Pradaxa 150 mg capsule rigide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pradaxa 150 mg capsule rigide: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Pradaxa 150 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene 150 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida.
Capsule con testa color blu chiaro, opaco e corpo color bianco, opaco di misura 0 (circa 22 x 8 mm) riempite con pellet di color giallognolo. Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R150”.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti.
Trattamento di episodi tromboembolici venosi (TEV) e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età.
Per forme di dosaggio adeguate per l’età, vedere paragrafo 4.2.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Pradaxa capsule può essere utilizzato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni che siano in grado di deglutire le capsule intere. Pradaxa granulato rivestito può essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni non appena il bambino è in grado di ingerire cibo morbido. Pradaxa polvere e solvente per soluzione orale deve essere usato solamente nei bambini di età inferiore a 1 anno.
Quando si passa da una formulazione a un’altra, può essere necessario modificare la dose prescritta. Deve essere prescritta la dose adatta in base al peso e all’età del bambino come indicato nella tabella relativa ai dosaggi di una formulazione.
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di
rischio Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP) Le dosi raccomandate di dabigatran etexilato nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP sono illustrate in tabella 1.
Tabella 1: Dosi raccomandate per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP
| Dose raccomandata | |
|---|---|
| Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio | Dabigatran etexilato 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno |
| Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP) | Dabigatran etexilato 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno, successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni |
| Raccomandazione di riduzione della dose | |
| Pazienti di età ≥ 80 anni | Dose giornaliera di dabigatran etexilato 220 mg, come una capsula da 110 mg due volte al giorno |
| Pazienti in trattamento concomitante con verapamil | |
|
Riduzione della dose da prendere in
considerazione |
|
| Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni | La dose giornaliera di dabigatran etexilato di 300 mg o di 220 mg deve essere identificata su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento |
| Pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) | |
| Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo | |
| Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento |
Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di dabigatran etexilato assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche, infatti Pradaxa 110 mg non è stato studiato in questo setting clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito.
In caso di intolleranza a dabigatran etexilato, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP.
Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con dabigatran etexilato
In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d’età: La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con dabigatran etexilato per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).
Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni: La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con dabigatran etexilato almeno una volta all’anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).
Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft- Gault.
Durata del trattamento
La durata del trattamento con dabigatran etexilato nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP è illustrata in tabella 2.
Tabella 2: Durata del trattamento per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP
| Indicazione | Durata del trattamento |
|---|---|
| Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale | La terapia deve essere continuata a lungo termine. |
| TVP/EP |
La durata della terapia deve essere stabilita dopo un’attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP. |
Mancata assunzione di una dose
La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa.
Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato
Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch
Da dabigatran etexilato a anticoagulanti parenterali:
Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato:
Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K(AVK):
L’inizio della terapia con l’AVK deve essere regolato sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni: CLCr ≥ 50 mL/min, si deve iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato CLCr ≥ 30-< 50 mL/min, si deve iniziare l’AVK 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.
Da AVK a dabigatran etexilato:
L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.
Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)
I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran etexilato.
Ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) È possibile effettuare l’ablazione transcatetere in pazienti in trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno. Non è necessario interrompere il trattamento con dabigatran etexilato (vedere paragrafo 5.1).
Intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che si sottopongono a PCI con stent possono essere trattati con dabigatran etexilato in associazione con antiaggreganti piastrinici una volta raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1).
Popolazioni speciali
Anziani
Per le modifiche della dose in questa popolazione vedere la tabella 1 sopra riportata.
Pazienti a rischio di sanguinamento
I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia). L’aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio potenziale per singolo paziente (vedere tabella 1 sopra riportata). Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran. Quando è identificata un’eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose ridotta pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto.
Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso grastroesofageo, una dose ridotta può essere presa in considerazione a causa dell’elevato rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50-≤ 80 mL/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) la dose raccomandata di dabigatran etexilato è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di dabigatran etexilato a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale.
Uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
Si raccomandano delle riduzioni della dose per i pazienti in trattamento concomitante con verapamil (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso dabigatran etexilato e verapamil devono essere assunti insieme.
Peso
Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4).
Genere
Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di dabigatran etexilato nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FANV.
Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici
Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere avviato dopo somministrazione di un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni. Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere avviata dopo il trattamento precedente.
Le capsule di dabigatran etexilato devono essere assunte due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. L’intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore.
La dose raccomandata di dabigatran etexilato capsule è basata sul peso e sull’età del paziente, come illustrato nella tabella 3. La dose deve essere aggiustata in base al peso e all’età man mano che il trattamento prosegue.
Per le combinazioni di peso ed età non elencate nella tabella di dosaggio non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia.
Tabella 3: Dosi singole e giornaliere totali di dabigatran etexilato in milligrammi (mg) per peso in chilogrammi (kg) ed età in anni del paziente
| Combinazioni peso/età | Dose singola in mg |
Dose giornaliera totale in mg |
|
|---|---|---|---|
| Peso in kg | Età in anni | ||
| da 11 a <13 | da 8 a <9 | 75 | 150 |
| da 13 a <16 | da 8 a <11 | 110 | 220 |
| da 16 a <21 | da 8 a <14 | 110 | 220 |
| da 21 a <26 | da 8 a <16 | 150 | 300 |
| da 26 a <31 | da 8 a <18 | 150 | 300 |
| da 31 a <41 | da 8 a <18 | 185 | 370 |
| da 41 a <51 | da 8 a <18 | 220 | 440 |
| da 51 a <61 | da 8 a <18 | 260 | 520 |
| da 61 a <71 | da 8 a <18 | 300 | 600 |
| da 71 a <81 | da 8 a <18 | 300 | 600 |
| >81 | da 10 a <18 | 300 | 600 |
Dosi singole che richiedono combinazioni di più di una capsula: 300 mg: due capsule da 150 mg o quattro capsule da 75 mg
260 mg: una capsula da 110 mg più una da 150 mg o una capsula da 110 mg più due da 75 mg
220 mg: due capsule da 110 mg
185 mg: una capsula da 75 mg più una da 110 mg 150 mg: una capsula da 150 mg o
due capsule da 75 mg
Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento
Prima di iniziare il trattamento, deve essere stimata la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando la formula di Schwartz (metodo utilizzato per la valutazione della creatinina da verificare presso il laboratorio locale).
Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con un eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 devono essere trattati con la dose definita alla tabella 3.
Durante il trattamento, la funzione renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (come per esempio ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati ecc.).
Durata del trattamento
La durata della terapia deve essere stabilita sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Mancata assunzione di una dose
La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopodiché la dose dimenticata deve essere omessa. Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato
Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti o chi li assiste devono essere informati di contattare il medico se i pazienti sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch
Da dabigatran etexilato a anticoagulanti parenterali:
Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato:
Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K (AVK):
I pazienti devono iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.
Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.
Da AVK a dabigatran etexilato:
L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.
Modo di somministrazione
Questo medicinale è per uso orale.
Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.
I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) nei pazienti adulti
eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 nei pazienti pediatrici Sanguinamento attivo clinicamente significativo
Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l’associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5) Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Rischio emorragico
Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.
In pazienti adulti, in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico idarucizumab. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran. Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangue intero fresco, plasma congelato fresco, concentrato di fattore della coagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9).
Negli studi clinici, dabigatran etexilato è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI). Un aumento del rischio è stato osservato negli anziani (≥ 75 anni) con la posologia di 150 mg somministrata due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio (vedere anche la tabella 4) comprendono l’assunzione concomitante di antiaggreganti piastrinici come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.
Fattori di rischio
La tabella 4 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.
Tabella 4: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.
| Fattore di rischio | |
|---|---|
| Fattori farmacodinamici e cinetici | Età ≥ 75 anni |
| Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran |
Maggiori: Minori: |
|
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione |
|
| Patologie / procedure con rischi emorragici speciali |
Compromissione renale moderata in pazienti adulti (CLCr 30-50 mL/min)
Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.3 e 4.5)
Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5)
Basso peso corporeo (< 50 kg) in pazienti adulti
ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel
FANS
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o Inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI)
Altri medicinali che possono alterare l’emostasi
Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
Biopsia recente, trauma maggiore
Endocardite batterica
Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo
I dati in pazienti adulti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
L’uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Precauzioni e gestione del rischio emorragico
Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.
Valutazione del rapporto beneficio/rischio
La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1), sono limitati. In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento.
Stretto controllo clinico
È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 4 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato
I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di dabigatran etexilato (vedere anche paragrafo 4.3).
Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l’origine del sanguinamento analizzata e si può considerare l’uso dell’inattivatore specifico (idarucizumab nei pazienti adulti. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.
Uso di inibitori della pompa protonica
Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI). Nel caso dei pazienti pediatrici occorre seguire le raccomandazioni per gli inibitori della pompa protonica riportate nell’etichetta locale.
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione
Anche se questo medicinale non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1).
Il test INR (rapporto internazionale normalizzato) non è attendibile nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato.
La tabella 5 mostra i valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento in pazienti adulti . I rispettivi valori limite di soglia in pazienti pediatrici non sono noti (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 5: Valori limite di soglia in pazienti adulti al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento
| Test (valore di valle) | Indicazione |
|---|---|
|
Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP |
|
| dTT [ng/mL] | > 200 |
|
ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] |
> 3 |
| aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] | > 2 |
| INR | Non deve essere effettuato |
Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto
Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.
Chirurgia e interventi
I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato.
I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran etexilato. Non è necessario interrompere il trattamento con dabigatran etexilato (150 mg due volte al giorno) in pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.2).
Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l’emostasi sia ancora compromessa.
Intervento chirurgico o procedure di emergenza
Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, per i pazienti adulti è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab). L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.
La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con dabigatran etexilato può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di Praxbind (idarucizumab), se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata.
Intervento chirurgico o procedure subacute
Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.
Chirurgia elettiva
Se possibile, dabigatran etexilato deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di dabigatran etexilato 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico.
La tabella 6 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti.
Tabella 6: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti
| Funzionalità | Emivita stimata | L’assunzione di dabigatran etexilato deve essere interrotta | |
|---|---|---|---|
| renale | (ore) | prima della chirurgia elettiva | |
| (CLCr in | Elevato rischio di | Rischio standard | |
| mL/min) | sanguinamento o chirurgia | ||
| maggiore | |||
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 giorni prima | 24 ore prima |
| ≥ 50-< 80 | ~ 15 | 2-3 giorni prima | 1-2 giorni prima |
| ≥ 30-< 50 | ~ 18 | 4 giorni prima | 2-3 giorni prima (> 48 ore) |
Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte alla tabella 7.
Tabella 7: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici
|
Funzionalità renale (eGFR in mL/min/1,73 m2) |
Sospendere dabigatran prima della chirurgia elettiva |
|---|---|
| > 80 | 24 ore prima |
| 50 – 80 | 2 giorni prima |
| < 50 |
Questi pazienti non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3). |
Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare
Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.
Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.
Fase post-operatoria
Il trattamento con dabigatran etexilato deve essere ripreso/iniziato non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.
I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con funzione renale ridotta (vedere anche tabella 4) devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran etexilato in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.
Compromissione epatica
I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di dabigatran etexilato non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni con induttori della P-gp
Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Infarto miocardico (IM)
Nello studio di fase III RE-LY (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di IM era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40% e pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo.
Nei tre studi clinici di fase III su TVP/EP controllati verso confronto attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p=0,022).
Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo.
Pazienti con tumore in atto (TVP/EP, TEV in pazienti pediatrici)
L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto. I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati.
Popolazione pediatrica
Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell’intestino tenue che possono influire sull’assorbimento, deve essere considerato l’uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni del trasportatore
Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 8) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.
Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. In associazione con alcuni inibitori della P-gp possono rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).
Tabella 8 Interazioni del trasportatore
| Inibitori della P-gp | |
|---|---|
| Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) | |
| Ketoconazolo |
Ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e 2,35 volte, e rispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. |
| Dronedarone |
Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg. |
|
Itraconazolo, ciclosporina |
Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello di ketoconazolo. |
| Glecaprevir / pibrentasvir |
L’uso concomitante di dabigatran etexilato con l’associazione a dose fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l’esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento. |
| Uso concomitante non raccomandato | |
| Tacrolimus |
In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp. |
| Uso concomitante con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) | |
| Verapamil |
Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato |
|
(aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e aumento dell’AUC di circa 1,5 volte). Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e aumento dell’AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore. |
|
|---|---|
| Amiodarone |
Quando dabigatran etexilato è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
| Chinidina |
Chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
| Claritromicina |
Quando claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte. |
| Ticagrelor |
Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte. Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor bid l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per la Cmax e l’AUC. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale. La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor bid (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. |
| Posaconazolo |
Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di dabigatran etexilato e posaconazolo deve essere effettuata con cautela. |
| Induttori della P-gp | |
| Uso concomitante da evitare | |
|
es. rifampicina, erba di San Giovanni |
È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di dabigatran. |
| (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina |
La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità. |
|---|---|
| Inibitori della proteasi come ritonavir | |
| Uso concomitante non raccomandato | |
|
es. ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi |
Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati, l’uso concomitante con dabigatran etexilato non è raccomandato. |
| Substrato della P-gp | |
| Digossina |
In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell’esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran. |
Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a dabigatran etexilato non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).
Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l’uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l’incidenza di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoagulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, l’uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, ha approssimativamente raddoppiato l’incidenza di sanguinamenti maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4).
L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).
Tabella 9 Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
| FANS |
I FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando somministrati in concomitanza a dabigatran etexilato. Nello studio RE-LY, l’uso di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. |
|---|---|
| Clopidogrel |
In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4). |
| ASA |
La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). |
| EBPM |
L’uso concomitante di EBPM quale enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina. |
Altre interazioni
Tabella 10 Altre interazioni
| Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) | |
|---|---|
| SSRI e SNRI |
Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY. |
| Sostanze che influenzano il pH gastrico | |
| Pantoprazolo |
Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’AUC di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha mostrato una riduzione dell’efficacia di Pradaxa. |
| Ranitidina |
La somministrazione di ranitidina con dabigatran etexilato non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran. |
Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran
Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Pradaxa. Gravidanza I dati relativi all’uso di Pradaxa in donne in gravidanza sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Pradaxa.
Fertilità
Non sono disponibili dati nell’uomo.
Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Dabigatran etexilato non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Dabigatran etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato.
In totale il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse.
Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e il 14,4% dei pazienti adulti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY (pazienti adulti) e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RESONATE (pazienti adulti).
Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse Classificazione per Sistemi e Organi (SOC), nelle successive tabelle 12-15 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione.
Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella 11 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi e dai dati di post-marketing nelle indicazioni prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale, trattamento e prevenzione di TVP/EP. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1.000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 11 Reazioni avverse
| Frequenza | ||
|---|---|---|
| SOC / Termine preferito |
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale |
Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EPTVP/EP |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Anemia | Comune | Non comune |
| Calo dell’emoglobina | Non comune | Non nota |
| Trombocitopenia | Non comune | Raro |
| Calo dell’ematocrito | Raro | Non nota |
| Neutropenia | Non nota | Non nota |
| Agranulocitosi | Non nota | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Ipersensibilità al medicinale | Non comune | Non comune |
| Rash cutaneo | Non comune | Non comune |
| Prurito | Non comune | Non comune |
| Reazione anafilattica | Raro | Raro |
| Angioedema | Raro | Raro |
| Orticaria | Raro | Raro |
| Broncospasmo | Non nota | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Emorragia intracranica | Non comune | Raro |
| Patologie vascolari | ||
| Ematoma | Non comune | Non comune |
| Emorragia | Non comune | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
|---|---|---|
| Epistassi | Comune | Comune |
| Emottisi | Non comune | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Emorragia gastrointestinale | Comune | Comune |
| Dolore addominale | Comune | Non comune |
| Diarrea | Comune | Non comune |
| Dispepsia | Comune | Comune |
| Nausea | Comune | Non comune |
| Emorragia rettale | Non comune | Comune |
| Emorragia emorroidale | Non comune | Non comune |
|
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea |
Non comune | Non comune |
| Gastroesofagite | Non comune | Non comune |
|
Malattia da reflusso gastroesofageo |
Non comune | Non comune |
| Vomito | Non comune | Non comune |
| Disfagia | Non comune | Raro |
| Patologie epatobiliari | ||
|
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati |
Non comune | Non comune |
|
Aumento dell’alanina aminotransferasi |
Non comune | Non comune |
|
Aumento dell’aspartato aminotransferasi |
Non comune | Non comune |
| Aumento degli enzimi epatici | Raro | Non comune |
| Iperbilirubinemia | Raro | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Emorragia cutanea | Comune | Comune |
| Alopecia | Non nota | Non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Emartrosi | Raro | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | ||
|
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria |
Comune | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Emorragia al sito di iniezione | Raro | Raro |
|
Emorragia al sito di inserzione del catetere |
Raro | Raro |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | ||
| Emorragia traumatica | Raro | Non comune |
| Emorragia al sito di incisione | Raro | Raro |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sanguinamenti
A causa dell’attività farmacologica di dabigatran etexilato, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con dabigatran etexilato a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.
Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia da anticoagulanti nei pazienti con fattori di rischio predisponenti sono state riportate per dabigatran etexilato. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato, per i pazienti adulti è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9).
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio La tabella 12 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio pivotal che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.
Tabella 12: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale
| Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno | Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno | Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Soggetti randomizzati | 6.015 | 6.076 | 6.022 |
| Sanguinamento maggiore | 347 (2,92%) | 409 (3,40%) | 426 (3,61%) |
|
Sanguinamento intracranico |
27 (0,23%) | 39 (0,32%) | 91 (0,77%) |
| Sanguinamento GI | 134 (1,13%) | 192 (1,60%) | 128 (1,09%) |
| Sanguinamento fatale | 26 (0,22%) | 30 (0,25%) | 42 (0,36%) |
| Sanguinamento minore | 1.566 (13,16%) | 1.787 (14,85%) | 1.931 (16,37%) |
| Qualsiasi sanguinamento | 1.759 (14,78%) | 1.997 (16,60%) | 2.169 (18,39%) |
I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p< 0,05]. Entrambi i dosaggi di dabigatran etexilato mostravano anche un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p= 0,0027]). I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p= 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni.
I benefici clinici di dabigatran riguardo alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali antiaggreganti o inibitori della P-gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anticoagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per dabigatran è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia con dabigatran etexilato.
Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di DVT/EP) La tabella 13 mostra gli eventi di sanguinamento nell’analisi combinata degli studi pivotal RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della TVP e dell’EP. Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari di sicurezza relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5%.
Tabella 13: Eventi di sanguinamento negli studi RECOVER e RECOVER II che hanno testato il trattamento della TVP e dell’EP
| Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno | Warfarin |
Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%) |
|
|---|---|---|---|
| Pazienti inclusi nell’analisi di sicurezza | 2.456 | 2.462 | |
|
Eventi di sanguinamento maggiore |
24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36-0,99) |
|
Sanguinamento intracranico |
2 (0,1%) | 4 (0,2 %) | 0,50 (0,09-2,74) |
| Sanguinamento GI maggiore | 10 (0,4%) | 12 (0,5 %) | 0,83 (0,36-1,93) |
|
Sanguinamento pericoloso per la vita |
4 (0,2 %) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19-2,36) |
| Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45-0,71) |
| Qualsiasi sanguinamento | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59-0,77) |
|
Qualsiasi sanguinamento GI |
70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90-1,82) |
Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con dabigatran etexilato. Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale.
La tabella 14 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal REMEDY che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP. Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin.
Tabella 14: Eventi di sanguinamento nello studio REMEDY che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP
| Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno | Warfarin |
Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%) |
|
|---|---|---|---|
| Pazienti trattati | 1.430 | 1.426 | |
|
Eventi di sanguinamento maggiore |
13 (0,9%) | 25 (1,8%) | 0,54 (0,25-1,16) |
|
Sanguinamento intracranico |
2 (0,1 %) | 4 (0,3%) | Non calcolabile* |
|
Sanguinamento GI maggiore |
4 (0,3%) | 8 (0,5%) | Non calcolabile* |
|
Sanguinamento pericoloso per la vita |
1 (0,1%) | 3 (0,2%) | Non calcolabile* |
|
Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti |
80 (5,6%) | 145 (10,2%) | 0,55 (0,41, 0,72) |
| Qualsiasi sanguinamento | 278 (19,4%) | 373 (26,2%) | 0,71 (0,61-0,83) |
| Qualsiasi sanguinamento GI | 45 (3,1%) | 32 (2,2%) | 1,39 (0,87-2,20) |
*HR non valutabile in quanto non c’è evento in una delle due coorti/trattamenti
La tabella 15 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-SONATE che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP. La percentuale della combinazione di sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con dabigatran etexilato.
Tabella 15: Eventi di sanguinamento nello studio RESONATE che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP
| Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno | Placebo |
Hazard ratio verso placebo (intervallo di confidenza 95%) |
|
|---|---|---|---|
| Pazienti trattati | 684 | 659 | |
|
Eventi di sanguinamento maggiore |
2 (0,3%) | 0 |
Non calcolabile* |
| Sanguinamento intracranico | 0 | 0 | Non calcolabile* |
| Sanguinamento GI maggiore | 2 (0,3%) | 0 | Non calcolabile* |
|
Sanguinamento pericoloso per la vita |
0 | 0 |
Non calcolabile* |
|
Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti |
36 (5,3%) | 13 (2,0%) | 2,69 (1,43-5,07) |
| Qualsiasi sanguinamento | 72 (10,5%) | 40 (6,1%) | 1,77 (1,20-2,61) |
|
Qualsiasi sanguinamento GI |
5 (0,7%) | 2 (0,3%) | 2,38 (0,46-12,27) |
*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti
Agranulocitosi e neutropenia
Durante l’uso post-approvazione di dabigatran etexilato sono state segnalate molto raramente agranulocitosi e neutropenia. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile determinarne la frequenza in modo attendibile. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di anni-paziente per l’aganulocitosi e a 5 eventi per milione di anni-paziente per la neutropenia.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici è stata studiata in due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108). In totale, sono stati trattati con dabigatran etexilato 328 pazienti pediatrici. I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all’età.
In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti.
In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella 16 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1.000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 16 Reazioni avverse
| Frequenza | |
|---|---|
| SOC / Termine preferito | trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Anemia | Comune |
| Calo dell’emoglobina | Non comune |
| Trombocitopenia | Comune |
| Calo dell’ematocrito | Non comune |
| Neutropenia | Non comune |
| Agranulocitosi | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità al medicinale | Non comune |
| Rash cutaneo | Comune |
| Prurito | Non comune |
| Reazione anafilattica | Non nota |
| Angioedema | Non nota |
| Orticaria | Comune |
| Broncospasmo | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Emorragia intracranica | Non comune |
| Patologie vascolari | |
| Ematoma | Comune |
| Emorragia | Non nota |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Epistassi | Comune |
| Emottisi | Non comune |
|---|---|
| Patologie gastrointestinali | |
| Emorragia gastrointestinale | Non comune |
| Dolore addominale | Non comune |
| Diarrea | Comune |
| Dispepsia | Comune |
| Nausea | Comune |
| Emorragia rettale | Non comune |
| Emorragia emorroidale | Non nota |
|
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea |
Non nota |
| Gastroesofagite | Non comune |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Comune |
| Vomito | Comune |
| Disfagia | Non comune |
| Patologie epatobiliari | |
|
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati |
Non nota |
| Aumento dell’alanina aminotransferasi | Non comune |
| Aumento dell’aspartato aminotransferasi | Non comune |
| Aumento degli enzimi epatici | Comune |
| Iperbilirubinemia | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Emorragia cutanea | Non comune |
| Alopecia | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Emartrosi | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
|
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria |
Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Emorragia al sito di iniezione | Non nota |
|
Emorragia al sito di inserzione del catetere |
Non nota |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Emorragia traumatica | Non comune |
| Emorragia al sito di incisione | Non nota |
Sanguinamenti
Nei due studi di fase III nell’indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore, 5 pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore. La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d’età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fasce d’età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%). I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.
In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure, ad es. la dialisi.
L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatran etexilato. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).
Gestione delle complicazioni emorragiche
Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con dabigatran etexilato deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. In funzione del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.
Nelle situazioni in cui, per i pazienti adulti, si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di dabigatran. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).
Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.
In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto di coagulazione.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07.
Meccanismo d’azione
Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.
Poiché la trombina (serin proteasi) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.
Effetti farmacodinamici
Studi effettuati sugli animali in vivo ed ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.
Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.
Il Tempo di Trombina diluito (dTT), saggio calibrato quantitativo, è un test che fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. Quando il test dTT calibrato fornisce una concentrazione plasmatica di dabigatran al limite o al di sotto del limite di determinazione, deve essere preso in considerazione un ulteriore test di coagulazione quale il TT, l’ECT o l’aPTT.
L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina.
Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Sebbene valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, un elevato valore di aPTT indica che il paziente è scoagulato.
In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle (per i valori soglia di aPTT vedere paragrafo 4.4, tabella 5 sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento.
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio Allo stato stazionario la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, era di 175 ng/mL, con un intervallo pari a 117-275 ng/mL (25°-75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata al mattino alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era mediamente di 91,0 ng/mL, con un intervallo pari a 61,0-143 ng/mL (25°-75° percentile).
Nei pazienti con FANV trattati per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 200 ng/mL, un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 3 volte il limite superiore della norma si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 103 secondi, un aPTT ratio maggiore di 2 volte il limite superiore della norma (prolungamento dell’aPTT di circa 80 secondi) al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) riflette il 90° percentile delle osservazioni.
Trattamento della DVT e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP) Nei pazienti trattati per TVP ed EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata entro 10-16 ore dopo la dose, alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era di 59,7 ng/mL con un intervallo di 38,6-94,5 ng/mL (25°-75° percentile). Per il trattamento di TVP ed EP, con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno, il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 146 ng/mL, un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa
2,3 volte il valore basale si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 74 secondi, il 90° percentile dell’aPTT al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) era 62 secondi, ovvero 1,8 volte rispetto al valore basale.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti trattati per la prevenzione delle recidive di TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno.
Efficacia e sicurezza clinica
Origine etnica
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afro- americani, ispanici, giapponesi o cinesi.
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio L’evidenza clinica dell’efficacia di dabigatran etexilato deriva dallo studio RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, a gruppi paralleli che ha confrontato due dosi di dabigatran etexilato somministrato in cieco (110 mg e 150 mg due volte al giorno) rispetto a warfarin in aperto, in pazienti con fibrillazione atriale e a rischio da moderato a elevato di ictus ed embolia sistemica. L’obiettivo primario dello studio era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il tasso dell’endpoint composito di ictus ed embolia sistemica. È stata valutata anche la superiorità statistica.
Nello studio RE-LY, sono stati randomizzati un totale di 18.113 pazienti, con un’età media di 71,5 anni e un punteggio CHADS2 medio di 2,1. La popolazione di pazienti era composta al 64% da uomini, al 70% da caucasici e al 16% da asiatici. Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media del tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 64,4% (TTR mediano 67%).
Lo studio RE-LY ha dimostrato che dabigatran etexilato, a una dose di 110 mg due volte al giorno, è non inferiore a warfarin nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in soggetti con fibrillazione atriale, con un rischio ridotto di ICH, sanguinamento totale e sanguinamento maggiore. La dose di 150 mg due volte al giorno, riduce in modo significativo il rischio di ictus ischemico ed emorragico, morte vascolare, ICH e sanguinamento totale rispetto a warfarin. L’incidenza del sanguinamento maggiore con questa dose era comparabile a warfarin. L’incidenza dell’infarto miocardico era lievemente aumentata con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno e 150 mg due volte al giorno rispetto a warfarin (rispettivamente rischio relativo 1,29; p=0,0929 e rischio relativo 1,27; p=0,1240). Con un migliore monitoraggio dell’INR i benefici osservati con dabigatran etexilato rispetto a warfarin diminuiscono.
Le tabelle 17-19 mostrano i dettagli dei risultati chiave nella popolazione complessiva:
Tabella 17: Analisi dell’incidenza di ictus o embolia sistemica (endpoint primario) durante il periodo dello studio RE-LY
|
Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno |
Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno |
Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Soggetti randomizzati | 6.015 | 6.076 | 6.022 |
|
Ictus e/o embolia sistemica |
|||
| Incidenza (%) | 183 (1,54) | 135 (1,12) | 203 (1,72) |
|
Rischio relativo rispetto a warfarin (IC 95%) |
0,89 (0,73-1,09) | 0,65 (0,52-0,81) | |
|
valore di p per superiorità |
p = 0,2721 | p = 0,0001 |
la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento
Tabella 18: Analisi dell’incidenza di ictus ischemico o emorragico durante il periodo dello studio RE-LY
|
Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno |
Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno |
Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Soggetti randomizzati | 6.015 | 6.076 | 6.022 |
| Ictus | |||
| Incidenza (%) | 171 (1,44) | 123 (1,02) | 187 (1,59) |
|
Rischio relativo vs. warfarin (IC 95%) |
0,91 (0,74-1,12) | 0,64 (0,51-0,81) | |
| valore di p | 0,3553 | 0,0001 | |
| Embolia sistemica | |||
| Incidenza (%) | 15 (0,13) | 13 (0,11) | 21 (0,18) |
|
Rischio relativo vs. warfarin (IC 95%) |
0,71 (0,37-1,38) | 0,61 (0,30-1,21) | |
| valore di p | 0,3099 | 0,1582 | |
| Ictus ischemico | |||
| Incidenza (%) | 152 (1,28) | 104 (0,86) | 134 (1,14) |
|
Rischio relativo vs. warfarin (IC 95%) |
1,13 (0,89-1,42) | 0,76 (0,59-0,98) | |
| valore di p | 0,3138 | 0,0351 | |
| Ictus emorragico | |||
| Incidenza (%) | 14 (0,12) | 12 (0,10) | 45 (0,38) |
|
Rischio relativo vs. warfarin (IC 95%) |
0,31 (0,17-0,56) | 0,26 (0,14-0,49) | |
| valore di p | 0,0001 | < 0,0001 |
la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento
Tabella 19: Analisi dell’incidenza di mortalità per tutte le cause e della mortalità cardiovascolare durante il periodo dello studio RE-LY
|
Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno |
Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno |
Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Soggetti randomizzati | 6.015 | 6.076 | 6.022 |
|
Mortalità per tutte le cause |
|||
| Incidenza (%) | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 (4,13) |
|
Rischio relativo vs. warfarin (IC 95%) |
0,91 (0,80-1,03) | 0,88 (0,77-1,00) | |
| valore di p | 0,1308 | 0,0517 | |
| Mortalità vascolare | |||
| Incidenza (%) | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 (2,69) |
|
Rischio relativo vs. warfarin (IC 95%) |
0,90 (0,77-1,06) | 0,85 (0,72-0,99) | |
| valore di p | 0,2081 | 0,0430 |
la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento
Le tabelle 20-21 mostrano i risultati dell’endpoint primario di efficacia e di sicurezza nelle sottopopolazioni di maggiore rilevanza.
Per l’endpoint primario, ictus ed embolia sistemica, non sono stati individuati sottogruppi (cioè età, peso, genere, funzionalità renale, etnia, ecc.) con un diverso rapporto di rischio rispetto a warfarin.
Tabella 20: Rischio relativo e IC 95% di ictus/embolia sistemica per sottogruppi
| Endpoint |
Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin |
Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin |
|---|---|---|
| Età (anni) | ||
| < 65 | 1,10 (0,64-1,87) | 0,51 (0,26-0,98) |
| 65 ≤ e < 75 | 0,86 (0,62-1,19) | 0,67 (0,47-0,95) |
| ≥ 75 | 0,88 (0,66-1,17) | 0,68 (0,50-0,92) |
| ≥ 80 | 0,68 (0,44-1,05) | 0,67 (0,44-1,02) |
| CLCr (mL/min) | ||
| 30 ≤ e < 50 | 0,89 (0,61-1,31) | 0,48 (0,31-0,76) |
| 50 ≤ e < 80 | 0,91 (0,68-1,20) | 0,65 (0,47-0,88) |
| ≥ 80 | 0,81 (0,51-1,28) | 0,69 (0,43-1,12) |
Per l’endpoint primario di sicurezza sanguinamento maggiore, si è verificata un’interazione tra gli effetti del trattamento e l’età. Il rischio relativo di sanguinamento aumentava con l’età, con dabigatran rispetto a warfarin. Il rischio relativo era superiore in pazienti ≥ 75 anni. L’utilizzo concomitante degli antiaggreganti ASA o clopidogrel approssimativamente raddoppia l’incidenza di ESM sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Non c’era interazione significativa con gli effetti del trattamento nei sottogruppi della funzionalità renale e del punteggio CHADS2.
Tabella 21: Rischio relativo e IC 95% di sanguinamenti maggiori per sottogruppi
| Endpoint |
Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin |
Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin |
|---|---|---|
| Età (anni) | ||
| < 65 | 0,32 (0,18-0,57) | 0,35 (0,20-0,61) |
| 65 ≤ e < 75 | 0,71 (0,56-0,89) | 0,82 (0,66-1,03) |
| ≥ 75 | 1,01 (0,84-1,23) | 1,19 (0,99-1,43) |
| ≥ 80 | 1,14 (0,86-1,51) | 1,35 (1,03-1,76) |
| CLCr (mL/min) | ||
| 30 ≤ e < 50 | 1,02 (0,79-1,32) | 0,94 (0,73-1,22) |
| 50 ≤ e < 80 | 0,75 (0,61-0,92) | 0,90 (0,74-1,09) |
| ≥ 80 | 0,59 (0,43-0,82) | 0,87 (0,65-1,17) |
| Utilizzo di ASA | 0,84 (0,69-1,03) | 0,97 (0,79-1,18) |
| Utilizzo di Clopidogrel | 0,89 (0,55-1,45) | 0,92 (0,57-1,48) |
RELY-ABLE (studio multicentrico di estensione a lungo termine del trattamento con dabigatran in pazienti con fibrillazione atriale che hanno completato lo studio RE-LY) L’estensione dello studio RE-LY (RELY-ABLE) ha fornito ulteriori dati di sicurezza per una coorte di pazienti che ha continuato ad assumere la stessa dose di dabigatran etexilato in accordo al trattamento assegnato nello studio RE-LY. I pazienti erano eleggibili per lo studio RELY-ABLE se non avevano sospeso in modo permanente il medicinale in studio al momento della visita finale dello studio RE-LY. I pazienti arruolati hanno continuato a ricevere, in doppio cieco, la stessa dose di dabigatran etexilato alla quale erano stati randomizzati nello studio RE-LY, per un follow up prolungato fino a 43 mesi dopo RE-LY (follow up medio totale RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 anni). Sono stati arruolati 5.897 pazienti, che rappresentavano il 49% dei pazienti originariamente randomizzati a ricevere dabigatran etexilato nello studio RE-LY e l’86% dei pazienti eleggibili per RELY-ABLE.
Durante gli ulteriori 2,5 anni di trattamento nel corso dello studio RELY-ABLE, con un’esposizione massima di oltre 6 anni (esposizione totale in RELY + RELY-ABLE), il profilo di sicurezza a lungo termine di dabigatran etexilato è stato confermato per entrambi i dosaggi 110 mg bid e 150 mg bid. Non sono stati osservati nuovi dati sulla sicurezza.
L’incidenza degli eventi, inclusi gli eventi di sanguinamento maggiore e altri eventi di sanguinamento, è risultata coerente con quanto osservato nello studio RE-LY.
Dati degli studi non interventistici
Uno studio non interventistico (GLORIA-AF) ha raccolto in modo prospettico (nella sua seconda fase) dati di sicurezza ed efficacia in pazienti con FANV di nuova diagnosi, trattati con dabigatran etexilato in condizioni di real world. Lo studio includeva 4.859 pazienti che assumevano dabigatran etexilato (il 55% trattati con 150 mg bid, il 43% trattati con 110 mg bid, il 2% trattati con 75 mg bid). I pazienti sono stati sottoposti a follow-up per 2 anni. I punteggi CHADS2 e HAS-BLED medi erano rispettivamente 1,9 e 1,2. Il tempo medio di follow-up durante la terapia è stato di 18,3 mesi. Si sono verificati 0,97 sanguinamenti maggiori per 100 anni-paziente. Sono stati segnalati 0,46 sanguinamenti potenzialmente fatali per 100 anni-paziente, 0,17 emorragie intracraniche per 100 anni-paziente e 0,60 sanguinamenti gastrointestinali per 100 anni-paziente. Si sono verificati 0,65 ictus per 100 anni- paziente.
Inoltre, in uno studio non interventistico [Graham DJ et al., Circulation 2015;131:157–164] in più di 134.000 pazienti anziani con FANV negli Stati Uniti (con un contributo di oltre 37.500 anni-paziente di tempo di follow-up durante la terapia) dabigatran etexilato (84% dei pazienti trattati con 150 mg bid, il 16% dei pazienti trattati con 75 mg bid) era associato ad un rischio ridotto di ictus ischemico (hazard ratio 0,80, intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,67-0,96), emorragia intracranica (hazard ratio 0,34, IC 0,26-0,46), mortalità (hazard ratio 0,86, IC 0,77-0,96) e aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (hazard ratio 1,28, IC 1,14-1,44) rispetto a warfarin. Non è stata riscontrata alcuna differenza per i sanguinamenti maggiori (hazard ratio 0,97, IC 0,88-1,07).
Queste osservazioni in condizioni di real world sono coerenti con il profilo di sicurezza ed efficacia dimostrato per dabigatran etexilato nello studio RE-LY in questa indicazione.
Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale
È stato condotto uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico, esplorativo e in aperto con valutazione dell’endpoint in cieco aggiudicato centralmente (RE-CIRCUIT) su 704 pazienti in trattamento stabile con anticoagulanti. Nell’ambito dello studio è stato confrontato dabigatran etexilato 150 mg somministrato due volte al giorno senza interruzione del trattamento, con warfarin (INR target 2,0-3,0) somministrato in modo ininterrotto durante ablazione transcatetere per fibrillazione atriale parossistica o persistente. Su 704 pazienti arruolati, 317 sono stati sottoposti ad ablazione della fibrillazione atriale senza interruzione del trattamento con dabigatran e 318 sono stati sottoposti ad ablazione della fibrillazione atriale mentre erano in trattamento ininterrotto con warfarin. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ecocardiografia transesofagea (TEE) prima dell’ablazione transcatetere. L’outcome primario (sanguinamenti giudicati maggiori, secondo i criteri ISTH) si è verificato in 5 (1,6%) pazienti del gruppo trattato con dabigatran etexilato e in 22 (6,9%) pazienti del gruppo trattato con warfarin (differenza di rischio -5,3%; IC 95% -8,4, -2,2; P=0,0009). Dal momento dell’ablazione e fino a 8 settimane dopo l’ablazione, non si è verificato alcun evento dell’endpoint composito di ictus/embolia sistemica/attacco ischemico transitorio (TIA) nel braccio dei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, mentre si è verificato un evento (TIA) nel braccio trattato con warfarin. Lo studio esplorativo ha dimostrato che, nell’ambito dell’ablazione, dabigatran etexilato era associato a una riduzione significativa dell’incidenza di sanguinamenti maggiori rispetto a warfarin (INR target 2,0-3,0).
Pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent
È stato condotto uno studio di fase IIIb, prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione degli endpoint in cieco (PROBE) su 2.725 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con stent (RE-DUAL PCI) volto a valutare la duplice terapia con dabigatran etexilato (110 mg o 150 mg bid) più clopidogrel o ticagrelor (antagonista di P2Y12) verso la triplice terapia con warfarin (INR 2,0-3,0) più clopidogrel o ticagrelor e ASA. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg bid oppure dabigatran etexilato 150 mg bid o la triplice terapia con warfarin. I pazienti anziani al di fuori degli Stati Uniti (età ≥ 80 anni per tutti i paesi, età ≥ 70 anni per il Giappone) sono stati assegnati in modo randomizzato al gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg o al gruppo trattato con triplice terapia con warfarin. L’endpoint primario era un endpoint composito di sanguinamenti maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti secondo la definizione ISTH.
L’incidenza dell’endpoint primario è stata del 15,4% (151 pazienti) nel gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto al 26,9% (264 pazienti) nel gruppo trattato con triplice terapia con warfarin (HR 0,52; IC al 95% 0,42, 0,63; P<0,0001 per la non inferiorità e P<0,0001 per la superiorità) e 20,2% (154 pazienti) nel gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto al 25,7% (196 pazienti) nel gruppo corrispondente trattato con triplice terapia con warfarin (HR 0,72; IC al 95% 0,58, 0,88; P<0,0001 per la non inferiorità e P=0,002 per la superiorità). Come parte dell’analisi descrittiva, i sanguinamenti maggiori secondo la definizione TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) sono stati inferiori in entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia contenente dabigatran etexilato rispetto al gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin: 14 eventi (1,4%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto ai 37 eventi (3,8%) nel gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,37; IC al 95% 0,20, 0,68; P=0,002) e 16 eventi (2,1%) nel gruppo trattato con la terapia duplice contenente dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 30 eventi (3,9%) nel gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,51; IC al 95% 0,28, 0,93; P=0,03). Per entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato sono stati riscontrati tassi più bassi di emorragia intracranica rispetto al gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin: 3 eventi (0,3%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto a 10 eventi (1,0%) nel gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,30; IC al 95% 0,08, 1,07; P=0,06) e 1 evento (0,1%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 8 eventi (1,0%) nel gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,12; IC al 95% 0,02, 0,98; P=0,047). L’incidenza dell’endpoint composito di efficacia relativo a mortalità, eventi tromboembolici (infarto del miocardio, ictus o embolia sistemica) o rivascolarizzazione non pianificata nei due gruppi combinati trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato non era inferiore al gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (rispettivamente 13,7% verso 13,4%; HR 1,04; IC al 95% 0,84, 1,29; P=0,0047 per la non inferiorità). Tra entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato e il gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin non sono state rilevate differenze statistiche nei singoli componenti degli endpoint di efficacia.
Questo studio ha dimostrato che, nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a PCI con stent, il trattamento con la duplice terapia con dabigatran etexilato e un antagonista di P2Y12 ha ridotto in modo significativo il rischio di sanguinamenti rispetto al trattamento con la triplice terapia con warfarin, con una non inferiorità per gli eventi tromboembolici compositi.
Trattamento della TVP e dell’EP negli adulti (trattamento di TVP/EP)
L’efficacia e la sicurezza sono state studiate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, gemelli, RE-COVER e RE-COVER II. Questi studi confrontavano dabigatran etexilato (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0-3,0) in pazienti con TVP e/o EP acuta. L’obiettivo primario di questi studi era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il manifestarsi dell’endpoint primario composito di recidiva di TVP e/o EP sintomatica e di morti correlate entro i 6 mesi di trattamento.
Negli studi RE-COVER e RE-COVER II sono stati randomizzati in totale 5.153 pazienti e 5.107 sono stati trattati.
La durata del trattamento con dose fissa di dabigatran è stata di 174,0 giorni senza controllo della coagulazione. Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR da 2,0 a 3,0) era del 60,6%.
Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamento con warfarin (margine di non inferiorità per RE-COVER e RE-COVER II: 3,6 per la differenza di rischio e 2,75 per l’hazard ratio).
Tabella 22: Endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento relativi all’analisi combinata degli studi RECOVER e RECOVER II
|
Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno |
Warfarin | |
|---|---|---|
| Pazienti trattati | 2.553 | 2.554 |
|
Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate a TEV |
68 (2,7 %) | 62 (2,4 %) |
|
Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%) |
1,09 (0,77-1,54) |
|
| Endpoints secondari di efficacia | ||
|
Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause |
109 (4,3%) | 104 (4,1%) |
|
Intervallo di confidenza 95% |
3,52-5,13 | 3,34-4,91 |
| TVP sintomatica | 45 (1,8%) | 39 (1,5%) |
|
Intervallo di confidenza 95% |
1,29-2,35 | 1,09-2,08 |
| EP sintomatica | 27 (1,1%) | 26 (1,0%) |
|
Intervallo di confidenza 95% |
0,70-1,54 | 0,67-1,49 |
| Morti correlate a TEV | 4 (0,2%) | 3 (0,1%) |
|
Intervallo di confidenza 95% |
0,04-0,40 | 0,02-0,34 |
| Morti per tutte le cause | 51 (2,0%) | 52 (2,0%) |
| Intervallo di confidenza 95% | 1,49-2,62 | 1,52-2,66 |
Prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (prevenzione di TVP/EP)
Sono stati condotti due studi randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco in pazienti precedentemente trattati con terapia anticoagulante. Lo studio RE-MEDY, controllato verso warfarin, ha arruolato pazienti già trattati da 3 a 12 mesi e che necessitavano di un ulteriore trattamento anticoagulante e lo studio RE-SONATE, controllato verso placebo, ha arruolato pazienti già trattati da 6 a 18 mesi con inibitori della vitamina K.
L’obiettivo dello studio RE-MEDY era di confrontare la sicurezza e l’efficacia di dabigatran etexilato per via orale (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0-3,0) per il trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP sintomatiche e/o EP. Un totale di 2.866 pazienti sono stati randomizzati e 2.856 trattati. La durata del trattamento con dabigatran etexilato era compresa tra 6 e 36 mesi (mediana 534,0 giorni). Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) era il 64,9%.
Lo studio RE-MEDY ha dimostrato che il trattamento con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno era non inferiore a warfarin (margine di non inferiorità: 2,85 per l’hazard ratio e 2,8 per la differenza di rischio).
Tabella 23: Endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento relativi all’analisi dello studio REMEDY
| Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno | Warfarin | |
|---|---|---|
| Pazienti trattati | 1.430 | 1.426 |
|
Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate a TEV |
26 (1,8 %) | 18 (1,3%) |
|
Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%) |
1,44 (0,78-2,64) |
|
| Margine di non inferiorità | 2,85 | |
| Pazienti con evento a 18 mesi | 22 | 17 |
|
Rischio cumulativo a 18 mesi (%) |
1,7 | 1,4 |
|
Differenza di rischio verso warfarin (%) |
0,4 | |
| Intervallo di confidenza 95% | ||
| Margine di non inferiorità | 2,8 | |
| Endpoint secondari di efficacia | ||
|
Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause |
42 (2,9%) | 36 (2,5%) |
| Intervallo di confidenza 95% | 2,12-3,95 | 1,77-3,48 |
| TVP sintomatica | 17 (1,2%) | 13 (0,9%) |
| Intervallo di confidenza 95% | 0,69-1,90 | 0,49-1,55 |
| EP sintomatica | 10 (0,7%) | 5 (0,4%) |
| Intervallo di confidenza 95% | 0,34-1,28 | 0,11-0,82 |
| Morti correlate a TEV | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) |
| Intervallo di confidenza 95% | 0,00-0,39 | 0,00-0,39 |
| Morti per tutte le cause | 17 (1,2%) | 19 (1,3%) |
| Intervallo di confidenza 95% | 0,69-1,90 | 0,80-2,07 |
L’obiettivo dello studio RE-SONATE era di valutare la superiorità di dabigatran etexilato rispetto a placebo nella prevenzione delle recidive di TVP sintomatica e/o EP in pazienti che avevano già completato da 6 a 18 mesi di trattamento con AVK. La terapia prevedeva 6 mesi di trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno senza necessità di monitoraggio.
Lo studio RE-SONATE ha dimostrato che dabigatran etexilato era superiore al placebo nella prevenzione delle recidive di episodi di TVP/EP sintomatiche incluse morti per cause non spiegate, con una riduzione del rischio da 5,6% a 0,4% (riduzione relativa del rischio del 92% basata sull’ hazard ratio) durante il periodo di trattamento (p<0,0001). Tutte le analisi secondarie e di sensibilità dell’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari hanno mostrato la superiorità di dabigatran etexilato sul placebo.
Lo studio includeva un periodo di follow-up osservazionale di 12 mesi dopo la conclusione del trattamento. Dopo la sospensione del trattamento l’effetto si è mantenuto fino alla fine del periodo di follow-up, indicando che l’effetto iniziale del trattamento con dabigatran etexilato è sostenuto. Non è stato osservato effetto rebound. Alla fine del periodo di follow-up gli eventi di TEV nei pazienti trattati con dabigatran etexilato erano il 6,9% rispetto al 10,7% nel gruppo trattato con placebo (hazard ratio 0,61 (IC 95% 0,42, 0,88), p=0,0082).
Tabella 24: Endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento relativi all’analisi dello studio RE-SONATE
| Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno | Placebo | |
|---|---|---|
| Pazienti trattati | 681 | 662 |
|
Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate |
3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
|
Hazard ratio verso placebo (intervallo di confidenza 95%) |
0,08 (0,02-0,25) |
|
|
Valore di p per superiorità |
< 0,0001 | |
|
Endpoint secondari di efficacia |
||
|
Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause |
3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
|
Intervallo di confidenza 95% |
0,09-1,28 | 3,97-7,62 |
| TVP sintomatica | 2 (0,3%) | 23 (3,5%) |
|
Intervallo di confidenza 95% |
0,04-1,06 | 2,21-5,17 |
| EP sintomatica | 1 (0,1%) | 14 (2,1%) |
|
Intervallo di confidenza 95% |
0,00-0,82 | 1,16-3,52 |
| Morti correlate a TEV | 0 (0) | 0 (0) |
|
Intervallo di confidenza 95% |
0,00-0,54 | 0,00-0,56 |
| Morti non spiegate | 0 (0) | 2 (0,3%) |
| Intervallo di confidenza 95% | 0,00-0,54 | 0,04-1,09 |
| Morti per tutte le cause | 0 (0) | 2 (0,3%) |
|
Intervallo di confidenza 95% |
0,00-0,54 | 0,04-1,09 |
Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FANV (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici
Lo studio DIVERSITY è stato condotto per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato rispetto alla terapia standard (standard of care, SOC) nel trattamento di TEV nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. Lo studio è stato disegnato come studio in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di non-inferiorità. I pazienti arruolati sono stati randomizzati secondo uno schema 2:1 a ricevere una formulazione adatta all’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato (dosi aggiustate in base al peso e all’età) o la SOC, costituita da eparine a basso peso molecolare (LMWH) o antagonisti della vitamina K (AVK) o fondaparinux (1 paziente di 12 anni di età). L’endpoint primario era un endpoint composito di pazienti con risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrenti e di mortalità correlata a TEV. I criteri di esclusione includevano meningite attiva, encefalite e ascesso intracranico in atto.
In totale, sono stati randomizzati 267 pazienti. Di questi, 176 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato e 90 pazienti in accordo alla SOC (1 paziente randomizzato non è stato trattato).
Centosessantotto pazienti avevano da 12 a meno di 18 anni di età, 64 pazienti da 2 a meno di 12 anni e 35 pazienti avevano un’età inferiore a 2 anni.
Dei 267 pazienti randomizzati, 81 pazienti (45,8%) del gruppo trattato con dabigatran etexilato e 38 pazienti (42,2%) del gruppo che ha ricevuto la SOC hanno soddisfatto i criteri per l’endpoint primario composito (risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrente e di mortalità correlata a TEV ). La corrispondente differenza delle percentuali ha dimostrato la non-inferiorità di dabigatran etexilato alla SOC. Risultati coerenti sono stati generalmente osservati anche in tutti i sottogruppi: non sono emerse differenze significative nell’effetto del trattamento tra i sottogruppi in base all’età, al sesso, alla provenienza geografica e alla presenza di determinati fattori di rischio. Per i 3 diversi strati di età, le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto l’endpoint primario di efficacia nei gruppi trattati rispettivamente con dabigatran etexilato e con la SOC sono state di 13/22 (59,1%) e 7/13 (53,8%) per i pazienti dalla nascita a < 2 anni, 21/43 (48,8%) e 12/21 (57,1) per i pazienti da 2 a < 12 anni e 47/112 (42,0%) e 19/56 (33,9%) per i pazienti da 12 a < 18 anni.
Sanguinamenti maggiori sono stati segnalati per 4 pazienti (2,3%) nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 2 pazienti (2,2%) nel gruppo trattato con la SOC. Non vi sono state differenze statisticamente significative del tempo al primo evento di sanguinamento maggiore. Trentotto pazienti (21,6%) nel braccio trattato con dabigatran etexilato e 22 pazienti (24,4%) nel braccio della SOC hanno sviluppato un qualsiasi sanguinamento, la maggior parte dei quali classificati come minori.
L’endpoint combinato di sanguinamento maggiore (ESM) o sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM) (durante il trattamento) è stato riportato per 6 (3,4%) pazienti nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 3 (3,3%) pazienti nel gruppo trattato con la SOC.
Per valutare la sicurezza di dabigatran etexilato nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni è stato condotto uno studio prospettico di coorte in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase III (1160.108). L’arruolamento allo studio era consentito a pazienti che necessitavano di un’ulteriore anticoagulazione a causa della presenza di un fattore di rischio clinico dopo il completamento del trattamento iniziale per TEV confermato (da almeno 3 mesi) o dopo il completamento dello studio DIVERSITY. I pazienti idonei hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione appropriata per l’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato fino alla risoluzione del fattore di rischio clinico o fino a un massimo di 12 mesi. Gli endpoint primari dello studio includevano la ricorrenza di TEV, sanguinamenti maggiori e minori e la mortalità (complessiva e correlata ad eventi trombotici o tromboembolici) a 6 e 12 mesi. Gli eventi sono stati aggiudicati da un comitato indipendente in cieco.
Complessivamente, 214 pazienti sono entrati nello studio; di questi, 162 pazienti dello stato di età 1 (da 12 a meno di 18 anni), 43 pazienti nello strato di età 2 (da 2 a meno di 12 anni) e 9 pazienti dello strato di età 3 (dalla nascita a meno di 2 anni). Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) ha sviluppato TEV ricorrente confermato all’aggiudicazione nei primi 12 mesi dopo l’inizio del trattamento. Sanguinamenti confermati all’aggiudicazione durante il periodo di trattamento sono stati segnalati per 48 pazienti (22,5%) nei primi 12 mesi. La maggior parte dei sanguinamenti era minore. In 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento maggiore confermato dall’aggiudicazione si è manifestato nei primi 12 mesi. Per 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento CRNM confermato all’aggiudicazione è stato segnalato nei primi 12 mesi. Non vi sono stati decessi durante il trattamento. Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) hanno sviluppato una sindrome post-trombotica (PTS) o peggioramento di PTS nei primi 12 mesi.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%. Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5-2,0 ore dopo l’assunzione.
Assorbimento
Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi GI ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.
Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.
La Cmax e l’AUC erano proporzionali alla dose.
Quando i pellet sono assunti privi della capsula di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% dopo una dose singola e del 37% allo stato stazionario rispetto alla formulazione di riferimento in capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
È stato osservato un basso legame (34-35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60-70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.
Biotrasformazione
Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radiomarcato per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%).
L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.
Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 mL/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.
Eliminazione
Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12-14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 25.
Popolazioni speciali
Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari adulti con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 mL/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.
In un ristretto numero di volontari adulti con grave insufficienza renale (CLCr 10-30 mL/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Tabella 25: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa
|
velocità di filtrazione glomerulare (CLCr) [mL/min] |
emivita gMedia (gCV%; intervallo) [h] |
|---|---|
| ≥ 80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| ≥ 50-< 80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
| ≥ 30-< 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
L’esposizione a dabigatran (al tempo di valle e di picco) è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico prospettico in aperto randomizzato su pazienti affetti da FANV con compromissione renale grave (definita come clearance della creatinina [CLCr] pari a 15-30 mL/min) che assumevano dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno.
Questo regime posologico ha determinato una concentrazione media geometrica di valle di 155 ng/mL (gCV pari al 76,9%), misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva e una concentrazione media geometrica di picco di 202 ng/mL (gCV pari al 70,6%) misurata due ore dopo la somministrazione dell’ultima dose.
La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti adulti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 mL/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 mL/min che di 350-390 mL/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 mL/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.
La CLCr mediana nello studio RE-LY era di 68,4 mL/min. Quasi la metà (45,8%) dei pazienti di RE-LY avevano una CLCr > 50-< 80 mL/min. I pazienti con compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e 50 mL/min) avevano in media concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pre- e post-dose, rispettivamente superiori di 2,29 volte e di 1,81 volte, rispetto ai pazienti senza compromissione renale (CLCr ≥ 80 mL/min).
La CLCr mediana nello studio RE-COVER era di 100,4 mL/min. Il 21,7% dei pazienti aveva una compromissione renale lieve (CLCr > 50-< 80 mL/min) e il 4,5% dei pazienti aveva una compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e 50 mL/min). I pazienti con compromissione renale lieve e moderata avevano mediamente, allo stato stazionario, concentrazioni plasmatiche di dabigatran prima della dose rispettivamente 1,8 volte e 3,6 volte più alte rispetto ai pazienti con CLCr > 80 mL/min. Valori simili di CLCr sono stati trovati nello studio RE-COVER II.
La CLCr mediana negli studi RE-MEDY e RE-SONATE era rispettivamente di 99,0 mL/min e di 99,7 mL/min. Il 22,9% e il 22,5% dei pazienti aveva una CLCr > 50-< 80 mL/min, e il 4,1% e il 4,8% avevano una CLCr compresa tra 30 e 50 mL/min negli studi RE-MEDY e RE-SONATE.
Pazienti anziani
Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.
L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31% nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22% nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti adulti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Peso corporeo
Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I dati clinici disponibili in pazienti adulti di peso ≤ 50 kg sono limitati.
Genere
Nelle pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale l’esposizione al principio attivo è stata del 30% superiore rispetto ai pazienti di sesso maschile sia al tempo di valle che dopo somministrazione della dose. Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).
Origine etnica
Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran.
Popolazione pediatrica
La somministrazione orale di dabigatran etexilato in accordo all’algoritmo definito da protocollo ha determinato un’esposizione al medicinale nel range osservato negli adulti con TVP/EP. Sulla base dell’analisi dei dati aggregarti di farmacocinetica degli studi DIVERSITY e 1160.108, le medie geometriche delle esposizioni al tempo di valle osservate erano pari rispettivamente a 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL e 99,1 ng/mL nei pazienti pediatrici con TEV da 0 a < 2 anni, da 2 a < 12 anni e da 12 a < 18 anni.
Interazioni farmacocinetiche
Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.
È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).
In uno studio di tossicità giovanile condotto in ratti Han Wistar, la mortalità è stata associata ad eventi di sanguinamento ad esposizioni simili a quelle con cui sono stati osservati sanguinamenti negli animali adulti. Nei ratti sia adulti sia giovani, la mortalità è ritenuta correlata all’attività farmacologica eccessiva di dabigatran associata a forze meccaniche esercitate durante la somministrazione e la manipolazione. I dati sulla tossicità giovanile non indicano né un’aumentata sensibilità alla tossicità né una tossicità specifica per gli animali giovani.
Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.
Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Acido tartarico Gomma arabica Ipromellosa Dimeticone 350 Talco Idrossipropilcellulosa Capsula Carragenina Potassio cloruro Titanio diossido Indigo carminio Ipromellosa Inchiostro nero per stampa Gommalacca Ferro ossido nero Potassio idrossido
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Blister e flacone 3 anni Una volta aperto il flacone, il medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Blister Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flacone Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di alluminio divisibili per dose unitaria da 10 x 1 capsule rigide. Ogni confezione contiene 10, 30 o 60 capsule rigide.
Confezione multipla contenente 3 confezioni da 60 x 1 capsule rigide (180 capsule rigide). Ogni confezione singola della confezione multipla contiene 6 blister di alluminio divisibili per dose unitaria da 10 x 1 capsule rigide.
Confezione multipla contenente 2 confezioni da 50 x 1 capsule rigide (100 capsule rigide). Ogni confezione singola della confezione multipla contiene 5 blister di alluminio divisibili per dose unitaria da 10 x 1 capsule rigide.
Blister bianchi di alluminio divisibili per dose unitaria da 10 x 1 capsule rigide. Ogni confezione contiene 60 capsule rigide.
Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Quando si utilizzano le capsule di Pradaxa confezionate in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni: Un’unità del blister deve essere separata dal blister intero lungo la linea perforata.
Il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore deve essere sollevato e la capsula può essere estratta.
La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il foglio di alluminio del blister.
Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida.
Quando si utilizzano le capsule rigide confezionate in flacone, devono essere osservate le seguenti istruzioni: Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo.
Dopo aver estratto la capsula, il tappo deve essere subito riposizionato sul flacone ed il flacone deve essere chiuso fermamente.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/08/442/009 EU/1/08/442/010 EU/1/08/442/011 EU/1/08/442/012 EU/1/08/442/013 EU/1/08/442/016 EU/1/08/442/019
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008 Data del rinnovo più recente: 8 gennaio 2018
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/02/2023