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Timbro Approvato Verde

Myelostim 34 Milioni Ui/Ml, Polvere E Solvente Per Soluzione Ini
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

MYELOSTIM 34 MILIONI UI/ML, POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE/INFUSIONE IN SIRINGA PRERIEMPITA


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Lenograstim* (rHuG-CSF) 33,6 milioni Unità Internazionali (equivalenti a 263 mcg) per ml dopo ricostituzione.

* prodotto con tecnologia DNA ricombinante su cellule ovariche dell’hamster cinese (CHO).

Eccipienti noti per avere un effetto o un’azione riconosciuti: fenilalanina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione in siringa preriempita.

Polvere bianca.

Solvente: soluzione limpida, incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Riduzione della durata della neutropenia in pazienti (con neoplasia non mieloide) sottoposti a terapia mieloablativa, seguita da trapianto di midollo osseo (BMT), considerati ad aumentato rischio di neutropenia grave prolungata.

Riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti sottoposti a schemi di chemioterapia citotossica associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile.

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

La terapia deve essere somministrata solamente presso un centro oncologico e/o ematologico specializzato.

MYELOSTIM può essere somministrato per iniezione sottocutanea o per infusione endovenosa. Le istruzioni per la manipolazione particolare o per la preparazione del prodotto sono fornite al paragrafo 6.6.

La dose raccomandata di Myelostim è 150 mcg (19,2 MIU) per m² al giorno, terapeuticamente equivalenti a 5 mcg (0,64 MIU) per kg al giorno in caso di:

•  trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo

•  chemioterapia citotossica convenzionale

•  mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia.

Myelostim 34 milioni UI/ml può essere utilizzato in pazienti con superficie corporea fino a 1,8 m².

Per la mobilizzazione delle PBPC con Myelostim da solo, la dose raccomandata è di 10 mcg (1,28 MIU) per kg al giorno.

Adulti

Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo

Myelostim dev’essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m² al giorno in infusione endovenosa, della durata di 30 minuti, diluito in soluzione salina isotonica o sottoforma di iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive all’impianto di midollo osseo. La somministrazione deve essere continuata fino a che non venga superata l’attesa concentrazione minima di neutrofili (nadir) e la conta degli stessi non sia rientrata in limiti stabili compatibili con l’interruzione del trattamento, fino a un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Si prevede che entro 14 giorni dal trapianto di midollo osseo nel 50% dei pazienti si raggiunga un normale livello di neutrofili.

In corso di chemioterapia citotossica convenzionale

Myelostim alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m² al giorno dev’essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive alla chemioterapia citotossica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La somministrazione quotidiana di Myelostim deve essere continuata fino a che non venga superato l’atteso nadir e la conta dei neutrofili non abbia raggiunto valori stabili compatibili con la cessazione del trattamento, fino ad un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia.

Anche se si può verificare un incremento transitorio dei neutrofili entro i primi due giorni di terapia, il trattamento con Myelostim non deve essere interrotto poiché si osserva generalmente una comparsa più precoce del nadir ed un più rapido ritorno alla norma con la continuazione del trattamento.

Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC)

Dopo chemioterapia, Myelostim deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m² al giorno per iniezione sottocutanea entro un periodo di 1 - 5 giorni dopo il completamento della chemioterapia, in accordo al regime chemioterapico somministrato per la mobilizzazione.

Myelostim deve essere somministrato fino all’ultima leucoaferesi.

Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo successivo al nadir, quando la conta leucocitaria è in aumento, o dopo la determinazione del contenuto di cellule CD34+ nel sangue con un metodo convalidato. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso è sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 106 CD34+ cellule per kg).

Nella mobilizzazione di PBPC con Myelostim usato da solo, Myelostim deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 10 mcg (1,28 MIU) per kg al giorno come iniezione sottocutanea per 4-6 giorni. La leucoaferesi deve essere effettuata tra il 5° e il 7° giorno. Nei pazienti che non hann o ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso è sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 106 CD34+ cellule per kg).

Nei donatori sani una dose giornaliera di 10 mcg/kg somministrata per via sottocutanea per 5-6 giorni permette una raccolta di cellule CD34+ ≥3 x 106 /kg di peso corporeo, con una singola leucoaferesi nell’83% dei soggetti e con due leucoaferesi nel 97% dei soggetti.

Nell’anziano

Negli studi clinici con Myelostim è stato incluso un piccolo numero di pazienti con età fino a 70 anni ma non sono stati condotti studi mirati nell’anziano e quindi non si possono raccomandare dosi specifiche.

Nel bambino

La sicurezza e l’efficacia di Myelostim sono state verificate in pazienti con età maggiore di due anni nel trapianto di midollo osseo.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Myelostim non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al lenograstim o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Myelostim non deve essere usato per aumentare l’intensità della dose della chemioterapia citotossica al di là del dosaggio stabilito e degli schemi posologici consueti, poiché Myelostim può ridurre la mielotossicità ma non la tossicità globale dei farmaci citotossici.

Non deve essere somministrato contemporaneamente a chemioterapia citotossica.

Non deve essere somministrato a pazienti:

•  con neoplasia mieloide diversa dalla leucemia mieloide acuta “de novo

•  con leucemia mieloide acuta “de novo” sotto i 55 anni di età

•  con leucemia mieloide acuta “de novo” con citogenetica favorevole, cioè t(8;21), t(15;17) e inv. (16).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Crescita di cellule maligne

I fattori di stimolazione delle colonie granulocitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono stati osservati, sempre in vitro, in alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Myelostim nei pazienti con mielodisplasia o leucemia mieloide acuta secondaria, o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. Perciò non deve essere usato in queste indicazioni. Particolare attenzione deve essere usata nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta. Gli studi clinici non hanno stabilito se Myelostim possa influenzare la progressione della sindrome mielodisplastica a leucemia mieloide acuta. Particolare cautela dovrebbe essere esercitata nel suo impiego in tutte le condizioni pre-neoplastiche mieloidi. Dato che alcuni tumori con caratteristiche non specifiche possono in casi eccezionali esprimere un recettore G-CSF, particolare cautela dovrebbe essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF.

Leucocitosi

Una conta leucocitaria superiore a 50x109/l non è stata osservata in nessuno dei 174 pazienti inseriti negli studi clinici e trattati con 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die) a seguito di trapianto di midollo osseo. Una conta di globuli bianchi uguale o superiore a 70x109/l è stata osservata in meno del 5% dei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica trattati con Myelostim alla dose di 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die). Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. A causa dei rischi potenziali associati ad una grave leucocitosi, la conta dei globuli bianchi dovrebbe essere comunque effettuata ad intervalli regolari durante la terapia con Myelostim. Se il numero dei leucociti supera i 50x109/l dopo l’atteso nadir,

Myelostim deve essere interrotto immediatamente.

Durante la mobilizzazione delle PBPC, Myelostim deve essere interrotto se la conta dei leucociti aumenta a valori > 70 x 109/l.

Eventi avversi a livello polmonare

Dopo somministrazione di G-CSF, sono stati riportati rari eventi avversi a livello polmonare (>0,01% e < 0,1%), in particolare polmonite interstiziale.

I pazienti con una recente storia di infiltrati polmonari o polmonite possono essere ad alto rischio.

La comparsa di sintomi polmonari o segni come tosse, febbre e dispnea, in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari ed il peggioramento delle funzioni polmonari possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrom).

Il trattamento con Myelostim deve essere immediatamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato.

Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo

Particolare attenzione deve essere rivolta al recupero delle piastrine, dato che negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo la media della conta piastrinica era più bassa nei pazienti trattati con Myelostim rispetto a quelli trattati con placebo.

L’effetto di Myelostim sulla incidenza e gravità della malattia “Graft vs Host” acuta e cronica non è stato ancora ben determinato.

In chemioterapia citotossica convenzionale

L’uso di Myelostim non è raccomandato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.5).

Non è stata stabilita la sicurezza dell’uso di Myelostim con agenti antineoplastici caratterizzati da mielotossicità cumulativa o predominante sulle piastrine (nitrosurea, mitomicina).

La somministrazione di Myelostim potrebbe aumentare la tossicità di questi agenti, in particolare verso le piastrine.

Rischi associati all’incremento della dose di chemioterapia

La sicurezza e l’efficacia di Myelostim non sono ancora state verificate in corso di intensificazione della chemioterapia. Non dovrebbe essere utilizzato per ridurre al di sotto dei limiti stabiliti gli intervalli fra cicli di chemioterapia e/o per incrementare la dose dei chemioterapici. La tossicità a carico delle cellule non mieloidi ha rappresentato un fattore limitante negli studi di fase II di intensificazione della chemioterapia con Myelostim.

Speciali precauzioni nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

Scelta del metodo di mobilizzazione

Studi clinici condotti nella stessa popolazione di pazienti hanno mostrato che, come verificato nello stesso laboratorio, la mobilizzazione delle PBPC è stata superiore quando Myelostim veniva usato dopo chemioterapia rispetto a quando veniva usato da solo. Tuttavia la scelta tra i due metodi di mobilizzazione dovrebbe essere effettuata in relazione agli obiettivi globali del trattamento per ogni singolo paziente.

Precedente esposizione a radioterapia e/o ad agenti citotossici

I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva e/o a radioterapia, potrebbero non mostrare una mobilizzazione delle PBPC sufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 106 CD34+/kg) e quindi un recupero ematologico adeguato.

Il programma di trapianto di PBPC dovrebbe essere definito nelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della somministrazione di chemioterapia ad alte dosi dovrebbe essere posta particolare attenzione al numero di PBPC mobilizzate. Se la raccolta è bassa, il trapianto di PBPC dovrebbe essere sostituito da altre forme di trattamento.

Valutazione della quantità di cellule progenitrici raccolte

Deve essere posta particolare attenzione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte, poiché i risultati dell’analisi delle cellule CD34+ ottenuti con la citometria a flusso variano da laboratorio a laboratorio. La raccolta minima di cellule CD34+ non è ben definita. La raccomandazione di una raccolta minima di CD34+ ≥ 2,0x106 cellule /kg si basa su dati di letteratura, al fine di ottenere una adeguata ricostituzione ematologica.

Raccolte di CD34+ > 2,0 x 106 cellule/kg sono associate a recupero più rapido, compreso quello delle piastrine, mentre raccolte più basse determinano un recupero più lento.

In donatori sani

La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico, procedura che non porta a diretti benefici sulla popolazione sana, deve essere presa in considerazione solo nell’ambito delle delimitazioni previste dalla legge, in accordo con le normative locali per le donazioni di midollo osseo, quando applicabili.

L’efficacia e la sicurezza di Myelostim non sono state valutate in donatori di età superiore a 60 anni, pertanto, per tali soggetti, questa procedura non è raccomandata. Sulla base di alcuni regolamenti locali e a causa di mancanza di studi specifici, non devono essere presi in considerazione i donatori minorenni.

La procedura di mobilizzazione delle PBPC deve essere considerata per donatori che rientrano nei criteri clinici e di laboratorio di idoneità alla donazione di midollo osseo, specialmente in riferimento ai normali valori ematologici.

Leucocitosi (WBC > 50 x 109/l) è stata osservata nel 24% dei soggetti studiati. È stata osservata trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) correlata all’aferesi nel 42% dei soggetti in studio e sono stati occasionalmente rilevati valori < 50 x 109/l dopo leucoaferesi, tutti reversibili, senza la comparsa di eventi clinici avversi correlati.

Perciò la leucoaferesi non deve essere condotta in donatori trattati con anticoagulanti o con noti difetti dell’emostasi. Se è necessaria più di una leucoaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine < 100 x 109/l prima dell’aferesi; in generale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrine sono < 75 x 109/l.

Se possibile non deve essere inserito un catetere venoso centrale, tenendo in considerazione, nella selezione dei donatori, la facilità di accesso venoso.

Sono disponibili dati sul follow-up a lungo termine in un numero ridotto di soggetti. Fino a sei anni non sono stati riportati postumi a lungo termine. Tuttavia vi è il rischio di sviluppare un clone mieloide maligno. Perciò, si raccomanda che i centri di aferesi tengano un registro ed un controllo sistematico sulle donazioni di cellule staminali.

Durante l’esperienza post-marketing, eventi avversi di natura polmonare (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, dispnea ed ipossia) sono stati segnalati nei donatori sani. In caso di eventi avversi polmonari sospetti o confermati deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Myelostim e devono essere fornite adeguate cure mediche.

Nei riceventi di cellule staminali periferiche allogeniche mobilizzate con Myelostim

Il trapianto di cellule staminali allogeniche può essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico (Graft versus Host) ed i dati a lungo termine sulla funzionalità del trapianto sono scarsi.

Altre precauzioni

Non si hanno dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia di Myelostim nei pazienti con grave deficit della funzione renale od epatica.

Nei pazienti con cellule progenitrici mieloidi sostanzialmente ridotte di numero, ad esempio a causa di precedenti esposizioni intensive a radio/chemioterapie, la risposta dei neutrofili è talvolta ridotta e la sicurezza di Myelostim non è stata accertata.

Sono stati osservati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza sia nei donatori sani che nei pazienti in seguito a somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate attentamente (esami clinici, ultrasuoni). Nel caso vengano riportati dolori alla parte superiore sinistra dell’addome o dolore alla punta della spalla deve essere sospettata la diagnosi di rottura della milza.

MYELOSTIM contiene fenilalanina che può essere dannosa per le persone affette da fenilchetonuria.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Data la sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi che si moltiplicano rapidamente, l’uso di Myelostim non è raccomandato nel periodo compreso fra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine devono essere ancora studiate mediante specifiche ricerche cliniche.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull’uso di lenograstim in donne gravide. Gli studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto.

Myelostim non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se lenograstim venga escreto nel latte materno. L’escrezione di lenograstim nel latte non è stata studiata negli animali.

L’allattamento al seno dovrebbe essere interrotto durante la terapia con Myelostim.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo

In studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo, la media della conta delle piastrine è risultata più bassa nei pazienti trattati con Myelostim rispetto ai pazienti trattati con placebo, senza un aumento dell’incidenza di reazioni avverse di tipo emorragico e il numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l’ultima trasfusione di piastrine è risultato simile nei due gruppi (vedere paragrafo 4.4).

Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo e nella neutropenia da chemioterapia

I più frequenti eventi avversi segnalati in studi clinici (15%) sono stati gli stessi nei pazienti trattati sia con Myelostim che con placebo.

Gli eventi avversi erano quelli generalmente rilevati durante i regimi di condizionamento e durante chemioterapia nei pazienti tumorali.

Gli eventi avversi riportati più di frequente sono stati infezioni/infiammazione della cavità orale, sepsi e infezioni, febbre, diarrea, dolore addominale, vomito, nausea, rash, alopecia, e cefalea.

Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono transitori, da lievi a moderati: dolore, dolore alle ossa, dolore alla schiena, astenia, febbre, cefalea e nausea, aumento dei valori di ALAT/ASAT, della fosfatasi alcalina e di LDH.

Trombocitopenia e leucocitosi correlate all’aferesi sono state osservate rispettivamente nel 42% e 24% dei soggetti in studio.

Sono stati segnalati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza.

Sono state segnalate reazioni avverse polmonari rare, come dispnea, ipossia o emottisi, compresa, molto raramente, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome) (vedere paragrafo 4.4).

Molto raramente sono state riportate reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi, insorte in seguito alla prima somministrazione sottocutanea di lenograstim.

Frequenza delle reazioni avverse rilevata negli studi clinici e da dati di post-marketing.

Molto comune (≥10%); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1000 e ≤1/100); raro (≥1/10000 e ≤1/1000); molto raro (≤1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Esami diagnostici Valori elevati di LDH        
Patologie del sistema emolinfopoietico Leucocitosi, trombocitopenia Aumento del volume della milza     Rottura della milza5
Patologie del sistema nervoso Cefalea, astenia        
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche       Edema polmonare³, polmonite interstiziale, infiltrati polmonari, fibrosi polmonare  
Patologie gastrointestinali   Dolore addominale      
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo         Vasculiti cutanee, sindrome di Sweet 4, eritema nodoso, pioderma Gangrenoso, sindrome di Lyell
Patologie del Sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Dolore osseo, dolore alla schiena Dolore¹      
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione   Reazioni nel sito d’iniezione      
Disturbi del sistema immunitario         Reazione allergica, shock anafilattico
Patologie epatobiliari Valori elevati di ASAT/ALAT², valori elevati di fosfatasi alcalina        

¹ Il rischio che si presenti dolore aumenta nei soggetti con valori alti dei globuli bianchi, specialmente se i globuli bianchi sono ≥ 50x109/l.

² È stato osservato aumento transitorio di ASAT e/o ALAT. In molti casi le anomalie della funzionalità epatica sono migliorate dopo interruzione di lenograstim.

³ Alcuni dei casi respiratori segnalati hanno causato insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ADRS) che possono essere fatali.

4 La sindrome di Sweet, l’eritema nodoso e il pioderma gangrenoso sono stati descritti principalmente nei pazienti con tumori maligni ematologici, una condizione nota per essere associata a dermatosi neutrofila, ma anche nei pazienti con neutropenia non correlata al tumore.

5 La rottura della milza è stata segnalata sia nei volontari sani che nei pazienti in trattamento con G-CSF (vedere paragrafo 4.4).


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Gli effetti di un sovradosaggio di Myelostim non sono stati identificati (vedere paragrafo 5.3). L’interruzione della terapia con Myelostim generalmente determina una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con ritorno ai livelli di normalità in 1-7 giorni. È stata descritta una conta di globuli bianchi di circa 50x109/l in uno dei tre pazienti a cui è stata somministrata la più alta dose di Myelostim, pari a 40 mcg/kg/die (5,12 milioni di Unità/kg/die) al 5° giorno di trattamento.

Nell’uomo, dosi fino a 40 mcg/kg/die non sono state associate con effetti collaterali tossici, eccetto dolore muscolo-scheletrico.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: citochine, codice ATC L03AA10

Lenograstim (rHuG-CSF) appartiene al gruppo delle citochine, proteine biologicamente attive nel regolare la differenziazione e la crescita cellulare.

rHuG-CSF è un fattore che stimola i precursori cellulari dei neutrofili come è dimostrato dall’incremento del numero delle cellule CFU-S e CFU-GM nel sangue periferico.

Myelostim induce un aumento marcato del numero dei neutrofili nel sangue periferico entro le 24 ore.

Gli incrementi del numero dei neutrofili sono dose-dipendenti nell’ambito compreso fra 1 e 10 mcg/kg/die. Alla dose raccomandata, somministrazioni ripetute inducono un aumento della risposta neutrofila.

I neutrofili prodotti in risposta a Myelostim risultano normofunzionanti per quanto riguarda la fagocitosi e la chemiotassi.

Come altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha mostrato in vitro proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.

L’uso di Myelostim in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o trattati con chemioterapie citotossiche porta ad una significativa riduzione della durata della neutropenia e delle complicanze associate.

L’impiego di Myelostim sia da solo che dopo chemioterapia, mobilizza le cellule progenitrici ematopoietiche nel sangue periferico. Queste Cellule Progenitrici autologhe del Sangue Periferico (PBPCs) possono essere raccolte e reinfuse dopo la chemioterapia citotossica ad alte dosi, sia in sostituzione che in aggiunta al trapianto di midollo osseo.

È stato dimostrato che le PBPC reinfuse, ottenute dopo mobilizzazione con Myelostim, sono in grado di ricostituire l’ematopoiesi e di ridurre il periodo necessario all’attecchimento, con il risultato di una marcata diminuzione del numero dei giorni di dipendenza dalla trasfusione piastrinica in confronto al trapianto di midollo osseo autologo.

Mediante l’analisi dei dati di 3 studi controllati in doppio cieco contro placebo su 861 pazienti (n=411 ≥ 55 anni) è stato dimostrato un rapporto rischio/beneficio favorevole per la somministrazione di lenograstim in pazienti oltre i 55 anni d’età sottoposti alla chemioterapia convenzionale per la leucemia mieloide acuta “de novo”, con eccezione della leucemia mieloide acuta con citogenetica favorevole cioè t(8;21), t(15;17) e inv. (16). Il beneficio indotto da lenograstim nel sottogruppo di pazienti oltre i 55 anni d’età include un’accelerazione del recupero dei valori dei neutrofili, un aumento della percentuale dei pazienti senza episodi di infezione, una riduzione della durata dell’infezione, della durata dell’ospedalizzazione, della durata dell’antibioticoterapia IV. Comunque, questi risultati positivi non sono associati a diminuzione dell’incidenza delle infezioni gravi o letali, né a diminuzione della mortalità legata a infezioni.

Dati di uno studio in doppio cieco contro placebo condotto su 446 pazienti con leucemia mieloide acuta “de novo” hanno dimostrato che nel sottogruppo di 99 pazienti con citogenetica favorevole la sopravvivenza libera da eventi è significativamente inferiore nel braccio di lenograstim rispetto a quello del placebo; nel braccio di lenograstim è stata inoltre osservata una tendenza verso la sopravvivenza globalmente inferiore rispetto ai dati del sottogruppo con citogenetica non favorevole.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La farmacocinetica di Myelostim è dose e tempo dipendente.

Dopo somministrazioni ripetute (e.v., s.c.) le concentrazioni massime nel siero (immediatamente dopo l’infusione endovenosa o dopo l’iniezione sottocutanea) sono proporzionali alla dose iniettata.

Dosi ripetute di Myelostim somministrate con entrambe le due vie non mostrano effetti di accumulo del farmaco.

Alla dose raccomandata, la biodisponibilità assoluta di Myelostim è pari al 30%. Il volume apparente di distribuzione (Vd) è approssimativamente di 1 l/kg di peso corporeo. Il tempo medio di permanenza è prossimo alle 7 ore dopo la somministrazione sottocutanea.

Allo stato di equilibrio dopo somministrazioni ripetute, l’emivita apparente di eliminazione sierica di Myelostim è di circa 3-4 ore dopo iniezione sottocutanea e più breve (1-1,5 ore) dopo infusione endovenosa.

La clearance plasmatica di rHuG-CSF è risultata incrementata di tre volte (da 50 a 150 ml/minuto) dopo somministrazioni sottocutanee ripetute.

Meno dell’1% di lenograstim è escreto nelle urine in forma immodificata, si ritiene quindi che venga metabolizzato in peptidi.

Durante dosi multiple per via sottocutanea le concentrazioni massime sieriche di lenograstim sono vicine a 100 pg/ml/kg di peso corporeo alla dose raccomandata. Esiste una correlazione positiva fra la dose e la concentrazione sierica di Myelostim e tra la risposta neutrofila e la quantità totale di lenograstim nel siero.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Negli animali, studi di tossicità acuta (fino a 1000 mcg/kg/die nei topi) e studi di tossicità subacuta (fino a 100 mcg/kg/die nelle scimmie) hanno dimostrato che gli effetti del sovradosaggio sono limitati ad una esacerbazione reversibile degli effetti farmacologici.

In studi condotti su ratti e conigli Myelostim non ha evidenziato attività teratogena. Un’aumentata incidenza di aborti è stata osservata nei conigli, ma non si sono evidenziate malformazioni.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Polvere

•  Arginina

•  Fenilalanina

•  Metionina

•  Mannitolo (E421)

•  Polisorbato 20

•  Acido cloridrico diluito (per l’aggiustamento del pH)

Solvente

•  Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.

Dopo ricostituzione o diluizione, si raccomanda l’uso immediato.

Tuttavia, è stata dimostrata la stabilità del medicinale ricostituito/diluito per 24 ore a 2° C-8° C (i n frigorifero).


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito/diluito vedere paragrafo 6.3


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

263 mcg di polvere in flaconcino (vetro tipo I) con tappo in gomma (gomma butile tipo I)

+ 1 ml di solvente in siringa preriempita (vetro tipo I)

+ 2 aghi (19G e 26G); confezione da 1 o da 5.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Ogni prodotto/soluzione non utilizzato o materiale di rifiuto deve essere eliminato in accordo alle normative locali

A causa del possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe pre-riempite con il solvente devono essere utilizzate una sola volta.

Istruzioni per la preparazione

I flaconcini di Myelostim devono essere utilizzati una sola volta.

Myelostim deve essere ricostituito prima della somministrazione sottocutanea o endovenosa.

Preparazione della soluzione ricostituita di Myelostim

Utilizzando l’ago 19G contenuto nella confezione e la siriga preriempita di solvente monouso per Myelostim, operando in asepsi aggiungere il contenuto di tale siringa preriempita al flaconcino contenente Myelostim.

Agitare delicatamente fino a completa dissoluzione. Non agitare energicamente.

La soluzione ricostituita appare trasparente e senza particelle.

La soluzione parenterale ricostituita deve essere preferibilmente utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito/diluito, vedere paragrafo 6.3.

Preparazione per la somministrazione sottocutanea

Preparare la soluzione ricostituita di Myelostim come descritto sopra.

Mantenendo l’ago 19G della siringa inserito nel flaconcino, prelevare il volume necessario di soluzione ricostituita dal flaconcino. Sostituire l’ago usato per la ricostituzione con l’ago 26G necessario per l’iniezione sottocutanea.

Somministrare immediatamente per iniezione sottocutanea (per le modalità di somministrazione vedere paragrafo 4.2).

Preparazione dell’infusione per la somministrazione endovenosa:

Per un uso endovenoso Myelostim deve essere diluito dopo ricostituzione.

Preparare la soluzione ricostituita di Myelostim come descritto sopra.

Mantenendo l’ago della siringa inserito nel flaconcino, prelevare il volume richiesto di soluzione ricostituita dal flaconcino.

Diluire la soluzione ricostituita di Myelostim alla concentrazione richiesta iniettando il volume richiesto in una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o in una soluzione di destrosio al 5%.

Somministrare per via endovenosa (per le modalità di somministrazione vedere paragrafo 4.2). Myelostim è compatibile con i set di perfusione comunemente utilizzati se diluito sia in soluzione fisiologica 0,9% (sacchetti di polivinilcloruro e bottiglie di vetro) che in soluzione di destrosio 5% (bottiglie di vetro).

Sono sconsigliate diluizioni di Myelostim 34 milioni UI/ml a una concentrazione finale inferiore a 0,32 milioni UI/ml (2,5 mcg/ml). Un flaconcino ricostituito di Myelostim 34 milioni UI/ml non può essere diluito in volumi superiori a 100 ml.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

CHUGAI SANOFI-AVENTIS - 20, avenue Raymond Aron, 92165 - ANTONY CEDEX (Francia)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Myelostim 34 - 1 flaconcino polvere (263 mcg) + 1 siringa preriempita - AIC n. 029059096

Myelostim 34 - 5 flaconcini polvere (263 mcg) + 5 siringhe preriempite - AIC n. 029059108 (*)

(*) non in commercio


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Prima Autorizzazione: 13 febbraio 1995

Rinnovo dell’Autorizzazione: 28 luglio 2008


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Determinazione AIFA V&A.PC/II/420/2011 del 08/06/2011


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