Ovestin

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ovestin: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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OVESTIN

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Principio attivo: Estriolo 1 mg.

Eccipienti: amilopectina, stearato di magnesio, amido di patate, lattosio.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse per uso orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Disturbi della menopausa e della post-menopausa.

Fenomeni involutivi ed infiammatori dei genitali da carenza di estrogeni. Dismenorrea. Sterilità. Preventivo della montata lattea.

Come altri estrogeni trova indicazione nella terapia palliativa della displasia prostatica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Disturbi della menopausa e del climaterio:

1-2 compresse al giorno.

Ulcere della vagina, vaginiti varie, ulcerazioni da compressione (come quelle dovute all’uso di pessario), erosioni del collo:

1-2 compresse al giorno.

Prurito vulvare, craurosi e leucoplasia:

1-2 compresse al giorno.

Dismenorrea e disturbi gravi del periodo premestruale (dolori di testa, vomito):

1-2 compresse al giorno durante la seconda parte del ciclo.

Sterilità in caso di secrezione patologica delle ghiandole cervicali o in caso di scarsa permeabilità del canale cervicale:

dall’ottavo al quindicesimo giorno del ciclo, 1 compressa al giorno.

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, deve essere usata la dose minima efficace.

La TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio.

A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.

Dimenticanza di una più dosi:

La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.

04.3 Controindicazioni

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Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;

Tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma dell’endometrio) sospetti o accertati;

Sebbene la letteratura faccia presupporre un comportamento diverso dell’estriolo rispetto agli altri estrogeni nei confronti del carcinoma mammario ed endometriale, i casi di tumore estrogeno-dipendenti costituiscono una controindicazione anche per Ovestin.

Sanguinamento genitale non diagnosticato;

Iperplasia endometriale non trattata;

Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);

Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;

Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti;

Porfiria.

L’uso degli estrogeni è inoltre controindicato nei casi di enzimopatie (sindromi di Dubin-Johnson e Rotor), ittero gravidico idiopatico, mastopatia, endometriosi, utero miomatoso, iperlipoproteinemia (soprattutto quando esistono altri fattori di rischio che possono indicare una predisposizione a disturbi cardiovascolari). Gravidanza accertata o presunta. L’impiego in età feconda deve essere preceduto da un test di gravidanza.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.

La TOS non deve essere cominciata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica.

I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi con il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in considerazione l’uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative.

Esame medico e controlli successivi:

Prima di iniziare o riprendere una TOS devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adattate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. Indagini cliniche, inclusa la mammografia devono essere eseguite, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso. Un’attenta valutazione dei rischi e benefici deve essere eseguita periodicamente.

Condizioni che richiedono un particolare controllo:

Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Anche se vi sono elementi per cui il ruolo dell’estriolo può essere considerato diverso da quello degli altri estrogeni, si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi, durante il trattamento con OVESTIN :

Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi (vedere 4.3).

Anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito).

Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario).

Ipertensione.

Epatopatie (es. adenoma epatico).

Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare.

Colelitiasi.

Emicrania o cefalea grave.

Lupus eritematoso sistemico.

Anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito).

Epilessia.

Asma bronchiale.

Otosclerosi.

Colestasi ricorrente o prurito insistente durante precedenti gravidanze.

Insufficienza renale o cardiaca.

Noduli al seno o mastopatia fibrocistica (vedere 4.3).

Sclerosi multipla.

Usare con cautela nei soggetti senili ed ipogonadici.

Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento:

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:

Ittero o deterioramento della funzione epatica.

Aumento significativo della pressione arteriosa.

Insorgenza di cefalea di tipo emicranico.

Gravidanza.

Disturbi visivi acuti di ogni tipo.

Iperplasia endometriale:

Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. Per ridurre, non eliminare, questo rischio, è pertanto essenziale associare al trattamento estrogenico un progestinico per almeno per 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate.

Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

Una stimolazione estrogenica non bilanciata puo’ portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni e’ pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.

Tumore al seno:

Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche per molti anni (vedere 4.8). Il rischio aumenta con la durata dell’assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l’interruzione del trattamento. Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alla donne che hanno utilizzato estrogeni da soli.

Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS. Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS. L’aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio.

Tromboembolismo venoso:

La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare.

Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (miglior stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.

Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l’obesità grave (BMI> 30) e il lupus eritematoso sistemico. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.

Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrenti dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale o di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto con il proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica:

Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l’eventuale beneficio su morbilità e mortalità cardiovascolare. E’ pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.

Ictus:

Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non assumono TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni il numero di casi addizionali sia di 0-3 casi (miglior stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e 1-9 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.

Carcinoma ovarico:

In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovario. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.

Altre condizioni:

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché, in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti di trigliceridi plasmatici, e conseguente pancreatite a seguito di terapia ormonale.

Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo con conseguente aumento dei livelli dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e T3 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) possono essere aumentate, e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

Può verificarsi ipercalcemia in circa il 15% delle pazienti affette da cancro della mammella con metastasi e, poiché ciò in genere sta ad indicare una progressione delle metastasi ossee, la somministrazione di estrogeni va interrotta.

Poiché alcuni test di funzionalità epatica od endocrina possono essere influenzati dalla terapia estrogenica, è preferibile effettuare tali dosaggi dopo che la somministrazione di estrogeni sia stata sospesa per un ciclo.

Poiché gli estrogeni possono accelerare la saldatura delle cartilagini epifisarie, vanno usati con cautela nelle giovani pazienti in cui non si è ancora completata la crescita dell’osso.

Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antiinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano, al contrario, proprietà inducenti, quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come Hypericum Perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici.

Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamento uterini.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Ovestin è controindicato in gravidanza (vedere 4.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Ovestin, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Allattamento:

Ovestin non è indicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non previsti.

04.8 Effetti indesiderati

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Anche se vi sono elementi per cui il ruolo dell’estriolo può essere considerato diverso da quello di altri estrogeni, con l’uso di questi ultimi sono state descritte le seguenti reazioni secondarie spesso legate ad un sovradosaggio nella somministrazione: nausea, vomito, anoressia, crampi addominali, emorragia da sospensione, stillicidio, ingrossamento delle mammelle, aggravamento di endometriosi, possibile diminuzione della lattazione, perdita della libido e ginecomastia nei maschi, edemi, variazioni del peso corporeo, eruzioni cutanee su basi allergiche

Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni di uso di TOS. Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici – 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni ’90, riportati in una ri-analisi, e studi più recenti – l’incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS, è 45 casi ogni 1000 donne tra i 50 ed i 70 anni. Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente sarebbe tra 1-3 (miglior stima = 2) casi per 1000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (miglior stima = 6) casi per 1000 donne che usano la TOS per 10 anni, tra 5 e 20 (miglior stima = 12) casi per 1000 donne che usano la TOS per 15 anni (vedi sezione 4.4). Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario è largamente simile per coloro che iniziano TOS indipendentemente dall’età al momento dell’inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni).

Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estroprogestinici:

neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma endometriale;

tromboembolismo venoso – es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare – e’ piu’ frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno. Per ulteriori informazioni vedere sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso;

infarto miocardico ed ictus;

colecistopatie;

disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono noti casi di intossicazione da sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Classificazione ATC: G03CA04.

L’estriolo è un estrogeno naturale, metabolita terminale dell’estradiolo. Il rapporto di efficacia tra estriolo ed altri estrogeni, quali l’estradiolo e l’etinilestradiolo, dipende dal test sperimentale applicato; di norma l’estriolo viene considerato un estrogeno debole. Recenti ricerche hanno dimostrato che la formazione di uno specifico complesso ‘recettore-estrogeno’ nel citoplasma cellulare è la prima tappa nella serie di eventi che induce la stimolazione della cellula bersaglio e quindi l’innesco ed il mantenimento dell’effetto estrogenico. La durata della risposta biologica degli estrogeni è correlata alla loro capacità di trasferire il recettore nel nucleo ed al tempo in cui il complesso è funzionalmente legato all’interno del nucleo.

L’estriolo è un potente competitore del 17-beta-estradiolo nella fase iniziale della formazione del complesso con il recettore non ancora attivo. Inoltre il complesso estriolo-recettore non è molto stabile e l’estriolo si dissocia rapidamente; in questo modo una minore quantità di recettori viene trasportata nel nucleo.

Infine l’estriolo inibisce la sintesi del recettore per il progesterone, indotta dal 17-beta-estradiolo. Questi dati sperimentali spiegano come l’attività estrogenica dell’estriolo sia di breve durata, come non induca proliferazione a livello endometriale e come impedisca agli estrogeni più potenti di manifestare completamente la loro attività biologica.

Il principio attivo e’ biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia.

Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, i loro effetti, se non contrastati con un progestinico, aumentano il rischio di iperplasia endometriale e cancro. Pertanto l’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio indotto dalla terapia estrogenica di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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L’estriolo, dopo la somministrazione, viene rapidamente assorbito (livello massimo dopo 1 ora); non subisce modificazioni significative se si eccettua la coniugazione con acido glucuronico; non si lega alla SHBG; viene rapidamente eliminato per via urinaria.