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Timbro Approvato Verde

Pradaxa 110 mg capsule rigide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto  –  (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA DEL FARMACO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

Pradaxa 110 mg capsule rigide


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni capsula rigida contiene 110 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Eccipienti con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 3 microgrammi di giallo tramonto (E110)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Capsula rigida

Capsule con testa color blu chiaro opaco e corpo color crema opaco di misura 1 riempita con pellet di color giallognolo. Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R110”.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.

Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

Prevenzione Primaria di episodi di Tromboembolismo Venoso in Chirurgia Ortopedica

Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio

La dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1–4 ore dalla conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di

10 giorni.

Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca

La dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1–4 ore dalla conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 28– 35 giorni.

Per i seguenti gruppi la dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 150 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 75 mg:

Pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina, CLCr 30-50 ml/min [vedere Compromissione renale (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)]

Pazienti che ricevono contestualmente verapamil, amiodarone, chinidina [vedere Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P–glicoproteina (P–gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)]

Pazienti di età pari o superiore a 75 anni [vedere Pazienti anziani (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)]

Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.

Valutazione della funzione renale (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica):

In tutti i pazienti:

La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell'inizio del trattamento con Pradaxa per escludere i pazienti con compromissione renale grave (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere ì paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2). Pradaxa è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave

La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo utilizzato per stimare la funzione renale (CLCr in ml/min) durante lo sviluppo clinico di Pradaxa è stato quello di Cockgroft-Gault (vedere paragrafo 4.2 dì Pradaxa 75 mg).

Popolazioni speciali

Compromissione renale (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Il trattamento con Pradaxa in pazienti con grave compromissione renale (CLCr < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L’esperienza clinica in pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30–50 ml/min) è limitata. Questi pazienti devono essere trattati con cautela. La dose raccomandata è 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P–glicoproteina (P–gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

La dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg, assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg, in pazienti che ricevano contemporaneamente dabigatran etexilato e amiodarone, chinidina o verapamil (vedere paragrafì 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e questi medicinali devono essere assunti insieme.

Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con dabigatran etexilato e con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Anziani (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Nei pazienti anziani (> 75 anni) l’esperienza clinica è limitata. Questi pazienti devono essere trattati con cautela. La dose raccomandata è 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Dato che la compromissione renale può essere frequente negli anziani (età >75 anni), la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la CLCr prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere pazienti con grave compromissione renale (cioè CLCr < 30 ml/min). Durante il trattamento la funzionalità renale deve essere valutata in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali, eccetera) (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

I pazienti con enzimi epatici elevati al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici in cui si valutava la prevenzione di TEV a seguito di interventi di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Non c'è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti, e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).

Peso (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

L’esperienza clinica relativa alla dose raccomandata, in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).

Genere (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Switching (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale

Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da Pradaxa ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa

Sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa (ENF)) (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica nell’indicazione: prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.

Mancata assunzione di una dose (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di dabigatran etexilato alla stessa ora del giorno successivo.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose. Posologia (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

La dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. La terapia deve essere continuata a lungo termine.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP)

La dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno, successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni. La durata della terapia deve essere stabilita dopo un’attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP.

Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP

Per i seguenti gruppi la dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 220 mg, sotto forma di una capsula da 110 mg due volte al giorno:

Pazienti di età pari o superiore a 80 anni

Pazienti in trattamento concomitante con verapamil

Per i seguenti gruppi la dose giornaliera di Pradaxa di 300 mg o di 220 mg deve essere identificata su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento:

Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni

Pazienti con compromissione renale moderata

Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo

Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento

Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di Pradaxa assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stato studiato in questo sottogruppo clinico.

Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito.

In caso di intolleranza a dabigatran, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus e ES associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP.

Anziani (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

I pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni devono essere trattati con una dose giornaliera di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Su base individuale e a discrezione del medico, può essere presa in considerazione una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula

da 110 mg due volte al giorno, quando il rischio tromboembolico sia basso ed il rischio di sanguinamento elevato (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti di 80 anni o più di età devono essere trattati con una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, per l'aumentato rischio di sanguinamento presente in

questa popolazione.

Dato che la compromissione renale può essere frequente negli anziani (età >75 anni), la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la CLCr prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere pazienti con grave compromissione renale (cioè CLCr < 30 ml/min). Durante il trattamento con Pradaxa la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta l’anno o più frequentemente come necessario in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali, eccetera) (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Pazienti a rischio di sanguinamento (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafì 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un'attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia). L'aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio potenziale per singolo paziente. Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un'aumentata esposizione a dabigatran. Quando è identificata un'eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto.

Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso grastroesofageo, la dose di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno può essere presa in considerazione a causa dell'elevato rischio di sanguinamento gastro-intestinale maggiore (vedere paragrafo 4.4).

Valutazione della funzione renale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP): In tutti i pazienti:

La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell'inizio del trattamento con Pradaxa per escludere i pazienti con compromissione renale grave (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere ì paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2). Pradaxa è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave

La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni:

La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con Pradaxa almeno una volte all'anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo utilizzato per stimare la funzione renale (CLCr in ml/min) durante lo sviluppo clinico di Pradaxa è stato quello di Cockgroft-Gault (vedere paragrafo 4.2 dì Pradaxa 75 mg).

Compromissione renale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

Il trattamento con Pradaxa in pazienti con compromissione renale grave (CLCr < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50–

≤ 80 ml/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30–50 ml/min) la dose raccomandata di Pradaxa è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno.

Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di Pradaxa a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale.

Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P–glicoproteina (P–gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.2).

Nei pazienti in trattamento sia con dabigatran etexilato che con verapamil, la dose di dabigatran deve essere ridotta a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafì 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e verapamil devono essere assunti insieme.

Peso (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo

< 50 kg (vedere paragrafo 4.4).

Genere (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

I pazienti con enzimi epatici elevati al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c'è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti, e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).

Switching (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale

Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa

Sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0–2 ore prima che sia dovuta la dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Da Pradaxa a antagonisti della vitamina K(AVK)

L'inizio della terapia con l'AVK deve essere stabilito sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni:

CLCr ≥ 50 ml/min, iniziare l'AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato

CLCr ≥ 30-< 50 ml/min, iniziare l'AVK 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato

Poiché Pradaxa può aumentate il valore di INR, lo stesso rifletterà meglio l’effetto del AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Pradaxa. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.

Da AVK a Pradaxa

L'AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) sia < 2.

Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran.

Popolazione pediatrica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica nell’indicazione: prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con FANV.

Popolazione pediatrica (TVP/EP)

La sicurezza e l’efficacia di Pradaxa nei bambini dalla nascita fino a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia.

Mancata assunzione di una dose (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell'assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Modo di somministrazione (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica, prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)

Pradaxa può essere assunto con o senza cibo. Pradaxa deve essere inghiottito intero con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafì 5.2 e 6.6).


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Pazienti con grave compromissione renale (CLCr < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2)

Sanguinamento attivo clinicamente significativo

Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali

Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5)

Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza

Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo e dronedarone (vedere paragrafo 4.5)

Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Compromissione epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c'è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione.

Rischio emorragico

Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento ed in situazioni che prevedano l'uso concomitante con sostanze che alterano l’emostasi attraverso l'inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con dabigatran etexilato. Un' immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell'ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.

Fattori quali una ridotta funzionalità renale (30–50 ml/min CLCr), età ≥ 75 anni, basso peso corporeo

< 50 kg, co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, chinidina o verapamil) sono associati ad un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (vedere paragrafì 4.2,

4.5 e 5.2).

L'uso concomitante di ticagrelor aumenta l'esposizione a dabigatran e può determinare interazione farmacodinamica, che può risultare in un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

In uno studio sulla prevenzione dell’ictus e della ES in pazienti adulti con FANV, dabigatran etexilato è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI) che era statisticamente significativa per dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno. Questo rischio aumentato è stato riscontrato negli anziani (≥ 75 anni). L'uso di acido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale. In questi pazienti con fibrillazione atriale deve essere presa in considerazione una dose di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno e deve essere seguita la posologia raccomandata nel paragrafo 4.2. La somministrazione di un IPP può essere presa in considerazione per prevenire il sanguinamento gastrointestinale.

Il rischio di sanguinamento può aumentare in pazienti trattati contestualmente con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.5).

Un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere paragrafo 5.1).

La tabella 1 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Far riferimento anche alle controindicazioni al paragrafo 4.3.

Fattori farmacodinamici e cinetici Età ≥ 75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran Maggiori:
Minori:

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Patologie / procedure con rischi emorragici speciali


Compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min)
Assunzione concomitante di inibitori della P-gp (alcuni inibitori della P-gp sono controindicati, vedere paragrafi 4.3 e 4.5)
Basso peso corporeo (< 50 kg)
ASA
FANS
Clopidogrel
SSRI o SNRI
Altre sostanze che possono alterare l’emostasi
Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
Biopsia recente, trauma maggiore
Endocardite batterica
Esofagite, gastrite e reflusso gastroesofageo
La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un'accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Pradaxa deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
Di norma Pradaxa non richiede un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione.
Tuttavia può essere utile la valutazione dell'effetto anticoagulante correlato a dabigatran per evitare un'esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
Il test INR non è attendibile nei pazienti in trattamento con Pradaxa e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR.
Pertanto il test INR non deve essere effettuato.
Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i test non sono standardizzati e i risultati devono essere interpretati con cautela (vedere paragrafo 5.1).
La tabella 2 mostra i valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1)
Test (valore di valle) Indicazione
Prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP
dTT [ng/ml] > 67 > 200
ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] Non ci sono dati > 3
aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] > 1,3 > 2
INR Non deve essere effettuato Non deve essere effettuato

I pazienti che sviluppano un'insufficienza renale acuta devono sospendere l'assunzione di Pradaxa (vedere paragrafo 4.3).

I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento indagata (vedere paragrafo 4.9).

Medicinali che possono accrescere il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o devono essere somministrati con cautela con Pradaxa (vedere paragrafo 4.5).

Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto

Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore dei valori normali, in accordo all’intervallo di riferimento locale.

Interazioni con induttori della P–gp

Con la somministrazione concomitante di induttori della P–gp (quali rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto deve essere evitata (vedere paragrafì 4.5 e 5.2).

Chirurgia e interventi

I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea del trattamento.

Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell'attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafì 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa.

Fase pre–operatoria

La tabella 3 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.

Funzionalità renale (CLCr in ml/min) Emivita stimata (ore) Sospensione di dabigatran prima della chirurgia elettiva
Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore Rischio standard
≥ 80 ~ 13 2 giorni prima 24 ore prima
≥ 50-< 80 ~ 15 2–3 giorni prima 1–2 giorni prima
≥ 30-< 50 ~ 18 4 giorni prima 2–3 giorni prima
(> 48 ore)

Se è richiesto un intervento urgente, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L'operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l'ultima dose assunta. Se l'intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare

Procedure quali l'anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall'uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un'osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.

Fase post-operatoria

La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.

I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici

I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.

Chirurgia per frattura dell’anca

Non sono disponibili dati sull’uso di Pradaxa in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.

Infarto miocardico (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

Nello studio di fase III RE–LY (vedere paragrafo 5.1) l'incidenza totale di infarto miocardico (IM) era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior

rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40%, pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo.

Infarto miocardico (TVP/EP)

Nei tre studi clinici controllati verso attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p=0,022).

Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo.

Pazienti con tumore in atto (TVP/EP)

L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto. Coloranti

Pradaxa capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa non c'è esperienza o è limitata : anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).

Dai dati limitati raccolti nello studio di fase III RE-LY in pazienti con fibrillazione atriale, è stato osservato che l'uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l'incidenza di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoagulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3).

L'ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.3).

Clopidogrel e ASA: Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l'uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, approssimativamente raddoppia l'incidenza di sanguinamenti maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4).

Clopidogrel: in uno studio di fase I in volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l'AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l'effetto di dabigatran o l'inibizione dell'aggregazione piastrinica come misura dell'effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l'AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30–40% (vedere paragrafo 4.4) (vedere anche la sottosezìone seguente sull’ASA).

ASA: l'effetto della somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e ASA sul rischio di sanguinamento è stato studiato in pazienti con fibrillazione atriale in uno studio di fase II nel quale era applicata una co-somministrazione randomizzata di ASA. Sulla base di un'analisi di regressione logistica, la co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

FANS: i FANS somministrati come analgesici a breve durata d'azione nel periodo perioperatorio hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a dabigatran etexilato. L'uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Pertanto, a causa del rischio di emorragia, soprattutto con FANS con emivita di eliminazione > 12 ore, si raccomanda la stretta osservazione di segni di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

EBPM: l'uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell'ultima dose di enoxaparina l'esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre– trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anti–coagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.

Interazioni del trasportatore

Inibitori della P–gp

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P–gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P–gp (quali amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo, dronedarone, claritromicina e ticagrelor) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co–somministrato con forti inibitori della P– gp. Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un'aumentata esposizione a dabigatran (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

I seguenti potenti inibitori della P–gp sono controindicati: il ketoconazolo somministrato per via sistemica, la ciclosporina, l'itraconazolo e il dronedarone (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento concomitante con tacrolimus non è raccomandato. Gli inibitori della P–gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, posaconazolo, chinidina, verapamil e ticagrelor) devono essere utilizzati con cautela (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Ketoconazolo: Il ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0–∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente del 138% e del 135%, e rispettivamente del 153% e del 149%, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. Il tempo al picco, l'emivita terminale e il tempo medio di permanenza non sono stati alterati dal ketoconazolo (vedere

paragrafo 4.4). L'uso concomitante con ketoconazolo sistemico è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Dronedarone: Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte (+136% e 125%), dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte (+114% e 87%), dopo una dose singola di 400 mg. La emivita terminale e la clearance renale di dabigatran non erano alterate da dronedarone. Quando le dosi singole e multiple di dronedarone sono state somministrate 2 ore dopo dabigatran etexilato, gli incrementi dell’AUC0-∞ di dabigatran erano rispettivamente di 1,3 volte e di 1,6 volte. Il trattamento concomitante con dronedarone è controindicato.

Amiodarone: Quando Pradaxa è stato co–somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente. Il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chiarito.

Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione con il farmaco può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva di anca o ginocchio, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg se sono trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e amiodarone (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a amiodarone, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Chinidina: La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L'AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media del 53% e del 56%, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva di anca o ginocchio, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg se sono trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e con chinidina (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a chinidina, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Verapamil: Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co–somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 180% e dell’AUC di circa il 150%). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa il 90% e dell’AUC di circa il 70%) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa il 60% e aumento dell’AUC di circa il 50%).

Pertanto, è richiesto un attento controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran è co–somministrato con verapamil. Nei pazienti con funzionalità renale normale dopo l’intervento chirurgico di sostituzione di anca o ginocchio, trattati con dabigatran etexilato e verapamil contemporaneamente, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti come 2 capsule da

75 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione renale moderata, trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e verapamil, deve essere valutata una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Per i pazienti con FANV trattati per la prevenzione di ictus e ES e per i pazienti con TVP/EP trattati con dabigatran etexilato e verapamil, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a verapamil, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 10% e aumento dell’AUC di circa il 20%). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore (vedere paragrafo 4.4).

Claritromicina: Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa il 19% e della Cmax di circa il 15% senza alcuna conseguenza sulla sicurezza clinica. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con dabigatran, non può essere esclusa un’interazione clinicamente significativa quando associato a claritromicina. Pertanto, deve essere effettuato un attento controllo

quando dabigatran etexilato è associato alla claritromicina e particolarmente in caso di sanguinamento, soprattutto in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Ticagrelor: Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l'AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte (+73% e 95%). Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor b.i.d. l'aumento dell'esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte (+56% e 46%) rispettivamente per l'AUC e la Cmax.

La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte (+49% e 65%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte (+27% e 23%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale.

La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor BID (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.

I seguenti potenti inibitori della P–gp non sono stati studiati clinicamente, ma sulla base dei dati in vitro è atteso un effetto simile a quello del ketoconazolo:

Itraconazolo e ciclosporina, che sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp. Sulla base di questi dati il trattamento concomitante con tacrolimus non è raccomandato.

Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co- somministrazione di Pradaxa e posaconazolo deve essere effettuata con cautela.

Induttori della P–gp

La somministrazione concomitante di un induttore della P–gp (quale rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) può ridurre le concentrazioni di dabigatran e

deve essere evitata (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Rifampicina: La pre–somministrazione dell'induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l'esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L'effetto induttore era diminuito determinando un'esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.

Altri medicinali che influiscono sulla P–gp

Gli inibitori della proteasi quali ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi influiscono sulla P–gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati non sono raccomandati per il trattamento concomitante con Pradaxa.

Substrato della P–gp

Digossina: In uno studio condotto su 24 pazienti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate né modifiche sulla digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran.

Uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI)

Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY.

pH gastrico

Pantoprazolo: Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica – tempo di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co–somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha manifestato di ridurre l'efficacia di Pradaxa.

Ranitidina: La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Donne in età fertile / Contraccezione maschile e femminile

Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato. Gravidanza

È disponibile un limitato numero di dati riguardanti l’uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.

Allattamento

Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell'uomo.

Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in forma di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre–impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post–natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un'esposizione plasmatica

4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Pradaxa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Riassunto del profilo di sicurezza

Un totale di 10.795 pazienti sono stati trattati in 6 studi di prevenzione di TEV attivamente controllati con almeno un dosaggio del medicinale in studio. Di questi pazienti 6.684 sono stati trattati con

150 mg o 220 mg di Pradaxa al giorno.

Nello studio cardine che investigava la prevenzione dell'ictus e della ES in pazienti con fibrillazione atriale, un totale di 12.042 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato. Di questi 6.059 sono stati trattati con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, mentre 5.983 hanno ricevuto dosi di 110 mg due volte al giorno.

Nei due studi di trattamento di TVP/EP controllati verso attivo, RE-COVER e RE-COVER II, sono stati inclusi un totale di 2.456 pazienti nell’analisi di sicurezza di dabigatran etexilato. Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi di dabigatran etexilato di 150 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse per entrambi i trattamenti, dabigatran etexilato e warfarin, sono conteggiate dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutte le reazioni avverse che si sono verificate durante il trattamento con dabigatran. Sono incluse tutte le reazioni avverse che si sono verificate durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelle verificatesi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale.

Un totale di 2.114 pazienti sono stato trattati nello studio di prevenzione di TVP/EP controllato verso attivo, RE-MEDY, e nello studio verso placebo di prevenzione di TVP/EP, RE-SONATE. Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi di dabigatran etexilato di 150 mg due volte al giorno.

In totale circa il 9% dei pazienti trattati per la chirurgia elettiva di anca o ginocchio (trattamento a breve termine fino a 42 giorni), il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell'ictus e della ES (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono i sanguinamenti che si sono verificati in un totale di circa il 14% dei pazienti trattati a breve termine per la chirurgia sostitutiva elettiva di anca o

ginocchio, del 16,5% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell'ictus e della ES e del 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-SONATE.

Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse classi di sistemi e organi (SOC), nelle successive tabelle 5, 6, 7, 8 e 9 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione.

Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 4 mostra le reazioni avverse identificate negli studi di prevenzione primaria di TEV dopo chirurgia di sostituzione di anca o ginocchio, nello studio di prevenzione di ictus tromboembolico e ES in pazienti con fibrillazione atriale e negli studi di trattamento e prevenzione di TVP/EP ordinate per SOC e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

< 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

SOC / Termini preferiti Prevenzione primaria di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell'anca o del ginocchio Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale Trattamento di TVP/EP e
prevenzione di TVP/EP
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia Non comune Comune Non comune
Calo dell’emoglobina Comune Non comune Non nota
Trombocitopenia Raro Non comune Raro
Calo dell'ematocrito Non comune Raro Non nota
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale Non comune Non comune Non comune
Rash cutaneo Raro Non comune Non comune
Prurito Raro Non comune Non comune
Reazione anafilattica Raro Raro Raro
Angioedema Raro Raro Raro
Orticaria Raro Raro Raro
Broncospasmo Non nota Non nota Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica Raro Non comune Raro
Patologie vascolari
Ematoma Non comune Non comune Non comune
Emorragia Raro Non comune Non comune
Emorragie dalle ferite Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi Non comune Comune Comune
Emottisi Raro Non comune Non comune
Patologie gastrointestinali
Emorragia gastrointestinale Non comune Comune Comune
Dolore addominale Raro Comune Non comune
Diarrea Non comune Comune Non comune
Dispepsia Raro Comune Comune
Nausea Non comune Comune Non comune

Emorragia rettale Non comune Non comune Comune
Emorragia emorroidale Non comune Non comune Non comune
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea Raro Non comune Non comune
Gastroesofagite Raro Non comune Non comune
Malattia da reflusso gastroesofageo Raro Non comune Non comune
Vomito Non comune Non comune Non comune
Disfagia Raro Non comune Raro
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata
/ Test di funzionalità epatica alterati
Comune Non comune Non comune
Aumento dell'alanina aminotransferasi Non comune Non comune Non comune
Aumento dell'aspartato aminotransferasi Non comune Non comune Non comune
Aumento degli enzimi epatici Non comune Raro Non comune
Iperbilirubinemia Non comune Raro Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea Non comune Comune Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi Non comune Raro Non comune
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria Non comune Comune Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione Raro Raro Raro
Emorragia al sito di inserzione del catetere Raro Raro Raro
Sanguinamento Raro
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia traumatica Non comune Raro Non comune
Emorragia al sito di incisione Raro Raro Raro
Ematoma post–procedurale Non comune
Emorragia post– procedurale Non comune
Anemia post–operatoria Raro
Suppurazione post– procedurale Non comune
Secrezione dalle ferite Non comune
Procedure mediche e chirurgiche
Drenaggio della ferita Raro
Drenaggio post– procedurale Raro

Prevenzione Primaria di episodi di Tromboembolismo Venoso in Chirurgia Ortopedica

Sanguinamento

La tabella 5 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento durante il periodo di trattamento di prevenzione di TEV nei due studi clinici principali, in accordo alla dose.

Dabigatran etexilato 150 mg una volta al giorno
N (%)
Dabigatran etexilato 220 mg una volta al giorno
N (%)
Enoxaparina N (%)
Trattati 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0)
Sanguinamento Maggiore 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Qualsiasi sanguinamento 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Le definizioni di reazioni avverse di sanguinamento maggiore negli studi RE–NOVATE e RE– MODEL erano le seguenti:

sanguinamento fatale

sanguinamento clinicamente manifesto ed associato ad un calo di emoglobina ≥ 20 g/l (corrispondente a 1,24 mmoli/l) entrambi in eccesso rispetto a quanto atteso

sanguinamento clinicamente manifesto in eccesso rispetto a quanto atteso e che ha richiesto una trasfusione ≥ 2 unità di eritrociti o di sangue intero in eccesso rispetto a quanto atteso

sanguinamento sintomatico retroperitoneale, intracranico, intraoculare o intraspinale

sanguinamento che abbia richiesto la sospensione del trattamento

sanguinamento che abbia richiesto un nuovo intervento.

È stato richiesto un test oggettivo per un sanguinamento retroperitoneale (scansione agli ultrasuoni o Tomografia Computerizzata (TC)) e per un sanguinamento intraspinale (TC o Risonanza Magnetica per Immagini).

Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

Sanguinamento

La tabella 6 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio cardine che valutava la prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale.

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin
Soggetti randomizzati 6.015 6.067 6.022
Sanguinamento maggiore 342 (2,87%) 399 (3,32%) 421 (3,57%)
Sanguinamento intracranico 27 (0,23%) 38 (0,32%) 90 (0,76%)
Sanguinamento GI 134 (1,14%) 186 (1,57%) 125 (1,07%)
Sanguinamento fatale 23 (0,19%) 28 (0,23%) 39 (0,33%)
Sanguinamento minore 1.566 (13,16%) 1.787 (14,85%) 1.931 (16,37%)
Qualsiasi sanguinamento 1.754 (14,74%) 1.993 (16,56%) 2.166 (18,37%)

Il sanguinamento maggiore è stato definito dalla rispondenza ad uno o più dei seguenti criteri: Sanguinamento associato ad una riduzione dell'emoglobina di almeno 20 g/l o che ha richiesto una trasfusione di almeno 2 unità di eritrociti o di sangue intero.

Sanguinamento sintomatico in un'area o organo critici: intraoculare, intracranica, intraspinale o intramuscolare con sindrome compartimentale, sanguinamento retroperitoneale, sanguinamento intra– articolare o sanguinamento pericardico.

I sanguinamenti maggiori sono stati classificati come pericolosi per la vita del paziente se rispondenti ad uno o più dei seguenti criteri:

Sanguinamento fatale, sanguinamento intracranico sintomatico; riduzione dell'emoglobina di almeno 50 g/l; trasfusione di almeno 4 unità di eritrociti o di sangue intero; sanguinamento associato ad

ipotensione che abbia richiesto l'uso di medicinali inotropi somministrati per via endovenosa; sanguinamento che abbia richiesto un intervento chirurgico.

I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p< 0,05]. Entrambi i dosaggi di dabigatran etexilato mostravano anche un'incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,80 [p< 0,0026]). I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato

150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,47 [p= 0,0008]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni.

I benefici clinici di dabigatran etexilato riguardo alla prevenzione dell'ictus e della ES e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali anti–aggreganti o inibitori della P–gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anti–coagulante, il rischio di sanguinamento in

eccesso per dabigatran etexilato è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3– 6 mesi successivi all'inizio della terapia.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di DVT/EP).

La tabella 7 mostra gli eventi di sanguinamento nella analisi combinata degli studi registrativi RE- COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5%.

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin Hazard ratio verso warfarin
(95% intervallo di confidenza)
Pazienti inclusi nell’analisi di sicurezza 2.456 2.462
Eventi di sanguinamento maggiore 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36, 0,99)
Sanguinamento Intracranico 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09, 2,74)
Sanguinamento GI maggiore 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36, 1,93)
Sanguinamento pericoloso per la vita 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19, 2,36)
Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45, 0,71)
Qualsiasi sanguinamento 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59, 0,77)
Qualsiasi sanguinamento GI 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90, 1,82)

Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con dabigatran etexilato. Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale.

La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis. Un evento di sanguinamento era considerato maggiore se rispondeva ad almeno uno dei seguenti criteri:

Sanguinamento fatale

Sanguinamento sintomatico in un’area o organo critici, come intracranica, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale, intra-articolare o pericardica o intramuscolare con sindrome compartimentale. Perché il sanguinamento in un’area o organo critici fosse considerato maggiore doveva essere associato ad una situazione clinica sintomatica

Sanguinamento che causasse un calo del livello di emoglobina di 20 g/l (1,24 mmoli/l) o più, o che portasse a trasfusione di 2 o più unità di sangue intero o globuli rossi.

La tabella 8 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin.

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin Hazard ratio verso warfarin
(95% intervallo di confidenza
Pazienti trattati 1.430 1.426
Eventi di sanguinamento maggiore 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25, 1,16)
Sanguinamento intracranico 2 (0,1%) 4 (0,3%) Non calcolabile*
Sanguinamento GI maggiore 4 (0,3%) 8 (0,5%) Non calcolabile*
Sanguinamento pericoloso per la vita 1 (0,1%) 3 (0,2%)) Non calcolabile*
Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 ( 0,41, 0,72)
Qualsiasi sanguinamento 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61, 0,83)
Qualsiasi sanguinamento GI 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87, 2,20)

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in una delle due coorti/trattamenti

La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis come descritto per RECOVER e RECOVER II.

La tabella 9 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). La percentuale della combinazione sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con dabigatran etexilato.

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Placebo Hazard ratio verso placebo
(95% intervallo di confidenza
Pazienti trattati 684 659
Eventi di sanguinamento maggiore (0,3%) 0 Non calcolabile*
Sanguinamento intracranico 0 0 Non calcolabile*
Sanguinamento GI maggiore 2 (0,3%) 0 Non calcolabile*
Sanguinamento pericoloso per la vita 0 0 Non calcolabile*
Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43,
5,07)
Qualsiasi sanguinamento 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20, 2,61)
Qualsiasi sanguinamento GI 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46, 12,27)

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti

La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis come descritto per RECOVER e RECOVER II.

Infarto miocardico

Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio

Nello studio RE–LY, in confronto a warfarin l'incidenza annuale di infarto miocardico per dabigatran etexilato era aumentate dal 0,64% (warfarin) all'0,82% (dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno) / 0,81% (dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno) (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP)

Nei tre studi controllati verso attivo, è stata riportata una maggiore incidenza di IM nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che in quelli in trattamento con warfarin: 0,4% verso 0,2% negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’incremento era statisticamente significativo (p=0,022).

Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era dello 0,1% nei pazienti trattati con dabigatran etexilato e dello 0,2% nei pazienti che ricevevano placebo (vedere paragrafo 4,4).

Popolazione pediatrica (TVP/EP)

Nello studio clinico 1160,88 in totale 9 pazienti adolescenti (età da 12 a < 18 anni) con diagnosi di TEV primario hanno ricevuto una dose iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran determinate con il tempo di trombina su plasma diluito e sulla valutazione clinica, la dose di dabigatran etexilato è stata aggiustata al valore di 2,14

(± 10%) mg/kg di peso corporeo. Durante il trattamento 2 pazienti (22,1%) hanno manifestato lievi eventi avversi correlati (reflusso gastroesofageo / dolore addominale; disturbo addominale) e

1 paziente (11,1%) ha manifestato un grave evento avverso non correlato (recidiva di TEV alla gamba) nel periodo successivo al trattamento, più di 3 giorni dopo la sospensione di dabigatran etexilato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.

In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure ad es. la dialisi.

L'eccessiva attività anticoagulante può richiedere l'interruzione del trattamento con Pradaxa. Non esiste un antidoto specifico per dabigatran. Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.

Possono essere presi in considerazione concentrati del complesso protrombinico attivato (ad es. FEIBA) o il fattore VIIa ricombinante o concentrati dei fattori II, IX e X della coagulazione. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei medicinali contrastanti l’effetto anticoagulante. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione.

Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.

In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l'opportunità di consultare un esperto di coagulazione.

Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l'esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07 Meccanismo d'azione

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.

Poiché la trombina (proteasi della serina) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.

Effetti farmacodinamici

Studi effettuati sugli animali in–vivo e ex–vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.

Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.

Il Tempo di Trombina (dTT), saggio calibrato per dabigatran su plasma diluito, fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran.

L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Valori elevati di aPTT devono essere interpretati con cautela.

In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento.

Prevenzione Primaria di episodi di Tromboembolismo Venoso in Chirurgia Ortopedica

Allo stato stazionario (dopo 3 giorni) la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 220 mg di dabigatran etexilato, era di 70,8 ng/ml, con un intervallo pari a 35,2–162 ng/ml (25°–75° percentile).

La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione (cioè 24 ore dopo una dose di dabigatran da 220 mg), era mediamente di 22,0 ng/ml, con un intervallo pari a 13,0–35,7 ng/ml (25°–75° percentile).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno,

il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (20- 28 ore dopo la dose precedente), era pari a 67 ng/ml (vedere paragrafì 4.4 e 4.9),

il 90° percentile di aPTT al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente) era pari a 51 secondi, ovvero 1,3 volte il limite superiore della norma.

L’ECT non è stato misurato nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno.

Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

Allo stato stazionario la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, era di 175 ng/ml, con un intervallo pari a 117-275 ng/ml (25°–75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata al mattino alla fine dell'intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era mediamente di 91,0 ng/ml, con un intervallo pari a 61,0–143 ng/ml (25°-75° percentile).

Nei pazienti con FANV trattati per la prevenzione di ictus e ES con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno,

il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10- 16 ore dopo la dose precedente), era di circa 200 ng/ml,

un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 3 volte il limite superiore della norma si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 103 secondi,

un aPTT ratio maggiore di 2 volte il limite superiore della norma (prolungamento dell’aPTT di circa 80 secondi) al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) riflette il 90° percentile delle osservazioni.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP)

Nei pazienti trattati per TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata entro 10-16 ore dopo la dose, alla fine dell'intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era di 59,7 ng/ml con un intervallo di 38,6 – 94,5 ng/ml (25°–75° percentile). Per il trattamento di TVP e EP, con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno,

il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10- 16 ore dopo la dose precedente), era di circa 146 ng/ml,

un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa

2,3 volte il valore basale si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 74 secondi,

il 90° percentile dell’aPTT al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) era 62 secondi, ovvero 1,8 volte rispetto al valore basale.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti trattati per la prevenzione delle recidive di TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno.

Efficacia e sicurezza clinica

Origini etniche

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Studi clinici nella profilassi del Tromboembolismo Venoso (TEV) a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione

In 2 ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti destinati a chirurgia ortopedica maggiore (uno per intervento di sostituzione del ginocchio ed uno per intervento di sostituzione dell’anca) sono stati trattati con Pradaxa 75 mg o 110 mg entro 1–4 ore dall’intervento e quindi con 150 o 220 mg una volta al giorno, essendo stata valutata normale l’emostasi o con 40 mg di enoxaparina il giorno prima dell’intervento e quindi giornalmente.

Nello studio RE–MODEL (sostituzione del ginocchio) la durata del trattamento è stata di 6 – 10 giorni e nello studio RE–NOVATE (sostituzione dell’anca) di 28 –35 giorni. Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2076 (sostituzione del ginocchio) e 3494 (sostituzione dell’anca) pazienti.

L’insieme di tutti gli episodi di TEV (inclusa EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità per tutte le cause costituivano l’endpoint primario di entrambi gli studi.

L’insieme di tutti gli episodi maggiori di TEV (inclusa EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità correlata a TEV costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l’effetto antitrombotico di Pradaxa 220 mg e 150 mg era statisticamente non inferiore a quello di enoxaparina su TEV totale e sulla mortalità per

tutte le cause. La stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV e di mortalità correlata a TEV per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l’enoxaparina (tabella 10). Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV era lievemente migliore che con l’enoxaparina (tabella 10).

Gli studi clinici sono stati condotti in una popolazione di pazienti con età media > 65 anni.

Negli studi clinici di fase 3 non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia e sicurezza fra uomini e donne.

Della popolazione di pazienti che ha partecipato agli studi RE–MODEL e RE–NOVATE

(5539 pazienti trattati), il 51% soffriva di ipertensione concomitante, il 9% di diabete concomitante, il 9% di coronaropatia e il 20% aveva una storia di insufficienza venosa. Nessuna di queste patologie ha mostrato di interferire sugli effetti di dabigatran sulla prevenzione di TEV o sulla frequenza di sanguinamento.

Studio Dabigatran etexilato 220 mg una volta al giorno Dabigatran etexilato 150 mg una volta al giorno Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
N 909 888 917
Incidenza (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Rischio relativo rispetto enoxaparina 0,78 1,09
95% IC 0,48, 1,27 0,70, 1,70
RE-MODEL (ginocchio)
N 506 527 511
Incidenza (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Rischio relativo rispetto enoxaparina 0,73 1,08
95% IC 0,36, 1,47 0,58, 2,01

Tabella 11: Analisi di TEV totale e mortalità per tutte le cause durante il periodo di trattamento degli studi di chirurgia ortopedica RE-NOVATE e RE-MODEL

Studio Dabigatran etexilato 220 mg una volta al giorno Dabigatran etexilato 150 mg una volta al giorno Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
N 880 874 897
Incidenza (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Rischio relativo rispetto enoxaparina 0,9 1,28
95% IC (0,63, 1,29) (0,93, 1,78)
RE-MODEL (ginocchio)
N 503 526 512
Incidenza (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Rischio relativo rispetto enoxaparina 0,97 1,07
95% IC (0,82, 1,13) (0,92, 1,25)

Tabella 12: Episodi di sanguinamento maggiore (ESM) a seguito del trattamento nei singoli studi RE–MODEL e RE–NOVATE

Studio Dabigatran etexilato 220 mg una volta al giorno Dabigatran etexilato 150 mg una volta al giorno Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
Pazienti trattati N 1146 1163 1154
Numero di ESM N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (ginocchio)
Pazienti trattati N 679 703 694
Numero di ESM N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

L'evidenza clinica dell'efficacia di dabigatran etexilato deriva dallo studio RE–LY (Randomized Evaluation of Long – term anticoagulant therapy) uno studio multi-centrico, internazionale, randomizzato, a gruppi paralleli che ha confrontato due dosi di dabigatran etexilato somministrato in cieco (110 mg e 150 mg due volte al giorno) rispetto a warfarin in aperto, in pazienti con fibrillazione atriale e a rischio da moderato a elevato di ictus e ES. L'obiettivo primario dello studio era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il tasso dell'endpoint composito di ictus e ES. È stata valutata anche la superiorità statistica.

Nello studio RE–LY, sono stati randomizzati un totale di 18.113 pazienti, con un'età media di

71,5 anni e un punteggio CHADS2 medio di 2,1. La popolazione di pazienti era composta al 64% da uomini, al 70% da caucasici e al 16% da asiatici. Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media del tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2–3) era del 64,4% (TTR mediano 67%).

Lo studio RE–LY ha dimostrato che dabigatran etexilato, a una dose di 110 mg due volte al giorno, è non inferiore a warfarin nella prevenzione dell'ictus e dell'ES in soggetti con fibrillazione atriale, con un rischio ridotto di ICH, sanguinamento totale e sanguinamento maggiore. La dose di 150 mg due volte al giorno, riduce in modo significativo il rischio di ictus ischemico e emorragico, morte vascolare, ICH e sanguinamento totale rispetto a warfarin. L'incidenza del sanguinamento maggiore con questa dose era comparabile a warfarin. L'incidenza dell'infarto miocardico era lievemente aumentata con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno e 150 mg due volte al giorno rispetto a warfarin (rispettivamente rischio relativo 1,29; p=0,0929 e rischio relativo 1,27; p=0,1240). Con un migliore monitoraggio dell'INR i benefici osservati con dabigatran etexilato rispetto a warfarin

diminuiscono.

Le tabelle 13-15 mostrano i dettagli dei risultati chiave nella popolazione complessiva:

Tabella 13: Analisi dell'incidenza di ictus o ES (endpoint primario) durante il periodo dello studio RE–LY.

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin
Soggetti randomizzati 6.015 6.076 6.022
Ictus e/o ES
Incidenza (%) 183 (1,54) 134 (1,11) 202 (1,71)
Rischio relativo rispetto a warfarin (95% IC) 0,90 (0,74, 1,10) 0,65 (0,52, 0,81)
valore di p per superiorità p = 0,2943 p = 0,0001

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin
Soggetti randomizzati 6.015 6.076 6.022
Ictus
Incidenza (%) 171 (1,44) 122 (1,01) 186 (1,58)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
0,91 (0,74, 1,12) 0,64 (0,51, 0,81)
valore di p 0,3828 0,0001
ES
Incidenza (%) 15 (0,13) 13 (0.11) 21 (0,18)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
0,71 (0,37, 1,38) 0,61 (0,30, 1,21)
valore di p 0,3099 0,1582
Ictus ischemico
Incidenza (%) 152 (1,28) 103 (0,86) 134 (1,14)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
1,13 (0,89, 1,42) 0,75 (0,58, 0,97)
valore di p 0,3139 0,0296
Ictus emorragico
Incidenza (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
0,31 (0,17, 0,56) 0,26 (0,14, 0,49)
valore di p < 0,001 < 0,001

Tabella 15: Analisi dell'incidenza di mortalità per tutte le cause della mortalità cardiovascolare durante periodo dello studio RE–LY.

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin
Soggetti randomizzati 6015 6076 6022
Mortalità per tutte le cause
Incidenza (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
0,91 (0,80, 1,03) 0,88 (0,77, 1,00)
valore di p 0,1308 0,0517
Mortalità vascolare
Incidenza (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
0,90 (0,77, 1,06) 0,85 (0,72, 0,99)
valore di p 0,2081 0,0430


la % si riferisce all'incidenza annuale dell'evento
Le tabelle 16–18 mostrano i risultati di efficacia primaria e l'endpoint di sicurezza nelle sotto– popolazioni di maggiore rilevanza:
Per l'endpoint primario, ictus e ES, non sono stati individuati sottogruppi (cioè età, peso, genere, funzionalità renale, etnia, ecc.) con un diverso rapporto di rischio rispetto a warfarin.
Tabella 16: Rischio relativo e 95% IC di ictus/ES per sottogruppi
Endpoint Dabigatran etexilato
110 mg due volte al giorno vs.
warfarin
Dabigatran etexilato
150 mg due volte al giorno vs.
warfarin
Età (anni)
< 65 1,10 (0,64, 1,87) 0,51 (0,26, 0,98)
65 ≤ e < 75 0,87 (0,62, 1,20) 0,68 (0,47, 0,96)
≥ 75 0,88 (0,66, 1,17) 0,67 (0,49, 0,90)
≥ 80 0,68 (0,44, 1,05) 0,65 (0,43, 1,00)
CLCr (ml/min)
30 ≤ e < 50 0,89 (0,61, 1,31) 0,47 (0,30, 0,74)
50 ≤ e < 80 0,91 (0,68, 1,20) 0,65 (0,47, 0,88)
≥ 80 0,83 (0.52, 1.32) 0,71 (0.44, 1.15)

Per l'endpoint primario di sicurezza sanguinamento maggiore, si è verificata un'interazione tra gli effetti del trattamento e l'età. Il rischio relativo di sanguinamento aumentava con l'età, con dabigatran rispetto a warfarin. Il rischio relativo era superiore in pazienti ≥ 75 anni. L'utilizzo concomitante degli antiaggreganti ASA o clopidogrel approssimativamente raddoppia l'incidenza di ESM sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Non c'era interazione significativa con gli effetti del trattamento nei sottogruppi della funzionalità renale e del punteggio CHADS2.

Tabella 17: Rischio relativo e 95% IC di sanguinamenti maggiori per sottogruppi

Endpoint Dabigatran etexilato
110 mg due volte al giorno vs.
warfarin
Dabigatran etexilato
150 mg due volte al giorno vs.
warfarin
Età (anni)
< 65 0,33 (0,19, 0,59) 0,36 (0,21, 0,62)
65 ≤ e < 75 0,70 (0,56, 0,89) 0,80 (0,64, 1,00)
≥ 75 1,01 (0,83, 1,23) 1,18 (0,98, 1,43)
≥ 80 1,12 (0,84, 1,49) 1,35 (1,03, 1,77)
CLCr (ml/min)
30 ≤ e < 50 1,00 (0,77, 1,29) 0,94 (0,72, 1,21)
50 ≤ e < 80 0,76 (0,61, 0,93) 0,89 (0,73, 1,08)
≥ 80 0,59 (0,43, 0,82) 0,84 (0,62, 1,13)
Utilizzo di ASA 0,85 (0,68, 1,05) 0,92 (0,75, 1,14)
Utilizzo di Clopidogrel 0,88 (0,56, 1,37) 0,95 (0,62, 1,46)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di episodi tromboembolici nella indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Origine etnica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

Non sono state osservate differenze etniche rilevanti fra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Efficacia clinica e sicurezza (trattamento di TVP/EP)

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) negli adulti (trattamento di TVP/EP).

L’efficacia e la sicurezza sono state studiate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, gemelli RE-COVER e RE-COVER II. Questi studi confrontavano dabigatran etexilato (150 mg BID) con warfarin (INR target 2,0-3,0) in pazienti con TVP e/o EP acuta. L’obiettivo

primario di questi studi era determinare se dabigatran etexilato era non-inferiore a warfarin nel ridurre il manifestarsi dell’endpoint primario composito di recidiva di TVP e/o EP sintomatica e di morti correlate entro i 6 mesi di trattamento.

Negli studi RE-COVER e RE-COVER II sono stati randomizzati 5.153 pazienti e 5.107 sono stati trattati.

La durata del trattamento con dose fissa di dabigatran è stata di 174,0 giorni senza controllo della coagulazione. Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR da 2,0 a 3,0) era del 60,6%.

Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamento con warfarin (margine di non inferiorità per RE-COVER e RE-COVER II: 3,6 per la differenza di rischio e 2,75 per hazard ratio).

Tabella 18: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per gli studi RE-COVER e RE-COVER II

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin
Pazienti trattati 2.553 2.554
Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate a TEV 68 (2,7%) 62 (2,4%)
Hazard ratio verso warfarin
(intervallo di confidenza 95%)
1,09
(0,77, 1,54)
Endpoints secondari di efficacia
Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause 109 (4,3%) 104 (4,1%)
Intervallo di confidenza 95% 3,52, 5,13 3,34, 4,91
TVP sintomatica 45 (1,8%) 39 (1,5 %)
Intervallo di confidenza 95% 1,29, 2,35 1,09, 2,08
EP sintomatica 27 (1,1%) 26 (1,0%)
Intervallo di confidenza 95% 0,70, 1,54 0,67, 1,49
Morti correlate a TEV 4 (0,2%) 3 (0,1%)
Intervallo di confidenza 95% 0,04, 0,40 0,02, 0,34
Morti per tutte le cause 51 (2,0%) 52 (2,0%)
Intervallo di confidenza 95% 1,49, 2,62 1,52, 2,66

Origine etnica (trattamento di TVP/EP)

Non sono state osservate differenze etniche rilevanti fra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Popolazione pediatrica (trattamento di TVP/EP)

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di TVP/EP (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

La farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran etexilato, somministrato due volte al giorno per tre giorni consecutivi (in totale 6 dosi) alla fine della terapia anticoagulante standard, sono state valutate in uno studio in aperto di sicurezza e tollerabilità condotto in 9 adolescenti clinicamente

stabili (età da 12 a < 18 anni). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 mg/kg (± 10%) (80% della dose per l’adulto di 150 mg/70 kg aggiustata per il peso del paziente). Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran e sulla valutazione clinica, la dose è stata successivamente modificata al valore di 2,14 (± 10%) mg/kg di dabigatran etexilato (100% della dose per l’adulto aggiustata per il peso del paziente). In questo piccolo gruppo di adolescenti, le capsule di dabigatran etexilato sono state apparentemente tollerate con solo tre eventi avversi gastrointestinali lievi e transitori, riportati da due pazienti. Coerentemente con l’esposizione relativamente bassa, la

coagulazione a 72 ore (presunto livello di dabigatran al tempo di valle allo stato stazionario o prossimo alle condizioni dello stato stazionario) era solo leggermente prolungata con aPTT al massimo di

1,60 volte, ECT di 1,86 volte e Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36 volte rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran osservate a 72 ore erano relativamente basse, tra 32,9 ng/ml e 97,2 ng/ml alle dosi finali comprese tra 100 mg e 150 mg (Media geometrica normalizzata della concentrazione plasmatica totale di dabigatran di 0,493 ng/ml/mg).

Efficacia clinica e sicurezza (prevenzione di TVP/EP)

Prevenzione delle recidive di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) negli adulti (prevenzione di TVP/EP)

Sono stati condotti due studi randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco in pazienti precedentemente trattati con terapia anticoagulante. Lo studio RE-MEDY, controllato verso warfarin, ha arruolato pazienti già trattati da 3 a 12 mesi e che necessitavano di un ulteriore trattamento anticoagulante, lo studio RE-SONATE, controllato verso placebo, ha arruolato pazienti già trattati da 6 a 18 mesi con inibitori della vitamina K.

L’obiettivo dello studio RE-MEDY era di confrontare la sicurezza e l’efficacia di dabigatran etexilato per via orale (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0-3,0) per il trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP sintomatiche e/o EP. Un totale di 2.866 pazienti sono stati randomizzati e 2.856 trattati. La durata del trattamento con dabigatran etexilato era compresa tra 6 e 36 mesi (mediana 534,0 giorni). Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) era 64,9%.

Lo studio RE-MEDY ha dimostrato che il trattamento con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno era non inferiore a warfarin (margine di non inferiorità: 2,85 per hazard ratio e 2,8 per la differenza di rischio).

Tabella 19: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-MEDY

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin
Pazienti trattati 1.430 1.426
Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate a TEV 26 (1,8%) 18 (1,3%)
Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%) 1,44
(0,78, 2,64)
Margine di non inferiorità 2,85
Pazienti con evento a 18 mesi 22 17
Rischio cumulativo a 18 mesi (%) 1,7 1,4
Differenza di rischio verso warfarin (%) 0,4
Intervallo di confidenza 95%
Margine di non inferiorità 2,8
Endpoint secondari di efficacia
Recidive di TEV sintomatici e morti per tutte le cause 42 (2,9%) 36 (2,5%)
Intervallo di confidenza 95% 2,12, 3,95 1,77, 3,48
TVP sintomatica 17 (1,2%) 13 (0,9%)
Intervallo di confidenza 95% 0,69, 1,90 0,49, 1,55
EP sintomatica 10 (0,7%) 5 (0,4%)
Intervallo di confidenza 95% 0,34, 1,28 0,11, 0,82
Morti correlate a TEV 1 (0,1%) 1 (0,1%)
Intervallo di confidenza 95% 0,00, 0,39 0,00, 0,39
Morti per tutte le cause 17 (1,2%) 19 (1,3%)
Intervallo di confidenza 95% 0,69, 1,90 0,80, 2,07

L’obiettivo dello studio RE-SONATE era di valutare la superiorità di dabigatran etexilato verso placebo nella prevenzione delle recidive di TVP sintomatica e/o EP in pazienti che avevano già completato da 6 a 8 mesi di trattamento con AVK. La terapia prevedeva 6 mesi di trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno senza necessità di monitoraggio.

Lo studio RE-SONATE ha dimostrato che dabigatran etexilato era superiore al placebo nella prevenzione delle recidive di episodi di TVP/EP sintomatiche incluse non spiegate morti, con una riduzione del rischio da 5,6% a 0,4% (riduzione relativa del rischio del 92% basata su hazard ratio) durante il periodo di trattamento (p<0,0001). Tutte le analisi secondarie e di sensibilità dell’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari hanno mostrato la superiorità di dabigatran etexilato sul placebo.

Lo studio includeva un periodo di follow-up osservazionale di 12 mesi dopo la conclusione del trattamento. Dopo la sospensione dello studio l’effetto del medicinale si è mantenuto fino alla fine del periodo di follow-up, indicando che l’effetto iniziale del trattamento con dabigatran è sostenuto. Non è stato osservato effetto rebound. Alla fine del periodo di follow-up gli eventi di TEV nei pazienti

trattati con dabigatran etexilato erano 6,9% verso 10,7% rispetto al gruppo trattato con placebo (hazard ratio 0,61 (95% IC 0,42, 0,88), p=0,0082).

Tabella 20: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-SONATE

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Placebo
Pazienti trattati 681 662
Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate 3 (0,4%) 37 (5,6%)
Hazard ratio verso placebo
(intervallo di confidenza 95%)
0,08
(0,02, 0,25)
Valore di p per superiorità < 0,0001
Endpoint secondari di efficacia
Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause 3 (0,4%) 37 (5,6%)
Intervallo di confidenza 95% 0,09, 1,28 3,97, 7,62
TVP sintomatica 2 (0,3%) 23 (3,5%)
Intervallo di confidenza 95% 0,04, 1,06 2,21, 5,17
EP sintomatica 1 (0,1%) 14 (2,1%)
Intervallo di confidenza 95% 0,00, 0,82 1,16, 3,52
Morti correlate a TEV 0 (0) 0 (0)
Intervallo di confidenza 95% 0,00, 0,54 0,00, 0,56
Morti non spiegate 0 (0) 2 (0,3%)
Intervallo di confidenza 95% 0,00, 0,54 0,04, 1,09
Morti per tutte le cause 0 (0) 2 (0,3%)
Intervallo di confidenza 95% 0,00, 0,54 0,04, 1,09

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di TVP/EP (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache

Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati

durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell'immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall'intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%. Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5 – 2,0 ore dopo l’assunzione.

Assorbimento

Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.

Quando i pellet sono assunti privi della capsula di HPMC (idrossipropilmetilcellulosa), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% rispetto alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato. Perciò i pazienti devono essere avvisati di non aprire le capsule e di non assumerne il solo contenuto (per es. sparso sul cibo o versato in una bevanda) (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

È stato osservato un basso legame (34-35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60 – 70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.

La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo erano proporzionali alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un'emivita terminale di circa 12 – 14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L'emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 21.

Biotrasformazione

Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radioattivo per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%).

L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.

Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.

In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale (CLCr 10 - 30 ml/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 21: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa.

velocità di filtrazione glomerulare (CLCr) [ml/min] gMedia (gCV%; intervallo) emivita
[h]
≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
≥ 50 – < 80 15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
≥ 30 – < 50 18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
≤ 30 27,2 (15,3%; 21,6–35,0)

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 ml/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di

200 ml/min che di 350-390 ml/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 ml/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.

La CLCr mediana nello studio RE–LY era di 68,4 ml/min. Quasi la metà (45,8%) dei pazienti di RE– LY avevano una CLCr > 50 - < 80 ml/min. I pazienti con compromissione renale moderata (CLCr tra 30 – 50 ml/min) avevano in media concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pre- e post-dose, rispettivamente superiori di 2,29 volte e di 1,81 volte, rispetto ai pazienti senza compromissione renale (CLCr ≥ 80 ml/min).

La CLCr mediana nello studio RE-COVER era di 100,4 ml/min. Il 21,7% dei pazienti aveva una compromissione renale lieve (CLCr > 50 - < 80 ml/min) e il 4,5% dei pazienti aveva una compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e 50 ml/min). I pazienti con compromissione renale lieve e moderata avevano mediamente, allo stato stazionario, concentrazioni plasmatiche di dabigatran rispettivamente 1,8 volte e 3,6 volte più alte prima della dose rispetto ai pazienti con

CLCr > 80 ml/min. Valori simili di CLCr sono stati trovati nello studio RE-COVER II.

La CLCr mediana negli studi RE-MEDY e RE-SONATE era rispettivamente di 99,0 ml/min e di 99,7 ml/min. Il 22,9% e il 22,5% dei pazienti aveva una CLCr > 50-< 80 ml/min, e il 4,1% e il 4,8% avevano una CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min negli studi RE-MEDY e RE-SONATE.

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.

L'effetto dell'età sull'esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE–LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31% nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22% nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Peso corporeo

Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). I dati disponibili in pazienti di peso ≤ 50 kg sono limitati.

Genere

L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento posologico. Nelle pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale l’esposizione al principio attivo è stata del 30% superiore rispetto ai pazienti di sesso maschile sia al tempo di valle che dopo

somministrazione della dose. Non è raccomandato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Origine etnica

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran.

Interazioni farmacocinetiche

Il pro–farmaco dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d'efflusso P–gp, ma non dabigatran. Per questo motivo è stato studiato l'uso concomitante con inibitori del trasportatore P–gp (amiodarone, verapamil, claritromicina, chinidina, donedarone, ticagrelor e ketoconazolo) e con induttori (rifampicina) (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.5).

Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P–gp) e diclofenac (CYP2C9).


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta e genotossicità.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.

È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della

mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c'era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.

Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Contenuto della capsula

Acido tartarico

Gomma arabica

Ipromellosa

Dimeticone 350

Talco

Idrossipropilcellulosa

Capsula

Carragenina

Potassio cloruro

Titanio diossido

Indigo carminio (E132)

Giallo tramonto (E110)

Ipromellosa

Acqua depurata Inchiostro nero per stampa

Gommalacca

Alcool N–butilico

Alcool isopropilico

Etanolo denaturato industriale

Ferro ossido nero (E172)

Acqua depurata

Glicole propilenico


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Blister e flacone: 3 anni

Una volta aperto il flacone, il prodotto medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Blister

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Flacone

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Confezioni contenenti 10 x 1, 30 x 1 o 60 x 1 capsule rigide, una confezione multipla contenente 3 confezioni da 60 x 1 capsule rigide (180 capsule rigide) e una confezione multipla contenente

2 confezioni da 50 x 1 capsule rigide (100 capsule rigide). Inoltre confezioni contenenti 6 blister strip bianchi di alluminio, divisibili per dose unitaria (60 x 1). Il blister consiste in uno strato superiore di alluminio rivestito da copolimeri acrilati di polivinilclouro-polivinilacetato (PVCAC acrilati) a contatto con il prodotto e in uno strato inferiore di alluminio rivestito da polivinilcloruro (PVC) a contatto con il prodotto.

Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Quando si utilizza Pradaxa confezionato in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

La capsula rigida deve essere estratta dal blister sollevando il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore.

La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il blister.

Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida. Quando si utilizzano le capsule confezionate in flacone, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Germania


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/08/442/005

037634058

EU/1/08/442/006

037634060

EU/1/08/442/007

037634072

EU/1/08/442/008

037634084

EU/1/08/442/014

EU/1/08/442/015

EU/1/08/442/018


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008

Data del rinnovo più recente: 17 gennaio 2013


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

19 settembre 2013


 

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