus spp.	≤ 1 mg/l≥ 18 mm	--	--
Staphylococcus spp.	≤ 0.5 mg/l≥ 24 mm	1 mg/l21-23 mm	≥ 2 mg/l≤ 20 mm
Anaerobi	≤ 2 mg/l	4 mg/l	≥ 8 mg/l

 La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo.Pertanto è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi.
Se necessario, si deve  ricorrere  al  parere  di  un  esperto  laddove  la  prevalenza  locale  di  resistenza  sia  tale  da  rendere  discutibile l´utilità  delfarmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni.  

Specie comunemente sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positiviStaphylococcus aureus* (meticillino-sensibile)Streptococcus agalactiae (Gruppo B)Streptococcus gruppo milleri* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)Streptococcus pneumoniae*Streptococcus pyogenes* (Gruppo A)

Microrganismi aerobi Gram-negativiHaemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella pneumoniae*#Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Microrganismi anaerobiFusobacterium spp.Peptostreptococcus spp.Prevotella spp.

“Altri� microrganismiChlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*Coxiella burnetiiLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae*

Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema

Microrganismi aerobi Gram-positiviStaphylococcus aureus (meticillino-resistente)+

Microrganismi aerobi Gram-negativiEnterobacter cloacae*Escherichia coli*Klebsiella oxytoca

Microrganismi intrinsecamente resistenti

Microrganismi aerobi Gram-negativiPseudomonas aeruginosa

* L´attività è stata dimostrata in modo soddisfacente negli studi clinici.#I ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono generalmente resistenti ai fluorochinoloni.+Tasso di resistenza > 50% in uno o più paesi.

  

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

 Assorbimento e biodisponibilitàDopo  somministrazione  orale  la  moxifloxacina  viene  assorbita  rapidamente  e  quasi  completamente.  La  biodisponibilità assoluta è approssimativamente pari al 91%. La farmacocinetica è lineare nell´intervallo fra 50 e 800 mg in dose singola e fino a 600 mg una volta al giorno per 10 giorni.
Dopo una dose orale di 400 mg concentrazioni di picco di 3,1 mg/l vengono raggiunte entro 0,5 - 4 h dalla somministrazione.Le concentrazioni plasmatiche di picco e di valle allo stato stazionario (400 mg una volta al giorno) sono rispettivamente paria   3,2 e 0,6 mg/l.
Allo stato stazionario, l´esposizione nell´intervallo fra le somministrazioni è approssimativamente del 30%superiore rispetto a quella successiva alla prima dose. Distribuzionela moxifloxacina si distribuisce rapidamente negli spazi extravascolari; dopo una dose di 400 mg si osserva una AUC di 35mg*h/l.
Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è pari a circa 2 l/kg.
Gli esperimenti   in vitro ed ex vivo hanno dimostrato un legame proteico di circa il 40-42% indipendentemente dalla concentrazione del farmaco.
La moxifloxacina si lega soprattutto all´albumina sierica. In  seguito  a  somministrazione  orale  di  una  dose  singola  di  400  mg  di  moxifloxacina  sono  state  osservate  le  seguenti concentrazioni di picco (media geometrica): 

Tessuto	Concentrazione		Rapporto tessuto/plasma
Plasma	3,1	mg/l	--
Saliva	3,6	mg/l	0,75 - 1,3
Essudato (fluido di bolla)	1,61	mg/l	1,71
Mucosa bronchiale	5,4	mg/kg	1,7 - 2,1
Macrofagi alveolari	56,7	mg/kg	18,6 - 70,0
Fluido di rivestimento epiteliale	20,7	mg/l	5 - 7
Seno mascellare	7,5	mg/kg	2,0
Seno etmoidale	8,2	mg/kg	2,1
Polipi nasali	9,1	mg/kg	2,6
Liquido interstiziale	1,02	mg/l	0,8-1,42,3
1  10 h dopo somministrazione
2   concentrazione libera
3  da 3 h a 36 h dopo somministrazione

 Metabolismo  La moxifloxacina va incontro a biotrasformazione di fase II e viene escreta per via renale e biliare/fecale sia come farmaco immodificato che in forma di un solfo-composto (M1) e di un glucuronide (M2).
M1 ed M2 sono gli unici metaboliti importanti nell´uomo, ed entrambi sono microbiologicamente inattivi. Negli studi clinici di Fase I e negli studi in vitro non sono state osservate interazioni farmacocinetiche di tipo metabolico con farmaci  soggetti  a  biotrasformazione  di  fase  I  dipendente  dal  citocromo  P-450.  Non  c´è  indicazione  di  un  metabolismo ossidativo. EliminazioneLa  moxifloxacina  viene  eliminata dal  plasma  con un´emivita  terminale  media  di  circa  12  ore.  La  clearance  corporea  totale media apparente dopo una dose di 400 mg è compresa tra 179 e 246 ml/min.
La clearance renale è di circa 24 - 53 ml/min, suggerendo un parziale riassorbimento tubulare del farmaco dai reni.
Dopo una dose di 400 mg, la quantità ritrovata nelle urine (circa il 19% per il farmaco immodificato, circa il 2,5% per M1 e circa il 14% per M2) e nelle feci (circa il 25% per il farmaco immodificato, circa il 36% per M1, assente M2) ammonta in totale approssimativamente al 96%. La somministrazione concomitante di moxifloxacina e ranitidina o probenecid non modifica la clearance renale del farmaco immodificato. Concentrazioni  plasmatiche  più  elevate  si  osservano  nei  volontari  sani  con  peso  corporeo  basso  (come  le  donne)  e  nei volontari anziani. Le caratteristiche farmacocinetiche della moxifloxacina non sono significativamente diverse nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (fino ad una clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m2).
Al  decrescere della funzionalità renale, le concentrazioni del metabolita M2 (glucuronide) aumentano fino ad un fattore di 2,5 (con una clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2  ). Sulla  base  degli  studi  farmacocinetici  condotti  fino  ad  oggi  nei  pazienti  con  insufficienza  epatica  (Child  Pugh  A,  B)  non  è possibile stabilire se vi siano differenze rispetto ai volontari sani.
La compromissione della funzionalità epatica era associataad una più elevata esposizione ad M1 nel plasma, mentre l´esposizione al farmaco immodificato era paragonabile a quella osservata nei volontari sani.
Non si ha sufficiente esperienza nell´impiego clinico della moxifloxacina in pazienti con ridotta funzionalità epatica. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Sono stati osservati effetti sul sistema emopoietico (lieve diminuzione nel numero di eritrociti e piastrine) nei ratti e nelle scimmie.
Come con altri chinoloni, è stata osservata epatotossicità (enzimi epatici elevati e degenerazione vacuolare) nei ratti, nelle scimmie e nei cani.
Nelle scimmie si è manifestata tossicità a carico del SNC (convulsioni).
Questi effetti sono stati osservati solo dopo trattamento con alte dosi di moxifloxacina o dopo trattamento prolungato. La moxifloxacina, come altri chinoloni, è risultata genotossica nei test in vitro che utilizzano batteri o cellule di mammifero.
Poiché questi effetti possono essere spiegati da un´interazione con la girasi nei batteri e – a concentrazioni maggiori – con la topoisomerasi II nelle cellule di mammifero, si può postulare una concentrazione soglia per la genotossicità.
Nei test in vivo, non si sono avute prove di genotossicità, nonostante il fatto che siano state impiegate dosi di moxifloxacina molto alte.
Può così essere garantito un sufficiente margine di sicurezza rispetto alla dose terapeutica nell´uomo.
La moxifloxacina non è risultata cancerogena in uno studio di iniziazione-promozione nei ratti. Molti chinoloni sono fotoreattivi e possono indurre fototossicità, effetti fotomutageni e fotocancerogeni.
Al contrario la moxifloxacina, sottoposta ad un completo programma di studi in vitro ed in vivo, si è dimostrata priva di proprietà fototossiche e fotogenotossiche.
Nelle stesse condizioni altri chinoloni hanno provocato effetti. Ad alte concentrazioni, la moxifloxacina è un inibitore della componente rapida della corrente rettificatrice ritardata del potassio nel cuore e può quindi provocare prolungamenti dell´intervallo QT.
Studi tossicologici eseguiti nei cani con dosi orali  90 mg/kg, che davano luogo a concentrazioni plasmatiche ≥ 16 mg/l, hanno causato prolungamenti del QT ma non aritmie.
Solo dopo somministrazione endovenosa cumulativa molto alta di oltre 50 volte la dose umana (> 300 mg/kg), che ha prodotto concentrazioni plasmatiche  200 mg/l (più di 40 volte il livello terapeutico), sono state osservate aritmie ventricolari non fatali reversibili. È noto che i chinoloni inducono lesioni nella cartilagine delle articolazioni sinoviali maggiori negli animali in accrescimento.
La più bassa dose orale di moxifloxacina che ha causato tossicità articolare nei cani giovani era quattro volte la massima dose terapeutica raccomandata di 400 mg (assumendo un peso corporeo di 50 kg) in termini di mg/kg, con concentrazioni plasmatiche da due a tre volte superiori a quelle che si raggiungono alla dose terapeutica massima. Dalle prove tossicologiche nei ratti e nelle scimmie (somministrazioni ripetute fino a 6 mesi) non è emerso un rischio di tossicità oculare.
Nei cani, alte dosi orali ( 60 mg/kg), che davano luogo a concentrazioni plasmatiche ≥ 20 mg/l, hanno provocato modificazioni dell´elettroretinogramma e, in casi isolati, atrofia della retina. Gli studi sulla riproduzione eseguiti nei ratti, nei conigli e nelle scimmie indicano che si verifica un passaggio di moxifloxacina attraverso la placenta.
Gli studi nei ratti (p.o.
ed e.v.) e nelle scimmie (p.o.) non hanno fornito prove di teratogenicità o di compromissione della fertilità in seguito alla somministrazione di moxifloxacina.
Nei feti dei conigli, si è osservato un modesto aumento di incidenza di malformazioni vertebrali e costali, ma solo a un dosaggio (20 mg/kg e.v.) che era associato a grave tossicità materna.
Si è riscontrato un aumento nell´incidenza di aborti nelle scimmie e nei conigli, a concentrazioni plasmatiche corrispondenti a quelle terapeutiche nell´uomo.
Nei ratti, a dosi pari a 63 volte la dose massima raccomandata in termini di mg/kg, con concentrazioni plasmatiche nell´intervallo della dose terapeutica per l´uomo, sono stati osservati riduzione del peso fetale, incremento della perdita prenatale, lieve incremento della durata della gravidanza ed aumento dell´attività spontanea in alcuni discendenti di entrambi i sessi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina croscarmellosa sodica lattosio monoidrato magnesio stearato Film di rivestimento: ipromellosa macrogol 4000 ferro ossido giallo (E172) titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Blister di polipropilene/alluminio: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Conservare nella confezione originale. Blister di alluminio/alluminio: Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Blister di polipropilene incolore o bianco opaco/alluminio in astuccio di cartone.
Sono disponibili confezioni da 5, 7 e 10 compresse rivestite con film. Confezioni da 25 (5x5), 50 (5x10), 70 (7x10), 80 (5x16), o 100 (10x10) compresse rivestite con film. Blister di alluminio/alluminio, confezione da una compressa in astuccio di cartone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

ND

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

 

8-	Numero dell´autorizzazione all´immissione in commercio
	5 compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL	AIC 034436016/M
	7 compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL	AIC 034436028/M
	10 compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL	AIC 034436030/M
	25 compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL	AIC 034436042/M
	50 compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL	AIC 034436055/M
	70 compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL	AIC 034436067/M
	80 compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL	AIC 034436079/M
	100 compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL	AIC 034436081/M
	5 compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL	AIC 034436093/M
	7 compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL	AIC 034436105/M
	10 compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL	AIC 034436117/M
	25 compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL	AIC 034436129/M
	50 compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL	AIC 034436131/M
	70 compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL	AIC 034436143/M
	80 compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL	AIC 034436156/M
	100 compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL	AIC 034436168/M

 

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Prima autorizzazione: 13 giugno 2000 Rinnovo: 30 novembre 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Determinazione AIFA del novembre 2007