Olanzapina Pen
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Olanzapina Pen: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Olanzapina Pensa Pharma 5 mg compresse orodispersibili Olanzapina Pensa Pharma 10 mg compresse orodispersibili
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa orodispersibile contiene 5 mg di olanzapina. Eccipiente(i) con effetti noti:
60,60 mg di lattosio monoidrato come 57,57 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
10 mg
Ogni compressa orodispersibile contiene 10 mg di olanzapina. Eccipiente(i) con effetti noti:
121,20 mg di lattosio monoidrato come 115,14 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa orodispersibile
Compressa di colore giallo, di forma rotonda e biconvessa con diametro di 6,0 mm ± 0,1 mm e spessore di 2,6 mm ± 0,2 mm.
10 mg
Compressa orodispersibile
Compressa di colore giallo, di forma rotonda e piatta con diametro di 8,2 mm ± 0,1 mm e spessore di 2,4 mm ± 0,2 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Adulti
L’olanzapina è indicata per il trattamento della schizofrenia.
Nei pazienti che hanno dimostrato risposta positiva al trattamento iniziale, il proseguimento della terapia con olanzapina consente di mantenere il miglioramento clinico.
L’olanzapina è indicata per il trattamento dell’episodio di mania da moderato a grave.
Nei pazienti in cui l’episodio maniacale ha risposto al trattamento con olanzapina, l’olanzapina è indicata per la prevenzione dei nuovi episodi di malattia in pazienti con disturbo bipolare (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
Schizofrenia: la dose iniziale raccomandata di olanzapina è 10 mg/die.
Episodio di mania: la dose iniziale è 15 mg in un’unica somministrazione giornaliera in monoterapia o 10 mg/die in terapia di associazione (vedere paragrafo 5.1).
Prevenzione di nuovi episodi di malattia nel disturbo bipolare: il dosaggio iniziale raccomandato è 10 mg/die. Nei pazienti che stanno ricevendo olanzapina per il trattamento dell’episodio maniacale, continuare la terapia alla stessa dose per la prevenzione di nuovi episodi di malattia. Se si verifica un nuovo episodio depressivo, maniacale, o misto, il trattamento con olanzapina deve essere continuato (ottimizzando la dose in base alle necessità), con una terapia aggiuntiva per trattare i disturbi dell’umore, come clinicamente indicato.
Durante il trattamento della schizofrenia, dell’episodio di mania e della prevenzione di nuovi episodi di malattia nel disturbo bipolare, in base alla condizione clinica del paziente la dose giornaliera può essere aggiustata successivamente entro l’intervallo di 5-20 mg. L’incremento a una dose superiore a quella iniziale raccomandata è consigliato solo dopo un adeguato periodo di osservazione clinica e deve generalmente attuarsi ad intervalli di tempo non inferiori alle 24 ore. L’olanzapina può essere somministrata indipendentemente dall’assunzione dei pasti perché l’assorbimento non è influenzato dal cibo. Quando si interrompe la somministrazione di olanzapina, si deve prendere in considerazione una riduzione graduale della dose.
Modo di somministrazione
Olanzapina Pensa Pharma compressa orodispersibile deve essere posta in bocca, dove si disperderà rapidamente nella saliva cosi da poter essere deglutita facilmente. La rimozione dalla bocca della compressa orodispersibile integra è difficile. Poiché la compressa orodispersibile è friabile, essa deve essere assunta immediatamente dopo l’apertura del blister. In alternativa, essa può essere dispersa in un bicchiere pieno d’acqua o di altra bevanda adatta (succo d’arancia, succo di mela, latte o caffè) immediatamente prima della sua assunzione.
Olanzapina compressa orodispersibile è bioequivalente ad olanzapina in compresse rivestite, con velocità e grado di assorbimento simili. Essa presenta lo stesso dosaggio e frequenza di somministrazione dell’olanzapina in compresse rivestite. Olanzapina compressa orodispersibile può essere assunta in alternativa all’olanzapina in compresse rivestite.
Popolazione pediatrica
L’uso di olanzapina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di dati di sicurezza e di efficacia. Negli studi a breve termine su pazienti adolescenti è stata riportata un’entità maggiore di aumento di peso, di alterazioni dei lipidi e della prolattina rispetto agli studi su pazienti adulti (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).
Anziani
Generalmente, non è richiesta una dose iniziale più bassa (5 mg/die), anche se una riduzione della dose dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni quando le condizioni cliniche lo richiedano (vedere anche paragrafo 4.4).
Insufficienza renale e/o epatica
In questi pazienti si deve prendere in considerazione una dose iniziale più bassa (5 mg). In caso di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose iniziale è di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato con cautela.
Variazioni posologiche legate al sesso del paziente
Di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose iniziale e all’intervallo di dosaggio per pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile.
Di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose iniziale e all’intervallo di dosaggio nei fumatori rispetto ai non fumatori. Il metabolismo di olanzapina può essere accelerato dal fumo. Si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, può essere considerato un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere paragrafo 4.5).
Quando sono presenti più fattori in grado di rallentare il metabolismo (pazienti di sesso femminile, anziani, non fumatori), si deve considerare la possibilità di diminuire la dose iniziale. L’aumento della dose, quando necessaria, deve essere effettuata con cautela in questi pazienti.
Nelle situazioni in cui risultano necessari incrementi di dose di 2,5 mg, deve essere usata Olanzapina Pensa Pharma in compresse rivestite (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti a rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento della condizione clinica del paziente può richiedere da diversi giorni ad alcune settimane. In questo periodo i pazienti devono essere strettamente controllati.
Psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza
L’olanzapina non è raccomandata per l’uso in pazienti con psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza a causa di un aumento della mortalità e del rischio di eventi avversi cerebrovascolari (EACV). In studi clinici controllati con placebo (durata di 6-12 settimane) su pazienti anziani (età media 78 anni) con sintomatologia psicotica e/o disturbi comportamentali associati alla demenza, c’è stato un aumento dell’incidenza di decessi due volte superiore tra i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,5 % vs. 1,5 %). La più alta incidenza di decessi non è risultata associata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) o alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono predisporre questa popolazione di pazienti ad un aumento di mortalità comprendono l’età superiore ai 65 anni, la disfagia, la sedazione, la malnutrizione e la disidratazione, le malattie polmonari (ad es. polmonite anche ab ingestis) o l’uso concomitante di benzodiazepine. Comunque, l’incidenza di decessi è stata più alta nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo indipendentemente da questi fattori di rischio.
Negli stessi studi clinici, sono stati segnalati eventi avversi cerebrovascolari (EACV, ad es. ictus, attacco ischemico transitorio (TIA)), alcuni dei quali fatali. Nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato riscontrato un aumento 3 volte superiore di EACV (rispettivamente 1,3 % e 0,4 %). Tutti i pazienti trattati con olanzapina e placebo che hanno presentato EACV avevano fattori di rischio preesistenti. L’età superiore ai 75 anni e la demenza vascolare/mista sono stati identificati come fattori di rischio per la comparsa di EACV in corso di trattamento con olanzapina. L’efficacia dell’olanzapina non è stata stabilita in questi studi.
Malattia di Parkinson
Nei pazienti con malattia di Parkinson non è raccomandato l’uso di olanzapina nel trattamento della psicosi indotta da agonisti della dopamina. Durante gli studi clinici, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite più comunemente e più frequentemente con olanzapina che con placebo (vedere paragrafo 4.8), inoltre l’olanzapina non è stata più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici. In questi studi, era richiesto che in fase iniziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la più bassa dose efficace di medicinali anti-Parkinson (agonisti della dopamina) e che questo trattamento anti-Parkinson rimanesse lo stesso per medicinali e dosi impiegate per tutta la durata dello studio. L’olanzapina era somministrata inizialmente a dosi di 2,5 mg/die con un aumento graduale della dose fino ad un massimo di 15 mg/die in base al giudizio del medico.
Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)
La SNM è una condizione potenzialmente a rischio di vita associata al trattamento antipsicotico. Rari casi riferiti come SNM sono stati segnalati anche con l’impiego di olanzapina. Le manifestazioni cliniche della SNM sono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi ed aritmia cardiaca). Ulteriori manifestazioni possono comprendere un aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria
(rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente presenta segni e sintomi indicativi di una SNM, o presenta una inspiegabile febbre elevata senza altre manifestazioni cliniche della SNM, tutti i medicinali antipsicotici, olanzapina inclusa, devono essere interrotti.
Iperglicemia e diabete
Non comunemente sono stati segnalati iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di un diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, includendo qualche caso fatale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati descritti alcuni casi in cui un precedente aumento della massa corporea poteva costituire un fattore predisponente. È suggerito un monitoraggio clinico appropriato in accordo con le linee guida utilizzate per gli antipsicotici, ad esempio la misurazione della glicemia al basale, dopo 12 settimane dall’inizio del trattamento con olanzapina e, successivamente, annualmente. I pazienti trattati con un qualsiasi antipsicotico, compreso Olanzapina Pensa Pharma, devono essere controllati per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) ed i pazienti con diabete mellito e con fattori di rischio per il diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per verificare il peggioramento del controllo glicemico. Il peso deve essere regolarmente monitorato, ad esempio al basale, dopo 4, 8 e
12 settimane dall’inizio del trattamento con olanzapina e, successivamente, ogni tre mesi.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Durante studi clinici controllati con placebo nei pazienti trattati con olanzapina sono state osservate alterazioni indesiderate dei lipidi (vedere paragrafo 4.8). Le alterazioni dei lipidi devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata, particolarmente nei pazienti dislipidemici e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di malattie causate dai lipidi. I pazienti trattati con un qualsiasi antipsicotico, compreso Olanzapina Pensa Pharma, devono essere monitorati regolarmente per i valori lipidici in accordo con le linee guida utilizzate per gli antipsicotici, ad esempio al basale, dopo 12 settimane dall’inizio del trattamento con olanzapina e, successivamente, ogni 5 anni.
Attività anticolinergica
Anche se l’olanzapina ha dimostrato attività anticolinergica in vitro, l’esperienza durante studi clinici ha rivelato una bassa incidenza di effetti ad essa associati. Tuttavia, in considerazione della scarsa esperienza clinica con l’olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo paralitico e patologie correlate.
Funzione epatica
Frequentemente sono stati osservati aumenti transitori e asintomatici delle aminotransferasi epatiche, alanina transferasi (ALT) ed aspartato transferasi (AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento. Si consigliano cautela e controlli periodici in pazienti con ALT e/o AST elevate, in pazienti con segni e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti con preesistenti situazioni associate ad una limitata riserva funzionale epatica, cosi come nei casi di trattamento concomitante con medicinali potenzialmente epatotossici. Nei casi in cui sia
stata emessa diagnosi di epatite (intesa come danno epatocellulare, colestatico, o di entrambi), il trattamento con olanzapina deve essere sospeso.
Neutropenia
Si consiglia cautela nei pazienti con leucopenia e/o neutropenia di qualsiasi origine, nei pazienti che assumono medicinali notoriamente in grado di causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di mielotossicità/mielodepressione su base iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta ad una malattia concomitante, a radioterapia o a chemioterapia ed infine nei pazienti con situazioni di ipereosinofilia o con malattia mieloproliferativa. La neutropenia è stata riportata frequentemente quando sono somministrati contemporaneamente olanzapina e valproato (vedere paragrafo 4.8).
Interruzione del trattamento
Quando l’assunzione di olanzapina è interrotta bruscamente sono stati segnalati molto raramente (≥0,01% e <0,1%) sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea o vomito.
Intervallo QT
Negli studi clinici, in pazienti trattati con olanzapina i prolungamenti clinicamente significativi dell’intervallo QT corretto (intervallo QT corretto secondo Fridericia – QTcF – > 500 millisecondi (msec) in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore basale in pazienti con valore basale di QTcF < 500 msec) sono risultati infrequenti (0,1 %-1 %), senza differenze importanti negli eventi cardiaci associati rispetto ai controlli con placebo. Comunque, si consiglia cautela quando olanzapina viene prescritta insieme con medicinali notoriamente in grado di determinare un prolungamento dell’intervallo QT corretto, specie nel soggetto anziano, nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesemia.
Tromboembolismo
Non comunemente (≥ 0,1% e < 1%) è stata segnalata una associazione temporale tra il trattamento con olanzapina e il tromboembolismo venoso. Non è stata stabilita una relazione causale tra il verificarsi del tromboembolismo venoso ed il trattamento con olanzapina. Comunque, dal momento che pazienti con schizofrenia si presentano spesso con fattori di rischio acquisiti per il tromboembolismo venoso (TEV), devono essere identificati tutti i fattori di rischio possibili del TEV, ad esempio l’immobilizzazione dei pazienti, e devono essere adottate misure preventive.
Attività generale sul Sistema Nervoso Centrale (SNC)
A causa degli effetti primari dell’olanzapina sul SNC, si raccomanda cautela quando il medicinale viene assunto contemporaneamente ad alcol e ad altri medicinali ad azione centrale. Poiché in vitro dimostra un’attività di antagonista della dopamina, l’olanzapina può antagonizzare gli effetti di antagonisti dopaminergici diretti e indiretti.
Convulsioni
Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o che sono soggetti a fattori che possono abbassare la soglia epilettica. In questi pazienti, trattati con olanzapina, la comparsa di crisi epilettiche non è stata riscontrata comunemente. Nella maggioranza di questi casi, le crisi epilettiche o i fattori di rischio per la comparsa di epilessia erano descritti nell’anamnesi.
Discinesia tardiva
Negli studi di confronto della durata di un anno o meno, il trattamento con olanzapina ha determinato un’incidenza inferiore, statisticamente significativa, di discinesie tardive indotte dal trattamento. Comunque, il rischio di discinesia tardiva aumenta con il trattamento a lungo termine; pertanto se i segni o i sintomi della discinesia tardiva si manifestano in un paziente in trattamento con olanzapina, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o la sospensione del medicinale. Tali manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.
Ipotensione posturale
Negli studi clinici con l’olanzapina è stata osservata non frequentemente l’ipotensione posturale nei pazienti anziani. Si raccomanda di controllare periodicamente la pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di età.
Morte cardiaca improvvisa
Nelle segnalazioni postmarketing, relative all’olanzapina in pazienti trattati con olanzapina è stato segnalato l’evento di morte cardiaca improvvisa. In uno studio osservazionale di coorte retrospettivo, nei pazienti trattati con olanzapina il rischio di morte cardiaca improvvisa presunta è stato circa 2 volte rispetto a quello riscontrato nei pazienti non in trattamento con antipsicotici. Nello studio, il rischio con l’olanzapina è stato paragonabile al rischio valutato in un’analisi che raggruppava gli antipsicotici atipici.
Popolazione pediatrica
L’uso di olanzapina non è indicato nel trattamento di bambini e adolescenti. Studi effettuati su pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno mostrato la comparsa di varie reazioni avverse, incluso aumento di peso, alterazioni dei parametri metabolici ed aumenti dei livelli di prolattina (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio con deficit di lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
Potenziali interazioni che riguardano l’olanzapina
Dal momento che l’olanzapina è metabolizzato dal CYP1A2, le sostanze che possono specificatamente indurre o inibire questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica dell’olanzapina.
Induzione del CYP1A2
Il metabolismo dell’olanzapina può essere accelerato dal fumo e dalla carbamazepina, che possono causare una riduzione delle concentrazioni di olanzapina. È stato osservato solo un incremento della clearance dell’olanzapina da lieve a moderato. Le conseguenze sul piano clinico sono verosimilmente limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario può essere preso in considerazione un aumento della dose di olanzapina (vedere paragrafo 4.2).
Inibizione del CYP1A2
È stato dimostrato che la fluvoxamina, uno specifico inibitore dell’attività del CYP1A2, inibisce significativamente il metabolismo dell’olanzapina. Dopo la somministrazione di fluvoxamina l’incremento medio della Cmax dell’olanzapina è stato del 54 % nelle donne non fumatrici e del 77 % nei maschi fumatori, mentre l’incremento medio dell’AUC dell’olanzapina è stato, rispettivamente, del 52 % e del 108 %. Nei pazienti che stanno usando fluvoxamina o un qualsiasi altro inibitore del CYP1A2, cosi come la ciprofloxacina, si deve prendere in considerazione una dose iniziale più bassa. Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve essere valutata una riduzione della dose di olanzapina.
Diminuita biodisponibilità
Il carbone attivato riduce la biodisponibilità dell’olanzapina per via orale del 50- 60 % e deve essere preso almeno 2 ore prima o dopo l’olanzapina.
La fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica dell’olanzapina.
Potenziale capacità dell’olanzapina di influire su altri medicinali
Lolanzapina può opporsi agli effetti degli agonisti dopaminergici diretti e indiretti.
L’olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Pertanto non c’è da aspettarsi nessuna particolare interazione come verificato dagli studi in vivo in cui non fu trovata alcuna inibizione del metabolismo dei seguenti principi attivi: antidepressivo triciclico (rappresentante per lo più la via del CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).
L’olanzapina non ha mostrato interazioni quando è stata somministrata contemporaneamente a litio o a biperidene.
Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha indicato che sia richiesto un aggiustamento della dose di valproato dopo la contemporanea somministrazione di olanzapina.
Attività generale del SNC
Si deve usare cautela nei pazienti che consumano alcol o ricevono medicinali che possono causare depressione del SNC.
In pazienti con malattia di Parkinson e demenza l’uso contemporaneo di olanzapina con medicinali anti-Parkinson non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Intervallo QT
Si deve usare cautela se l’olanzapina viene somministrata contemporaneamente con medicinali noti per determinare un aumento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in stato di gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico in caso di gravidanza in atto o programmata in corso di trattamento con olanzapina. Tuttavia, poiché l’esperienza nell’uomo è limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica un potenziale rischio per il feto.
I neonati esposti agli antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, sofferenza respiratoria, o disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati dovrebbero essere attentamente monitorati.
Allattamento
In uno studio effettuato su donne sane durante il periodo di allattamento al seno, olanzapina è stata eliminata nel latte materno. Allo steady state l’esposizione media del lattante (in mg/kg) è stata valutata essere l’1,8 % della dose materna di olanzapina (in mg/kg). Le pazienti devono essere avvertite di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.
Fertilità
Gli effetti sulla fertilità sono sconosciuti (vedere paragrafo 5.3 per le informazioni di preclinica).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Dal momento che l’olanzapina può provocare sonnolenza e
capogiro, i pazienti devono essere informati che occorre cautela nel fare uso di macchinari, inclusi i veicoli a motore.
04.8 Effetti indesiderati
Adulti
Le reazioni avverse, associate con l’uso di olanzapina segnalate più frequentemente negli studi clinici (osservate in misura > 1 % dei pazienti) sono state: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumentati livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), glicosuria, aumento dell’appetito, capogiro, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (vedere paragrafo 4.4), discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, aumenti transitori ed asintomatici delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4), eruzione cutanea, astenia, affaticamento, febbre, artralgia, aumento della fosfatasi alcalina, valori elevati di gamma glutamiltransferasi, di acido urico, di creatinfosfochinasi ed edema.
La seguente tabella elenca le reazioni avverse e gli esami di laboratorio osservate a seguito di segnalazioni spontanee e durante gli studi clinici. Per ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. I parametri di frequenza elencati sono definiti nella seguente maniera: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e < 1/10), non comune (≥1/1.000 e < 1/100), raro (≥1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
|
Classificazio ne degli organi |
Molto comun e |
Comune | Non comune | Rara | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoi etico |
Leucopeni a Neutrope nia Eosinofilia |
Trombocit openia11 | |||
|
Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibili tà 11 | ||||
| Disturbi del metabolism o e della nutrizione |
Aument o di peso1 |
Aumentati livelli di colesterol o2,3 Aumentati livelli di glucosio4 Aumentati livelli di trigliceridi 2,5 Glicosuria Aumento |
Sviluppo o esacerbazio ne del diabete occasional mente associato con chetoacidos i o coma, includendo qualche caso |
Ipotermia1
2 |
| dell’appet ito |
fatale (vedere paragrafo 4.4) 11 |
||||
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | Sonnole nza |
Capogiro Acatisia6 Parkinsoni smo6 Discinesia
6 |
Crisi epilettiche in cui nella maggior parte dei casi venivano riportati anamnesi di crisi epilettiche o presenza di fattori di rischio per la comparsa di crisi epilettiche11 Distonia (inclusa la crisi oculogira) 11 Discinesia tardiva11 Amnesia9 Disartria Sindrome delle gambe senza riposo |
Sindrome neuroletti ca maligna (vedere paragrafo 4.4) 12 Sintomi da sospensio ne7,12 |
|
| Patologie cardiache | Bradicardia Prolungame nto dell’intervall o QTc (vedere paragrafo 4.4) |
Tachicardi a/fibrillazi one ventricola re, morte improvvis a (vedere paragrafo 4.4) 11 |
|||
| Patologie vascolari | Ipotensi one ortostat ica 10 |
Tromboemb olismo (comprende nte embolia polmonare e trombosi |
|
venosa profonda) (vedere paragrafo 4.4) |
|||||
|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie respiratorie , toraciche e mediastinic he |
Epistassi 9 | ||||
| Patologie gastrointest inali |
Lievi, transitori effetti anticoline rgici comprend enti stipsi e secchezza delle fauci |
Distensione addominale
9 |
Pancreatit e11 | ||
| Patologie epatobiliari |
Aumenti transitori ed asintomat ici delle aminotran sferasi epatiche (ALT, AST), specie nelle fasi iniziali del trattamen to (vedere paragrafo 4.4) |
Epatite (compresi danno epatocellu lare, colestatic o o misto)
11 |
|||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutane o | Eruzione cutanea |
Reazione di fotosensibili tà Alopecia |
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) |
||
|
Patologie del sistema muscolosch eletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia9 | Rabdomio lisi11 |
| Patologie renali e urinarie |
Incontinenz a urinaria Ritenzione urinaria Difficoltà ad iniziare la minzione11 |
||||
|---|---|---|---|---|---|
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali |
Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6) |
||||
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Patologie dell’apparat o riproduttivo e della mammella |
Disfunzion e erettile nei maschi Diminuzio ne della libido nei maschi e nelle femmine |
Amenorrea Aumento di volume mammario Galattorrea nelle femmine Ginecomast ia/aumento di volume mammario nei maschi |
Priapismo
12 |
||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione |
Astenia Affaticam ento Edema Piressia | ||||
| Esami diagnostici | Aument ati livelli di prolatti nemia8 |
Aumento della fosfatasi alcalina10 Valori elevati di creatinfos fochinasi11 Valori elevati di gamma glutamiltr ansferasi1 0 Valori elevati di acido urico10 |
Aumento della bilirubina totale |
1 È stato osservato aumento di peso clinicamente significativo in tutte le categorie di Body Mass Index (BMI) presenti al basale. Dopo un trattamento a breve termine (durata media di 47 giorni), un aumento del peso corporeo > 7 % rispetto al basale è stato molto comune (22,2 %), un aumento del peso corporeo > 15 % rispetto al basale è stato comune (4,2 %) e un aumento del peso corporeo > 25 % rispetto al basale è stato non comune (0,8 %). Con l’esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane) i pazienti il cui peso corporeo era aumentato di un valore > 7 %, > 15 % e > 25% rispetto al basale sono stati molto comuni (rispettivamente 64,4 %, 31,7 % e 12,3 %).
2Gli incrementi medi dei valori lipidici a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono stati maggiori in quei pazienti che non mostravano evidenze di alterazioni lipidiche al basale.
3Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 5,17 mmol/l) che diventavano elevati (> 6,2 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti dei livelli di colesterolo a digiuno da borderline al basale (> 5,17 – < 6,2 mmol/l) ad elevati (> 6,2 mmol/l).
4Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 5,56 mmol/l) che diventavano elevati (> 7 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli di glicemia a digiuno da borderline al basale (> 5,56 – < 7 mmol/l) ad elevati (> 7 mmol/l).
5Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 1,69 mmol/l) che diventavano elevati (> 2,26 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli dei trigliceridi a digiuno da borderline al basale (> 1,69 – < 2,26 mmol/l) ad elevati (> 2,26 mmol/l).
6Negli studi clinici, l’incidenza di Parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata numericamente più alta, ma non significativamente diversa da un punto di vista statistico nei confronti del placebo. I pazienti trattati con olanzapina hanno presentato un’incidenza più bassa di Parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di aloperidolo. In mancanza di dettagliate informazioni anamnestiche relative alla presenza di disturbi del movimento acuti e tardivi di natura extrapiramidale, al momento non è possibile concludere che olanzapina determini una minore comparsa di discinesia tardiva e/o di altre sindromi extrapiramidali ad insorgenza tardiva.
7Quando l’olanzapina è stata interrotta bruscamente sono stati riportati sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea e vomito.
8Negli studi clinici fino a 12 settimane, le concentrazioni plasmatiche di prolattina hanno oltrepassato il limite superiore dell’intervallo normale in circa il 30% dei pazienti trattati con olanzapina che presentavano valori normali di prolattina al basale. Nella maggior parte di questi pazienti gli aumenti sono stati generalmente lievi, e sono rimasti 2 volte al di sotto del limite superiore dell’intervallo normale.
9 Evento avverso identificato in studi clinici nel Database Integrato per olanzapina.
10 Stabilito in base a valori misurati in studi clinici nel Database Integrato per olanzapina.
11 Evento avverso identificato nei rapporti spontanei post-marketing e con frequenza determinata usando il Database Integrato per olanzapina.
12 Evento avverso identificato nei rapporti spontanei post-marketing e con frequenza stimata al limite superiore al 95% dell’intervallo di confidenza usando il Database Integrato per olanzapina.
Esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)
La percentuale dei pazienti che avevano variazioni avverse clinicamente significative nell’aumento di peso, di glucosio, di colesterolo totale/LDL/HDL o di trigliceridi aumentava col tempo. Nei pazienti adulti che avevano completato 9- 12 mesi di terapia, la percentuale di aumento della glicemia media si riduceva dopo circa 6 mesi.
Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari
Negli studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con olanzapina è stato associato con una più alta incidenza di decessi e di reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo gruppo di pazienti reazioni avverse molto comuni associate con l’uso di olanzapina sono state i disturbi della deambulazione e le cadute. Sono stati osservati comunemente polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive ed incontinenza urinaria.
Negli studi clinici su pazienti con psicosi iatrogena (agonisti della dopamina) associata a malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state segnalate molto comunemente e con maggior frequenza che con placebo.
In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata con valproato ed olanzapina ha determinato un’incidenza di neutropenia del 4,1 %; gli elevati livelli plasmatici di valproato potrebbero essere un potenziale fattore contribuente. L’olanzapina somministrata con litio o valproato ha dato luogo ad un’aumentata incidenza (≥ 10 %) di tremore, secchezza della bocca, aumento dell’appetito ed aumento di peso. Frequentemente è stato segnalato anche disturbo del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in associazione a litio o valproato, in caso di trattamento acuto (fino a 6 settimane) si è verificato un aumento ≥7 % del peso corporeo iniziale nel 17,4 % dei pazienti. Nei pazienti con disturbo bipolare il trattamento a lungo termine con olanzapina (fino a 12 mesi) per la prevenzione di nuovi episodi di malattia è stato associato ad un aumento ≥ 7 % del peso corporeo iniziale nel 39,9 % dei pazienti.
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali:
Non nota: Sindrome da astinenza da droga neonatale (vedere paragrafo 4.6).
Popolazione pediatrica
L’olanzapina non è indicata nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Sebbene non siano stati effettuati studi clinici progettati per confrontare gli adolescenti con gli adulti, i dati ottenuti dagli studi su soggetti adolescenti sono stati confrontati con quelli ottenuti da studi sull’adulto.
La seguente tabella riassume le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza nei pazienti adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) rispetto ai pazienti adulti o reazioni avverse riportate esclusivamente durante studi clinici a breve termine su pazienti adolescenti. Un aumento di peso clinicamente significativo (> 7 %) sembra verificarsi più comunemente nella popolazione
adolescente rispetto agli adulti per esposizioni simili. L’entità dell’aumento di peso e la percentuale dei pazienti adolescenti che presentavano un aumento di peso clinicamente significativo sono risultati maggiori nell’esposizione a lungo termine (almeno 24 settimane) che in quella a breve termine.
Per ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. I parametri di frequenza elencati sono definiti nella seguente maniera: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e < 1/10).
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Aumento di peso13, aumentati livelli di trigliceridi14, aumento dell’appetito. Comune: Aumentati livelli di colesterolo 15 . |
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Patologie del sistema nervoso Molto comune: Sedazione (che comprende: ipersonnia, letargia, sonnolenza). |
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Patologie gastrointestinali Comune: Secchezza delle fauci. |
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Patologie epatobiliari Molto comune: Aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT/AST; vedere paragrafo 4.4). |
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Esami diagnostici Molto comune: Riduzione della bilirubina totale, aumento delle GGT, aumentati livelli di prolattina16. |
13Dopo un trattamento a breve termine (durata media di 22 giorni), un aumento del peso corporeo (kg) > 7 % rispetto al basale è stato molto comune (40,6 %), un aumento del peso corporeo ≥ 15 % rispetto al basale è stato comune (7,1 %) e un aumento del peso corporeo ≥ 25 % rispetto al basale è stato comune (2,5 %). Con un’esposizione a lungo termine (almeno 24 settimane), il peso corporeo rispetto al basale era aumentato di un valore ≥ 7 % nell’89,4 % dei pazienti, di un valore ≥ 15 % nel 55,3 % dei pazienti e di un valore ≥ 25 % nel 29,1 % dei pazienti.
14Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 1,016 mmol/l) che diventavano elevati (> 1,467 mmol/l) e variazioni nei livelli dei trigliceridi a digiuno da borderline al basale (≥ 1,016 mmol/l – < 1,467 mmol/l) ad elevati (≥ 1,467 mmol/l).
15Variazioni dei livelli di colesterolo totale a digiuno dal normale al basale (< 4,39 mmol/l) ad elevati (> 5,17 mmol/l) sono state osservate comunemente. Variazioni nei livelli di colesterolo totale a digiuno da borderline al basale (> 4,39 mmol/l – < 5,17 mmol/l) ad elevati (> 5,17 mmol/l) sono stati molto comuni.
16Aumentati livelli di prolattina sono stati riportati nel 47,4 % dei pazienti adolescenti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Segni e sintomi
Sintomi molto frequenti da sovradosaggio (con incidenza > 10 %) comprendono tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo e una riduzione del livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma.
Altre sequele del sovradosaggio clinicamente importanti comprendono delirio, convulsione, coma, possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione, aritmie cardiache (< 2 % dei casi di sovradosaggio) ed arresto cardiorespiratorio. Esiti fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti cosi bassi come con 450 mg, ma è stata segnalata anche sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto con circa 2 g di olanzapina orale.
Trattamento del sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico per l’olanzapina. Non è consigliata l’induzione del vomito. Può essere indicato seguire le procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivato). La contemporanea somministrazione di carbone attivato riduce la biodisponibilità orale dell’olanzapina del 50-60 %.
In base al quadro clinico deve essere effettuato un trattamento sintomatico ed un monitoraggio delle funzioni vitali, comprendenti il trattamento dell’ipotensione e del collasso circolatorio ed il mantenimento della funzione respiratoria. Non usare adrenalina, dopamina, od altri agenti simpaticomimetici con attività beta-agonista poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare un peggioramento dello stato ipotensivo. È necessario monitorare l’attività cardiovascolare per riconoscere eventuali aritmie. Il monitoraggio ed un’accurata sorveglianza medica devono continuare fino alla guarigione del paziente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici; diazepine, ossazepine e tiazepine. Codice ATC: N05A H03.
Effetti farmacodinamici
Olanzapina è un agente antipsicotico, antimaniacale e stabilizzante dell’umore dotato di un ampio profilo farmacologico su numerosi sistemi recettoriali.
Negli studi pre-clinici l’olanzapina ha dimostrato di possedere uno spettro di affinità (Ki < 100 nM) per i recettori della serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; della dopamina D1, D2, D3, D4, D5; per i recettori colinergici di tipo muscarinico M1-M5; per quelli adrenergici α1 ed istaminici H1. Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato un antagonismo serotoninergico, dopaminergico e colinergico, che conferma il profilo di affinità recettoriale sopra descritto. L’olanzapina ha mostrato una maggiore affinità in vitro e una maggiore attività nei modelli in vivo per i recettori serotoninergici 5- HT2 rispetto a quelli dopaminergici D2. Studi elettrofisiologici hanno
dimostrato che l’olanzapina riduce selettivamente l’attività dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), mentre ha scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9) coinvolti nella funzione motoria. L’olanzapina ha ridotto la risposta nel comportamento di evitamento condizionato (test predittivo dell’attività antipsicotica) a dosaggi inferiori a quelli capaci di indurre catalessia (test predittivo di effetti collaterali di tipo motorio). Diversamente da altri agenti antipsicotici, olanzapina aumenta la risposta in un test "ansiolitico".
In uno studio PET (Tomografia ad Emissioni di Positroni) condotto su volontari sani con dosi singole per via orale (10 mg), l’olanzapina ha dimostrato un grado di affinità per i recettori 5HT2A superiore a quello dei recettori dopaminergici D2. Inoltre, uno studio con tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone (SPECT) condotto su pazienti schizofrenici ha dimostrato che i pazienti che rispondono all’olanzapina mostrano un blocco dei recettori striatali D2 di minor grado rispetto ai pazienti che rispondono ad alcuni altri antipsicotici ed al risperidone, e paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina.
Efficacia clinica
In studi clinici controllati, 2 con placebo e 2 con un comparatore attivo condotti su oltre 2900 pazienti schizofrenici che presentavano sintomatologia sia positiva che negativa, l’olanzapina si è dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i sintomi positivi che quelli negativi.
In uno studio comparativo internazionale, in doppio cieco, sulla schizofrenia, sulle manifestazioni schizoaffettive e i disturbi associati, che comprendeva 1481 pazienti con associati sintomi depressivi di diversa gravità (con punteggio medio di 16,6 rilevato all’inizio dello studio secondo la scala di valutazione per la depressione di Montgomery-Asberg), un’analisi prospettica secondaria della variazione del punteggio dell’umore tra l’inizio e la fine dello studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) ottenuto con olanzapina (-6,0) rispetto a quello osservato con aloperidolo (-3,1).
In pazienti con mania o episodio misto di disturbo bipolare, l’olanzapina ha dimostrato un’efficacia superiore sia al placebo che al valproato nel ridurre i sintomi della mania per oltre 3 settimane. L’olanzapina ha dimostrato anche risultati di efficacia comparabili ad aloperidolo in termini di rapporto dei pazienti che hanno conseguito una remissione sintomatica della mania e della depressione dopo 6 e 12 settimane. In uno studio di terapia combinata su pazienti trattati con litio o valproato per un minimo di 2 settimane, l’aggiunta di 10 mg di olanzapina (terapia combinata con litio o valproato) è stata superiore nel determinare una riduzione dei sintomi della mania dopo 6 settimane rispetto alla monoterapia con litio o valproato.
In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con olanzapina e che poi erano stati randomizzati ad olanzapina o placebo, olanzapina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo all’endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi bipolari. Olanzapina ha dimostrato inoltre un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in termini di insorgenza sia di nuovo episodio maniacale che di nuovo episodio depressivo.
In un secondo studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con una terapia combinata di olanzapina e litio e che erano stati successivamente randomizzati ad olanzapina o litio in monoterapia, olanzapina è risultata statisticamente non inferiore al litio sull’endpoint primario di ricaduta bipolare (olanzapina 30,0 %, litio 38,3 %; p = 0,055).
In uno studio di 18 mesi in pazienti con episodio maniacale o misto stabilizzati con una terapia combinata di olanzapina e uno stabilizzatore dell’umore (litio o valproato), la terapia a lungo termine con associazione di olanzapina e litio o valproato non è risultata superiore in modo statisticamente significativo alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare l’insorgenza di nuovi episodi bipolari, definiti sulla base di criteri diagnostici.
Popolazione pediatrica
Dati controllati di efficacia negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) sono limitati a studi a breve termine nella schizofrenia (6 settimane) e nella mania associata a disturbo bipolare tipo I (3 settimane), che hanno coinvolto meno di 200 adolescenti. L’olanzapina è stata usata con dosaggio flessibile, partendo con 2,5 mg/die ed aumentando fino a 20 mg/die. Durante il trattamento con olanzapina, gli adolescenti erano aumentati di peso significativamente di più rispetto agli adulti. L’entità delle variazioni nei livelli a digiuno di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e prolattina era stata maggiore negli adolescenti rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Non ci sono dati controllati sul mantenimento dell’effetto o sulla sicurezza nel lungo termine (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’informazione sulla sicurezza nel lungo termine è essenzialmente limitata a dati in aperto, non controllati.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Olanzapina compressa orodispersibile è bioequivalente ad olanzapina in compresse rivestite, con una velocità e grado di assorbimento simili. Olanzapina compressa orodispersibile può essere assunta in alternativa ad olanzapina in compresse rivestite.
Assorbimento
L’olanzapina è ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo concentrazioni plasmatiche massime entro 5-8 ore. L’assorbimento non è influenzato dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta conseguente alla somministrazione endovenosa non è stata determinata.
Distribuzione
A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/ml olanzapina si lega per il 93% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina e all’α1 glicoproteina acida.
Biotrasformazione
L’olanzapina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso processi di coniugazione e di ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-
glicuronide, che non supera la barriera ematoencefalica. I citocromi P450- CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N- demetilato e 2-idrossimetilato, entrambi i quali dimostrano minore attività farmacologica in vivo rispetto all’olanzapina negli studi su animali. L’attività farmacologica predominante viene esercitata dalla molecola di olanzapina non metabolizzata.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale, l’emivita media di eliminazione dell’olanzapina in volontari sani varia in funzione dell’età e del sesso.
L’emivita media nei volontari sani anziani (> 65 anni) risulta aumentata (51,8 ore vs. 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5 vs. 18,2 l/ora) rispetto ai soggetti non anziani. L’intervallo di variabilità dei parametri cinetici negli anziani è simile a quello riscontrabile nei non anziani. In 44 pazienti schizofrenici di età superiore a 65 anni, dosi giornaliere da 5 a 20 mg non hanno causato nessun particolare profilo di reazioni avverse.
L’emivita media nelle femmine risulta in una certa misura prolungata rispetto ai maschi (36,7 vs. 32,3 ore) e la clearance risulta ridotta (18,9 vs. 27,3 l/ora). Ciò nonostante l’olanzapina (5-20 mg) ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza nei pazienti di sesso femminile (n = 467) e di sesso maschile (n = 869).
Nei pazienti con funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina < 10 ml/min), non si è riscontrata una differenza significativa dell’emivita media (37,7 vs 32,4 ore) e della clearance (21,2 vs. 25,0 l/ora) rispetto ai soggetti sani. Comunque, uno studio sull’equilibrio di massa ha dimostrato che il 57 % dell’olanzapina radiomarcata viene eliminata con le urine, principalmente in forma metabolizzata.
Fumatori
In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica, l’emivita media risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0 l/ora), similmente a quanto riscontrabile in soggetti sani non fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 l/ora).
In soggetti non fumatori, rispetto a soggetti fumatori (maschi e femmine), l’emivita media risulta aumentata (38,6 vs. 30,4 ore) e la clearance ridotta (18,6 vs. 27,7 l/ora).
La clearance plasmatica dell’olanzapina risulta essere più bassa negli anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l’influenza di fattori quali l’età, il sesso o il fumo sulla clearance e sull’emivita plasmatica dell’olanzapina è minima in confronto all’intervallo di variabilità riscontrabile nella popolazione.
In uno studio su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono state riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre popolazioni.
Popolazione pediatrica
Adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni): il profilo farmacocinetico dell’olanzapina è simile negli adolescenti e negli adulti. Negli studi clinici, il periodo di esposizione medio all’olanzapina è stato approssimativamente del 27 % più alto negli adolescenti. Differenze demografiche tra gli adolescenti e gli adulti includevano un peso corporeo medio più basso e un numero inferiore di adolescenti era fumatore. Tali fattori probabilmente contribuiscono a un più alto periodo di esposizione medio osservato negli adolescenti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta (per dose singola)
Nei roditori, i segni di tossicità dopo somministrazione orale sono stati quelli tipici di sostanze ad elevata attività neurolettica: ipoattività, coma, tremori, convulsioni cloniche, salivazione, riduzione dell’incremento ponderale. La dose letale media osservata nei topi e nei ratti è stata, rispettivamente, di circa 210 mg/kg e 175 mg/kg. Nei cani, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg non sono risultate letali; sono state osservate manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia, tremori, aumento della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg hanno dato luogo a prostrazione e, con dosi più alte, ad uno stato di semi-incoscienza.
Tossicità per dosi ripetute
In studi durati fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei ratti e nei cani, gli effetti principali riscontrati sono stati la depressione del sistema nervoso centrale, manifestazioni di tipo anticolinergico e disturbi ematologici a livello periferico. Nei confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale si è sviluppata tolleranza. Alle alte dosi, i parametri di crescita sono risultati diminuiti. Effetti reversibili, relativi ad un aumento della prolattina nei ratti, hanno comportato una diminuzione di peso dell’utero e delle ovaie e alterazioni morfologiche dell’epitelio vaginale e della ghiandola mammaria.
Tossicità ematologica
Sono stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in ciascuna delle specie animali suddette, ivi compresa la riduzione dei leucociti circolanti risultata essere associata alla dose e aspecifica rispettivamente nei topi e nei ratti; comunque, non è stato ritrovato nessun segno di tossicità midollare. Neutropenia, trombocitopenia ed anemia reversibili si sono sviluppati in alcuni cani trattati con 8 o 10 mg/kg al giorno (l’esposizione totale all’olanzapina [AUC] è da 12 a 15 volte più grande di quella osservata in un uomo trattato con
12 mg). Nei cani citopenici, non sono stati osservati effetti avversi a carico degli elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.
Tossicità sulla riproduzione
L’olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce con le capacità di accoppiamento dei ratti maschi. I cicli di estro sono risultati alterati con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose massima nell’uomo) ed i parametri della riproduzione sono risultati influenzati in ratti cui erano stati somministrati
3 mg/kg (9 volte la dose massima nell’uomo). La prole di ratti trattati con olanzapina, ha presentato ritardo nello sviluppo fetale ed una transitoria riduzione dei livelli di attività.
Mutagenesi
L’olanzapina non risulta essere mutagena né capace di favorire la divisione cellulare in una serie completa di test standard, ivi compresi i test di mutagenesi effettuati sia sui batteri sia sui tessuti di mammifero in vivo ed in vitro.
Cancerogenesi
In base ai risultati di studi effettuati su topi e ratti, è stato concluso che l’olanzapina non possiede attività cancerogena.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Crospovidone (tipo A) Lattosio monoidrato Silice colloidale anidra Idrossipropilcellulosa
Menta composta da:
Olio di menta
Olio di menta deterpenato
Eucaliptolo
Mentone
Isomentone
Metilene acetato
Mentolo
Talco
Magnesio stearato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Scatola di cartone contenente PA / Al / PVC – blister di alluminio con:
5 mg: 28 compresse
10 mg: 28 compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pensa Pharma S.p.A. Via Ippolito Rosellini, 12 20124 Milano
Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Olanzapina Pensa Pharma 5 mg compresse orodispersibili – 28 compresse in blister PA/AL/PVC/AL – AIC n. 041288010
Olanzapina Pensa Pharma 10 mg compresse orodispersibili – 28 compresse in blister PA/AL/PVC/AL – AIC n. 041288022
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 3 settembre 2012
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-