Piperacillina+Tazobactam 4/0,5
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Piperacillina+Tazobactam 4/0,5: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Piperacillina/Tazobactam Hospira 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 4 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,5 g.
Ogni flaconcino di Piperacillina/Tazobactam Hospira 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione contiene 9,44 mmol (217 mg) di sodio.
Eccipienti:
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
per soluzione per infusione Polvere bianca o biancastra
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Piperacillina/tazobactam è indicata nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e bambini di età superiore ai 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):
Adulti e adolescenti
Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e associata a ventilazione
Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
Infezioni intra-addominali complicate
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico)
Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una delle infezioni sopra elencate.
Piperacillina/tazobactam può essere usata nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche.
Bambini da 2 a 12 anni
Infezioni intra-addominali complicate
Piperacillina/tazobactam può essere usata nel trattamento di bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche.
L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alla linea guida ufficiale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose e la frequenza di somministrazione di piperacillina/tazobactam dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dai previsti patogeni.
Pazienti adulti e adolescenti
Infezioni
La dose abituale è 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore.
Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni indicate, se particolarmente gravi.
La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia:
| Frequenza di trattamento | Piperacillina/tazobactam 4 g / 0,5 g |
|---|---|
| Ogni 6 ore | Polmonite grave |
| Adulti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche | |
| Ogni 8 ore | Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite) |
| Infezioni intra-addominali complicate | |
| Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) |
La dose endovenosa deve essere regolata al grado di insufficienza renale effettiva secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):
| Clearance della creatinina (ml/min) | Piperacillina/tazobactam (dosaggio raccomandato) |
|---|---|
| > 40 | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose |
| 20-40 | Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore |
| < 20 | Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore |
Per i pazienti in emodialisi deve essere somministrata una dose aggiuntiva di piperacillina /tazobactam 2 g / 0,25 g dopo ogni seduta dialitica perchè l’emodialisi rimuove dal 30%-50% di piperacillina in 4 ore.
Insufficienza epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Dose nei pazienti anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzione renale nella norma o valori di clearance della creatinina superiori a 40 ml/min.
Popolazione pediatrica (2-12 anni di età)
Infezioni
La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni di età, secondo l’indicazione o la patologia:
| Dose per peso corporeo e frequenza di trattamento | Indicazione/condizione |
|---|---|
| 80 mg di piperacillina/10 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore | Bambini neutropenici con febbre sospetta essere secondaria a infezioni batteriche* |
| 100 mg di piperacillina/ 12,5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore | Infezioni complicate intra-addominali* |
* Non deve superare il massimo di 4 g/0,5 g per dose ogni 30 minuti.
La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di insufficienza renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare i segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):
| Clearance della creatinina (ml/min) | Piperacillina/tazobactam (dose raccomandata) |
|---|---|
| > 50 | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose |
| ≤50 | 70 mg di piperacillina/8,75 mg di tazobactam/kg ogni 8 ore |
Per i bambini emodializzati, una dose supplementare di 40 mg di piperacillina/5 mg di tazobactam/kg deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi.
Uso nei bambini al di sotto di 2 anni
La sicurezza e l’efficacia di piperacillina/tazobactam nei bambini di età compresa tra 0- 2 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili derivati da studi clinici controllati.
Durata del trattamento
La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5-14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, al(i) patogeno(i) e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente.
Via di somministrazione
Piperacillina/tazobactam 4 g/0, 5 g è somministrata per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti).
Per le modalità di ricostituzione, vedere il paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.
Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza di usare una penicillina semisintetica ad ampio spettro sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei.
Prima di iniziare la terapia con piperacillina/tazobactam occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina / tazobactam. È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza.
Sono state segnalate in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam gravi reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni al medicinale con eosinofilia e sintomi sistemici (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano una eruzione cutanea, dovrebbero essere strettamente monitorati e dovrebbe essere sospeso il trattamento con piperacillina/ tazobactam se le lesioni progrediscono.
Colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di piperacillina/tazobactam deve essere interrotta.
La terapia con piperacillina/tazobactam può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che possono causare superinfezioni.
Manifestazioni emorragiche si sono verificate in alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea.
Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica.
Come per il trattamento con altre penicilline, complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni possono verificarsi quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale.
Ogni flaconcino di Piperacillina/Tazobactam Hospira 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione contiene 9,44 mmol (217 mg) di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con apporto di sodio controllato. Ipokaliemia può verificarsi nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio. In tali pazienti, potrebbe essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
i non depolarizzanti
La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina.
Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza e monitorati regolarmente.
La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza.
Probenecid
Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina / tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.
La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina.
L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale.
Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina / tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6.
Non sono state osservate interazioni di farmacocinetica tra piperacillina / tazobactam e vancomicina.
Effetti sui test di laboratorio
I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con
piperacillina/tazobactam, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici.
Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positività. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks).
Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo.
I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positività per i pazienti trattati con piperacillina/tazobactam. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories.
I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti trattati con piperacillina/tazobactam devono essere confermati da altri metodi diagnostici.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di piperacillina/tazobactam in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo, ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/ tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto.
Allattamento
La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne che allattano devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino.
Fertilità
Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse segnalate più comunemente (si verificano in 1-10 pazienti su 100) sono diarrea, vomito, nausea e rash.
Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito (preferred term) MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune ≥ 1/100, < 1/10 | Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 | Raro ≥ 1/10.000, < 1/1,000 | Molto raro (< 1/10.000) |
|---|---|---|---|---|
| Infezione e infestazione | Superinfezione da candida | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | leucopenia, neutropenia, trombocitopenia | anemia, anemia emolitica, porpora, epistassi, prolungamento del tempo di sanguinamento, eosinofilia | agranulocitosi, pancitopenia, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di protrombina, positività al test di Coombs diretto, trombocitemia | |
| Disturbi del sistema immunitario | ipersensibilità | Reazione anafilattica/ anafilattoide (incluso shock) | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ipokaliemia, riduzione della glicemia, riduzione dell’albumina ematica, riduzione delle proteine ematiche totali | |||
| Patologie del sistema nervoso | cefalea, insonnia | |||
| Patologie vascolari | ipotensione, tromboflebite, flebite | vampate | ||
| Patologie gastrointestinali | diarrea, vomitio, nausea | ittero, stomatite, costipazione, dispepsia | Colite pseudo-membranosa, dolore addominale | |
| Patologie epatobiliari | Aumento della alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi | epatite, aumento della bilirubina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma-glutamil-transferasi | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | rash, incluso rash maculopapulare | Orticaria, prurito | eritema multiforme, dermatite bollosa, esantema | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | artralgia, mialgia | |||
| Patologie renali ed urinarie | aumento della creatinina ematica | Insufficienza renale, nefrite tubulointerstiziale | Aumento dell’azotemia | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | febbre, reazione nella sede di iniezione | brividi |
La terapia con la piperacillina è stata associata a un aumento dell’incidenza di febbre ed eruzione cutanea nei pazienti con fibrosi cistica.
04.9 Sovradosaggio
Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/ tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale).
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/ tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico.
Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente.
Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: antibatterici per uso sistemico, associazioni di penicilline inclusi gli inibitori della beta-lattamasi: codice ATC: J01C R05.
Meccanismo di azione
La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettroesercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare.
Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina.
Relazione farmacocinetica / farmacodinamica
Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina.
Meccanismo di resistenza
I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina / tazobactam sono:
*Inattivazione del componente piperacillina da parte delle betalattamasi che non sono inibite dal tazobactam; betalattamasi della classe molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non fornisce protezione dalle betalattamasi a spettro esteso (ESBL) nei gruppi enzimatici della classe molecolare A e D.
*Alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri.
Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina / tazobactam, soprattutto nei batteri gram-negativi.
Breakpoints
| Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina / tazobactam (2009-12-02, v 1). Ai fini dei test della sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/l | |
|---|---|
| Patogeno | Breakpoint correlati alla specie (S≤/R>) |
| Enterobacteriaceae | 8/16 |
| Pseudomonas | 16/16 |
| Anaerobi Gram-negativi e Gram-positivi | 8/16 |
| Breakpoint non correlati alla specie | 4/16 |
La sensibilità degli streptococchi è desunta dalla sensibilità alla penicillina.
La sensibilità degli stafilococchi è desunta dalla sensibilità all’oxacillina.
Sensibilità
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate è auspicabile ottenere i dati locali sulla resistenza soprattutto per il trattamento delle infezioni gravi.
La consulenza di un esperto deve essere richiesta laddove la prevalenza della resistenza locale sia tale che l’utilità del farmaco possa essere messa in discussione in almeno alcuni tipi di infezioni.
| Raggruppamento di specie pertinenti secondo la sensibilità a piperacillina/tazobactam |
|---|
| SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecalis |
| Listeria monocytogenes |
| Staphylococcus aureus, sensibile alla meticillina£ |
| Specie Staphylococcus, coagulasi- negativo, sensibile alla meticillina |
| Streptococcus pyogenes |
| Streptococci gruppo B |
| Microrganism aerobi Gram-negativi |
| Citrobacter koseri |
| Haemophilus influenza |
| Moraxella catarrhalis |
| Proteus mirabilis |
| Microorganismi anaerobi Gram-positivi |
| Specie Clostridium |
| Specie Eubacterium |
| Specie Peptostreptococcus |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Gruppo Bacteroides fragilis |
| Specie Fusobacterium |
| Specie Porphyromonas |
| Specie Prevotella |
| SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUO’ COSTITUIRE UN PROBLEMA |
| Microorganismi aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecium §,+ |
| Streptococcus pneumonia |
| Gruppo Streptococcus viridans |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Acinetobacter baumannii 6 |
| Burkholderia cepacia |
| Citrobacter freundii |
| Specie Enterobacter |
| Escherichia coli |
| Klebsiella pneumonia |
| Morganella morganii |
| Proteus vulgaris |
| Providencia ssp. |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Serratia species |
| ORGANISMI INTRINSICAMENTE RESISTENTI |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Corynebacterium jeikeium |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Specie Legionella |
| Stenotrophomonas maltophilia +,§ |
| Altri microrganismi |
| Chlamydophilia pneumonia |
| Mycoplasma pneumonia |
| 6 Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale Specie per cui sono stati osservati elevati tassi di resistenza (superiori al 50%) in una o più aree/paesi/regioni all’interno dell’UE. £ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a piperacillina/tazobactam. |
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g/0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente 298 μg/ml e 34 μg/ml.
Distribuzione
Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile.
Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50-100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è limitata nei soggetti con meningi non infiammate, cosi come avviene con altre penicilline.
Biotrasformazione
La piperacillina viene metabolizzata in un desetil metabolita minore microbiologicamente attivo. Il tazobactam è metabolizzato in un metabolita singolo, riscontrato come microbiologicamente inattivo.
Eliminazione
Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperata nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperata come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile.
Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina / tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam è aumentata con la riduzione della clearance renale.
Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam.
Popolazioni speciali
L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani.
L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma.
L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina / tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi
peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam.
Popolazione pediatrica
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età.
Anziani
L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età.
Differenze etniche
Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4 g / 0,5 g.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici di studi convenzionali di tossicità cronica e di genotossicità non rivelano alcun rischio particolare per l’uomo. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con l’associazione piperacillina/tazobactam.
Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle costole, in concomitanza con tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi.
Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni.
Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel ratto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nessuno.
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato insieme ad altri medicinali ad eccezione di quelli elencati nel paragrafo 6.6.
Laddove l’associazione piperacillina/tazobactam venga somministrata insieme ad altri antibiotici (ad esempio gli aminoglicosidi), questi devono essere somministrati separatamente. La miscelazione degli antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può causare l’inattivazione dell’aminoglicoside.
Non essendo stata dimostrata la compatibilità, piperacillina/tazobactam non deve essere miscelata nella stessa siringa o nello stesso flacone di infusione insieme ad altre sostanze.
A meno che la compatibilità non sia stata comprovata, l’associazione piperacillina/tazobactam deve essere somministrata disgiuntamente da altri farmaci attraverso un set di infusione a parte.
A causa dell’instabilità chimica, l’associazione piperacillina/tazobactam non deve essere impiegata insieme a soluzioni contenenti bicarbonato di sodio.
La soluzione Ringer lattato non è compatibile con l’associazione piperacillina/tazobactam.
L’associazione piperacillina/tazobactam non deve essere addizionata a prodotti ematici né a idrosilati di albumina.
06.3 Periodo di validità
Nel suo flaconcino integro2 anni
Soluzioni infusionali diluite
Dopo ricostituzione, la stabilità chimico–fisica dell’associazione piperacillina/tazobactam in uso è stata dimostrata per 24 ore tra 2°C e 8 °C.
Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non necessita di particolari condizioni di conservazione. Conservare i flaconcini nella loro confezione originale.
Per le modalità di conservazione dopo ricostituzione del medicinale consultare il paragrafo 6.3
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini di vetro Tipo I con chiusura di gomma bromobutilica e sigillo flip off. Contenuto per confezione: 1 o 12 flaconcini per confezione.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La ricostituzione e diluizione deve avvenire in condizioni asettiche. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso per la presenza di particolato e discolorazione. La soluzione può essere utilizzata solo se trasparente e senza particelle visibili.
Uso endovenoso
Ricostituire ogni flaconcino con il volume di solvente indicato nella tabella seguente, usando uno dei
solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare con movimento rotatorio fino alla dissoluzione (per i dettagli sulla manipolazione, consultare di seguito).
| Contenuto del flaconcino | Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino |
|---|---|
| 4 g / 0,5 g (4 g piperacillina e 0,5 g tazobactam) | 20 ml |
* Solventi compatibili per la ricostituzione
0.9% (9 mg/ml) soluzione iniettabile di cloruro di sodio
Acqua sterile per preparazioni iniettabili(1)
Glucosio 5%
(1) Massimo volume raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per dose è 50 ml.
Le soluzioni ricostituite devono essere estratte dal flaconcino con una siringa. Una volta ricostituito secondo le istruzioni, il contenuto del flaconcino estratto con la siringa conterrà il contenuto dichiarato in etichetta di piperacillina e tazobactam.
Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (ad esempio da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili:
0,9 % (9 mg/ml) soluzione di sodio cloruro iniettabile
Glucosio 5 %
Vedere il paragrafo 6.2 per le incompatibilità.
Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da questo medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Confezione monouso. Eliminare eventuali residui di prodotto non utilizzato.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Hospira Italia S.r.l. Via Orazio, 20/22
80122 Napoli
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
039057031 – "4 G/0.5 G Polvere Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino Di Vetro
039057043 – "4 G/0.5 G Polvere Per Soluzione Per Infusione" 12 Flaconcini Di Vetro
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
20/07/2009
10.0 Data di revisione del testo
11/10/2016