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Timbro Approvato Verde

Neulasta
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

NEULASTA


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

6 mg di pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) di soluzione iniettabile.

Pegfilgrastim è prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in E. coli (K12).

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

* Considerando solo la porzione proteica. La concentrazione è 20 mg/ml se si include la porzione PEG.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile in una penna preriempita (SureClick).


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Si consiglia una dose di 6 mg (una singola  penna preriempita) di Neulasta (SureClick) per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata come iniezione sottocutanea circa 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Non vi sono dati sufficienti per raccomandare l’utilizzo di Neulasta in bambini e adolescenti di età minore di 18 anni.

La terapia con Neulasta deve essere iniziata e seguita da medici con esperienza in oncologia ed ematologia.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità a pegfilgrastim, a filgrastim, a proteine derivate da E. coli o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Dati clinici limitati suggeriscono un effetto paragonabile di pegfilgrastim rispetto a filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo(vedere 5.1). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di Neulasta nella leucemia mieloide acuta non sono stati stabiliti, quindi il prodotto dovrebbe essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti.

Il fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie può promuovere la crescita di cellule mieloidi in vitro e simili effetti possono essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l’efficacia di Neulasta non sono state studiate nei pazienti con sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide cronica, e nei pazienti con LMA secondaria; di conseguenza, Neulasta non deve essere usato in tali pazienti. Si dovrà porre particolare attenzione per distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta. 

L’efficacia e la sicurezza della somministrazione di Neulasta in pazienti con LMA de novo di età < 55 anni con alterazione citogenetica t(15;17) non sono state studiate.

La sicurezza e l’efficacia di Neulasta in pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate.

Sono stati riportati rari eventi avversi polmonari (>0,01% e <0,1%), in particolare polmonite interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CSF. I pazienti con una storia recente di infiltrati polmonari o polmonite potrebbero essere a più alto rischio.

L’insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati polmonari, e un deterioramento della funzionalità polmonare associato a una conta elevata dei globuli bianchi possono costituire i segni iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria dell’adulto (ARDS). In tali circostanze, a discrezione del medico, la terapia con Neulasta dovrebbe essere interrotta e istituito l’idoneo trattamento.

Sono stati segnalati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e rarissimi casi di rottura splenica in donatori sani e in pazienti in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica dovrebbe essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentano dolore al quadrante superiore sinistro dell’addome o alla spalla.

Il trattamento con il solo Neulasta non preclude la trombocitopenia e l’anemia causate dal mantenimento di dosi piene di chemioterapia mielosoppressiva secondo lo schema previsto. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito.

Neulasta non dovrebbe essere usato per aumentare le dosi della chemioterapia citotossica oltre quanto previsto dagli schemi posologici standard.

Dati pubblicati riportano che una conta leucocitaria elevata rappresenta un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con anemia falciforme. Pertanto, il medico dovrà esercitare cautela nel somministrare Neulasta a pazienti con anemia falciforme, dovrà mantenere controllati gli opportuni parametri clinici e di laboratorio, e dovrà prestare attenzione alla possibile associazione tra Neulasta e un ingrossamento della milza o una crisi vaso-occlusiva.

Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno dell’1% dei pazienti trattati con Neulasta. Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Tali aumenti nella conta dei globuli bianchi sono transitori, vengono tipicamente osservati dopo 24 - 48 ore dalla somministrazione e sono coerenti con gli effetti farmacodinamici di Neulasta.

La sicurezza e l’efficacia di Neulasta nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani non sono state adeguatamente valutate.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Data la potenziale sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi in rapida divisione, Neulasta deve essere somministrato circa 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di Neulasta 14 giorni prima della chemioterapia si è dimostrata sicura. Non è stato valutato nei pazienti l’uso di Neulasta in concomitanza con alcun chemioterapico. In modelli animali, si è osservato che la somministrazione contemporanea di Neulasta e 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti aggrava la mielosoppressione.

Gli studi clinici non hanno indagato in modo specifico le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e con le citochine.

Non è stata studiata in modo specifico la potenziale interazione con il litio, il quale anch’esso promuove il rilascio di neutrofili. Non vi sono evidenze che tale interazione possa essere dannosa.

La sicurezza ed efficacia di Neulasta non sono state valutate in pazienti che ricevevano una chemioterapia che determina mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato interazioni di Neulasta con altri farmaci.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di pegfilgrastim in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Neulasta non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Non vi sono dati clinici su donne che allattano, pertanto Neulasta non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Negli studi clinici randomizzati in pazienti con neoplasie che ricevevano Neulasta dopo la chemioterapia citotossica, la maggior parte degli eventi avversi era causata dalla neoplasia o dalla chemioterapia citotossica.

L’effetto indesiderato correlato al farmaco in studio riportato più di frequente e molto comune era il dolore osseo. Il dolore osseo era generalmente di entità lieve o moderata, transitorio e nella maggior parte dei pazienti era controllabile con i comuni analgesici.

Sono stati riportati casi di reazioni di tipo allergico, inclusi anafilassi, rash cutaneo, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, con la prima somministrazione o con somministrazioni successive sia di Neulasta sia del farmaco progenitore di Neulasta, filgrastim. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del farmaco dopo sospensione, a suggerire una relazione di causalità.

Nei pazienti trattati con Neulasta dopo chemioterapia citotossica, erano comuni aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di acido urico, e fosfatasi alcalina; erano molto comuni aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici,di lattato deidrogenasi. È stata osservata nausea nei volontari sani  e nei pazienti che ricevevano chemioterapia.

Sono stati riportati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e rarissimi casi di rottura splenica in donatori sani e in pazienti in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF) (vedere 4.4.).

Sono stati riportati rari eventi avversi polmonari comprendenti polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare. Alcuni dei casi riportati hanno avuto come conseguenza insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria dell’adulto (ARDS) che possono essere fatali (vedere 4.4).

Sono stati riportati rari casi di trombocitopenia e leucocitosi.

Sono stati riportati rarissimi casi di Sindrome di Sweet, sebbene in alcuni casi possa avere contribuito la presenza di neoplasie ematologiche.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati molto comuni (> 10%) e comuni (> 1%, < 10%) sono stati:

Apparato Effetti Indesiderati
Molto comuni
Muscolo-Scheletrico Dolore scheletrico
Comuni
Sede di Applicazione Dolore nella sede di iniezione
Organismo in toto Dolore toracico (non di origine cardiaca), dolore
SNC/SNP Cefalea
Muscolo-Scheletrico Artralgia, mialgia, dolore alla schiena, agli arti, muscolo-scheletrico, al collo

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Neulasta negli esseri umani.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: L03AA13

Il fattore umano stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili dal midollo osseo. Pegfilgrastim è composto da una molecola di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) legata con legame covalente a una singola molecola di polietilenglicole (PEG) di 20 kd. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim a durata prolungata grazie a una ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e filgrastim hanno identico meccanismo di azione, e provocano un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, con incrementi trascurabili dei monociti e/o dei linfociti. Analogamente al filgrastim, i neutrofili prodotti in risposta a pegfilgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da valutazioni dell’attività chemiotattica e fagocitaria. Come altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha dimostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane. Il G-CSF può favorire la crescita in vitro di cellule mieloidi anche maligne; simili effetti possono essere rilevati in vitro su alcune cellule non mieloidi.

In due studi randomizzati, in doppio cieco, pivotal, in pazienti con carcinoma mammario in stadio II-IV ad alto rischio sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva comprendente doxorubicina e docetaxel, l’uso di pegfilgrastim come dose singola una volta per ciclo ha ridotto la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in modo analogo a quanto osservato con somministrazioni giornaliere di filgrastim (mediana di 11 giorni di somministrazione). In assenza di supporto con fattori di crescita, è stato riportato che questo schema determina una neutropenia di grado 4 di durata media di 5-7 giorni, con un’incidenza di neutropenia febbrile del 30-40%. In uno studio (n=157) che utilizzava una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 per il gruppo pegfilgrastim era 1,8 giorni, rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,23 giorni, IC al 95%: -0.15, 0.63). Durante l’intero studio, il tasso di neutropenia febbrile era 13% dei pazienti trattati con pegfilgrastim rispetto a 20% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 7%, IC al 95%: -19%, 5%). In un secondo studio (n=310), che utilizzava una dose adattata al peso (100 mcg/kg), la durata media della neutropenia di grado 4 nel gruppo pegfilgrastim era 1,7 giorni, rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,03 giorni, CI al 95%: -0.36, 0.30). Il tasso globale di neutropenia febbrile era 9% dei pazienti trattati con pegfilgrastim e 18% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 9%, IC al 95%: -16.8%, -1.1%).

In uno studio, in doppio cieco con controllo placebo in pazienti con carcinoma mammario l’effetto di pegfilgrastim sull’incidenza di neutropenia febbrile è stato valutato dopo somministrazione di un regime chemioterapico associato ad  un’incidenza di neutropenia febbrile del 10-20% (docetaxel 100mg/m² ogni 3 settimane per 4 cicli). Novecentoventotto pazienti sono stati randomizzati a ricevere  una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore dopo chemioterapia in ogni ciclo (giorno 2). L’incidenza di neutropenia febbrile era inferiore nei pazienti randomizzati a ricevere pegfilgrastim rispetto al placebo (1% versus 17%, p<0,001). L’incidenza di ospedalizzazioni e di uso di antinfettivi EV associati ad una diagnosi clinica di neutropenia febbrile era più bassa nel gruppo pegfilgrastim rispetto al gruppo placebo (1%  versus 14 %, p<0,001; e 2% versus 10% p< 0,001).

Uno studio su un campione limitato (n=83) di Fase II, randomizzato, in doppio cieco condotto in pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia mieloide acuta de novo ha messo a confronto pegfilgrastim (dose singola di 6 mg) con filgrastim, somministrati durante la chemioterapia di induzione. Il tempo mediano di remissione dalla neutropenia severa è stato di 22 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. L’esito a lungo termine non è stato studiato (vedere 4.4).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La concentrazione sierica massima di pegfilgrastim si osserva da 16 a 120 ore dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea; le concentrazioni sieriche si mantengono stabili durante il periodo di neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva. L’eliminazione di pegfilgrastim è non lineare rispetto alla dose; la clearance sierica di pegfilgrastim decresce all’aumentare della dose. Il pegfilgrastim sembra essere eliminato principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate. In accordo con un meccanismo di clearance auto-regolato, la concentrazione sierica di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili.

A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si attende che un’insufficienza epatica o renale possano influire sulla farmacocinetica di pegfilgrastim.

I pochi dati disponibili indicano che la farmacocinetica di pegfilgrastim in soggetti anziani (> 65 anni) è simile a quella nell’adulto.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicità per dosi ripetute hanno rivelato gli effetti farmacologici attesi, inclusi aumenti della conta leucocitaria, iperplasia mieloide in sede midollare, ematopoiesi extramidollare e splenomegalia.

Non si sono osservati effetti sfavorevoli nei ratti nati da femmine incinte alle quali era stato somministrato pegfilgrastim per via sottocutanea, tuttavia nei conigli pegfilgrastim somministrato a basse dosi per via sottocutanea ha causato tossicità embrio-fetale (perdita dell’embrione). Studi sui ratti hanno dimostrato che è possibile il passaggio transplacentare di pegfilgrastim.La rilevanza di questi dati per gli esseri umani non è nota.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sodio acetato*,

Sorbitolo (E420),

polisorbato 20,

acqua per preparazioni iniettabili.

* Il sodio acetato è ottenuto per titolazione di acido acetico glaciale con sodio idrossido.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Neulasta è incompatibile con le soluzioni di sodio cloruro.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

30 mesi.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).

Neulasta può essere conservato a temperatura ambiente (non oltre 30°C) una sola volta e per un periodo massimo di 72 ore. Il Neulasta lasciato a temperatura ambiente per più di 72 ore deve essere gettato.

Non congelare. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento una sola volta per meno di 24 ore non pregiudica la stabilità di Neulasta.

Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

La siringa all’interno della penna é di vetro tipo I con ago in acciaio inossidabile.

Ogni confezione contiene una  penna preriempita monouso.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

La confezione contiene un foglio illustrativo con istruzioni complete per l’impiego e la manipolazione.

Neulasta (SureClick) è una soluzione sterile ma non contiene conservanti.

Prima di somministrare la soluzione di Neulasta deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si devono iniettare solo soluzioni limpide e incolori. Ogni penna deve essere usata solo una volta.

Se agitato eccessivamente, pegfilgrastim può formare aggregati e divenire biologicamente inattivo.

Permettere alla penna preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Paesi Bassi


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/02/227/003

A.I.C. N. 035716024


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

22/08/2002


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

28/10/2005


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