Pradaxa 75 mg Cps Rig
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pradaxa 75 mg Cps Rig: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Pradaxa 75 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene 75 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida.
Capsule con testa color bianco, opaco e corpo color bianco, opaco di misura 2 (circa 18 x 6 mm) riempita con pellet di color giallognolo. Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R75”.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prevenzione primaria di episodi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.
Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età.
Per forme di dosaggio adeguate per l’età, vedere paragrafo 4.2.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Pradaxa capsule può essere utilizzato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni che siano in grado di deglutire le capsule intere. Pradaxa granulato rivestito può essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni non appena il bambino è in grado di ingerire cibo morbido. Pradaxa polvere e solvente per soluzione orale deve essere usato solamente nei bambini di età inferiore a 1 anno.
Quando si passa da una formulazione a un’altra, può essere necessario modificare la dose prescritta. Deve essere prescritta la dose adatta in base al peso e all’età del bambino come indicato nella tabella relativa ai dosaggi di una formulazione.
Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica
Le dosi raccomandate di dabigatran etexilato e la durata della terapia per la prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica sono riportate in tabella 1.
Tabella 1: Raccomandazioni sulla dose e durata della terapia per la prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica
| Inizio del | Inizio della | Durata della | |
|---|---|---|---|
| trattamento il giorno | dose di | terapia con la | |
| dell’intervento | mantenimento | dose di | |
| chirurgico 1-4 ore | il primo giorno | mantenimento | |
| dopo la conclusione | successivo | ||
| dell’intervento | all’intervento | ||
| chirurgico | chirurgico | ||
| Pazienti sottoposti a chirurgia | 220 mg di | 10 giorni | |
| sostitutiva elettiva del ginocchio | dabigatran | ||
| capsula singola di dabigatran etexilato da 110 mg |
etexilato una volta al giorno assunti come 2 capsule da |
||
| Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca | 28-35 giorni | ||
| 110 mg | |||
| Riduzione raccomandata della dose | |||
| Pazienti con compromissione renale |
150 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno assunti come 2 capsule da 75 mg |
10 giorni (chirurgia sostitutiva del ginocchio) o 28-35 giorni (chirurgia sostitutiva dell’anca) |
|
| moderata (clearance della creatinina, | |||
| CLCr 30-50 mL/min) | |||
| capsula singola di dabigatran etexilato da 75 mg | |||
| Pazienti che ricevono contestualmente verapamil*, amiodarone, chinidina | |||
| Pazienti di età pari o superiore a | |||
| 75 anni |
*Per i pazienti con compromissione renale moderata che siano contemporaneamente trattati con verapamil vedere “Popolazioni speciali”.
Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.
Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con dabigatran etexilato
In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d’età: La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con dabigatran etexilato per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).
Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft- Gault.
Mancata assunzione di una dose
Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di dabigatran etexilato alla stessa ora del giorno successivo.
Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato
Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch
Da dabigatran etexilato a anticoagulanti parenterali:
Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato:
Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
In pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1).
Uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil La dose deve essere ridotta secondo quanto indicato in tabella 1 (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso dabigatran etexilato e questi medicinali devono essere assunti insieme.
Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di dabigatran etexilato a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani
Per i pazienti anziani (> 75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1).
Peso
L’esperienza clinica relativa alla dose raccomandata in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).
Genere
Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di dabigatran etexilato nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione primaria di TEV in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.
Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici
Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere avviato dopo la somministrazione di un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni. Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere avviata dopo il trattamento precedente.
Le capsule di dabigatran etexilato devono essere assunte due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. L’intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore.
La dose raccomandata di dabigatran etexilato capsule è basata sul peso e sull’età del paziente, come illustrato nella tabella 2. La dose deve essere aggiustata in base al peso e all’età man mano che il trattamento prosegue.
Per le combinazioni di peso ed età non elencate nella tabella di dosaggio non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia.
Tabella 2: Dosi singole e giornaliere totali di dabigatran etexilato in milligrammi (mg) per peso in chilogrammi (kg) ed età in anni del paziente
| Combinazioni peso/età | Dose singola in mg |
Dose giornaliera totale in mg |
|
|---|---|---|---|
| Peso in kg | Età in anni | ||
| da 11 a <13 | da 8 a <9 | 75 | 150 |
| da 13 a <16 | da 8 a <11 | 110 | 220 |
| da 16 a <21 | da 8 a <14 | 110 | 220 |
| da 21 a <26 | da 8 a <16 | 150 | 300 |
| da 26 a <31 | da 8 a <18 | 150 | 300 |
| da 31 a <41 | da 8 a <18 | 185 | 370 |
| da 41 a <51 | da 8 a <18 | 220 | 440 |
| da 51 a <61 | da 8 a <18 | 260 | 520 |
| da 61 a <71 | da 8 a <18 | 300 | 600 |
| da 71 a <81 | da 8 a <18 | 300 | 600 |
| >81 | da 10 a <18 | 300 | 600 |
Dosi singole che richiedono combinazioni di più di una capsula: 300 mg: due capsule da 150 mg o quattro capsule da 75 mg
260 mg: una capsula da 110 mg più una da 150 mg o una capsula da 110 mg più due da 75 mg
220 mg: due capsule da 110 mg
185 mg: una capsula da 75 mg più una da 110 mg 150 mg: una capsula da 150 mg o
due capsule da 75 mg
Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento
Prima di iniziare il trattamento, deve essere stimata la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando la formula di Schwartz (metodo utilizzato per la valutazione della creatinina da verificare presso il laboratorio locale).
Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con un eGFR ≥/ 50 mL/min/1,73 m2 devono essere trattati con la dose definita alla tabella 2.
Durante il trattamento, la funzione renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (come ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati ecc.).
Durata del trattamento
La durata della terapia deve essere stabilita sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Mancata assunzione di una dose
La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopodiché la dose dimenticata deve essere omessa. Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato
Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti o chi li assiste devono essere informati di contattare il medico se i pazienti sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch
Da dabigatran etexilato a anticoagulanti parenterali:
Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato:
Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K(AVK):
I pazienti devono iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.
Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.
Da AVK a dabigatran etexilato:
L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.
Modo di somministrazione
Questo medicinale è per uso orale.
Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.
I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) nei pazienti adulti
eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 nei pazienti pediatrici Sanguinamento attivo clinicamente significativo
Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l’associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5) Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Rischio emorragico
Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.
In pazienti adulti, in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico idarucizumab. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran. Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangue intero fresco, plasma congelato fresco, concentrato di fattore della coagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9).
L’uso di inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale.
Fattori di rischio
La tabella 3 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.
Tabella 3: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.
| Fattore di rischio | |
|---|---|
| Fattori farmacodinamici e cinetici | Età ≥ 75 anni |
| Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran |
Maggiori: Minori: |
|
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione |
|
| Patologie / procedure con rischi emorragici speciali |
Compromissione renale moderata in pazienti adulti (CLCr 30-50 mL/min)
Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.3 e 4.5)
Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5)
Basso peso corporeo (< 50 kg) in pazienti adulti
ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel
FANS
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o Inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI)
Altri medicinali che possono alterare l’emostasi
Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
Biopsia recente, trauma maggiore
Endocardite batterica
Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo
I dati in pazienti adulti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
L’uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Precauzioni e gestione del rischio emorragico
Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.
Valutazione del rapporto beneficio/rischio
La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1), sono limitati. In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento.
Stretto controllo clinico
È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 3 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato
I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di dabigatran etexilato (vedere anche paragrafo 4.3).
Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l’origine del sanguinamento analizzata e si può considerare l’uso dell’inattivatore specifico (idarucizumab) nei pazienti adulti. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.
Uso di inibitori della pompa protonica
Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI). Nel caso dei pazienti pediatrici occorre seguire le raccomandazioni per gli inibitori della pompa protonica riportate nell’etichetta locale.
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione
Anche se questo medicinale non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1).
Il test rapporto internazionale normalizzato (INR) non è attendibile nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato.
La tabella 4 mostra i valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento in pazienti adulti. I rispettivi valori limite di soglia in pazienti pediatrici non sono noti (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 4: Valori limite di soglia in pazienti adulti al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento
| Test (valore di valle) | Valori limite di soglia |
|---|---|
| dTT [ng/mL] | > 67 |
|
ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] |
Non ci sono dati |
|
aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] |
> 1,3 |
| INR | Non deve essere effettuato |
Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto
Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.
Chirurgia e interventi
I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato.
Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l’emostasi sia ancora compromessa.
Intervento chirurgico o procedure di emergenza
Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, per i pazienti adulti è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab). L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.
La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con dabigatran etexilato può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata.
Intervento chirurgico o procedure subacute
Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.
Chirurgia elettiva
Se possibile, dabigatran etexilato deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di dabigatran etexilato 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico.
La tabella 5 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti.
Tabella 5: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti
| Funzionalità | Emivita stimata | L’assunzione di dabigatran etexilato deve essere interrotta | |
|---|---|---|---|
| renale | (ore) | prima della chirurgia elettiva | |
| (CLCr in | Elevato rischio di | Rischio standard | |
| mL/min) | sanguinamento o chirurgia | ||
| maggiore | |||
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 giorni prima | 24 ore prima |
| ≥ 50-< 80 | ~ 15 | 2-3 giorni prima | 1-2 giorni prima |
| ≥ 30-< 50 | ~ 18 | 4 giorni prima | 2-3 giorni prima (> 48 ore) |
Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte in tabella 6.
Tabella 6: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici
|
Funzionalità renale (eGFR in mL/min/1,73 m2) |
Sospendere dabigatran prima della chirurgia elettiva |
|---|---|
| > 80 | 24 ore prima |
| 50 – 80 | 2 giorni prima |
| < 50 |
Questi pazienti non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3). |
Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare
Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.
Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.
Fase post-operatoria
La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.
I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con funzione renale ridotta (vedere anche tabella 3) devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran etexilato in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.
Chirurgia per frattura dell’anca
Non sono disponibili dati sull’uso di dabigatran etexilato in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.
Compromissione epatica
I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di dabigatran etexilato non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni con induttori della P-gp
Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con tumore in atto (TEV pediatrico)
I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati. Popolazione pediatrica Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell’intestino tenue che possono influire sull’assorbimento, deve essere considerato l’uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni del trasportatore
Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 7 è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.
Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. In associazione con alcuni inibitori della P-gp possono rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).
Tabella 7 Interazioni del trasportatore
| Inibitori della P-gp | |
|---|---|
| Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) | |
| Ketoconazolo |
Ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e 2,35 volte, e rispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. |
| Dronedarone |
Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg. |
|
Itraconazolo, ciclosporina |
Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello di ketoconazolo. |
| Glecaprevir / pibrentasvir |
L’uso concomitante di dabigatran etexilato con l’associazione a dose fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l’esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento. |
| Uso concomitante non raccomandato | |
| Tacrolimus |
In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp. |
| Uso concomitante con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) | |
| Verapamil |
Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e aumento dell’AUC di circa 1,5 volte). Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e aumento dell’AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore. |
| Amiodarone |
Quando dabigatran etexilato è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale |
|
interazione può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
|
|---|---|
| Chinidina |
Chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
| Claritromicina |
Quando claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte. |
| Ticagrelor |
Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte. Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor bid l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per la Cmax e l’AUC. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale. La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor bid (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. |
| Posaconazolo |
Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di dabigatran etexilato e posaconazolo deve essere effettuata con cautela. |
| Induttori della P-gp | |
| Uso concomitante da evitare | |
| es. rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina |
È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di dabigatran. La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità. |
| Inibitori della proteasi come ritonavir | |
| Uso concomitante non raccomandato | |
|
es. ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi |
Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati, l’uso concomitante con dabigatran etexilato non è raccomandato. |
|---|---|
| Substrato della P-gp | |
| Digossina |
In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell’esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran. |
Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a dabigatran etexilato non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).
L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).
Tabella 8 Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
| FANS |
I FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando somministrati in concomitanza a dabigatran etexilato. In uno studio di fase III che ha confrontato dabigatran e warfarin per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (RE-LY), l’uso di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. |
|---|---|
| Clopidogrel |
In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4). |
| ASA |
La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). |
| EBPM |
L’uso concomitante di EBPM quale enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina. |
Altre interazioni
Tabella 9 Altre interazioni
| Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) | |
|---|---|
| SSRI e SNRI |
Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento di uno studio clinico di fase III nell’ambito del quale si confrontava dabigatran vs. warfarin per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale (RE-LY). |
| Sostanze che influenzano il pH gastrico | |
| Pantoprazolo |
Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’AUC di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha mostrato una riduzione dell’efficacia di Pradaxa. |
| Ranitidina |
La somministrazione di ranitidina con dabigatran etexilato non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran. |
Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran
Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Pradaxa. Gravidanza I dati relativi all’uso di Pradaxa in donne in gravidanza sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Pradaxa.
Fertilità
Non sono disponibili dati nell’uomo.
Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica volte superiore rispetto a quella dei pazienti).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Dabigatran etexilato non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Dabigatran etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato.
In studi di prevenzione di TEV attivamente controllati 6.684 pazienti sono stati trattati con 150 mg o 220 mg di dabigatran etexilato al giorno.
Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori (inclusi i sanguinamenti della ferita) è inferiore al 2%.
Sebbene siano avvenuti raramente negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella 10 mostra le reazioni avverse ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1.000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 10 Reazioni avverse
| SOC / Termine preferito | Frequenza |
|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Calo dell’emoglobina | Comune |
| Anemia | Non comune |
| Calo dell’ematocrito | Non comune |
| Trombocitopenia | Raro |
| Neutropenia | Non nota |
| Agranulocitosi | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità al medicinale | Non comune |
| Reazione anafilattica | Raro |
| Angioedema | Raro |
| Orticaria | Raro |
| Rash cutaneo | Raro |
| Prurito | Raro |
| Broncospasmo | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Emorragia intracranica | Raro |
| Patologie vascolari | |
| Ematoma | Non comune |
| Emorragie dalle ferite | Non comune |
| Emorragia | Raro |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Epistassi | Non comune |
| Emottisi | Raro |
| Patologie gastrointestinali | |
| Emorragia gastrointestinale | Non comune |
| Emorragia rettale | Non comune |
| Emorragia emorroidale | Non comune |
| Diarrea | Non comune |
| Nausea | Non comune |
| Vomito | Non comune |
| Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea | Raro |
| Gastroesofagite | Raro |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Raro |
| Dolore addominale | Raro |
| Dispepsia | Raro |
| Disfagia | Raro |
|---|---|
| Patologie epatobiliari | |
|
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati |
Comune |
| Aumento dell’alanina aminotransferasi | Non comune |
| Aumento dell’aspartato aminotransferasi | Non comune |
| Aumento degli enzimi epatici | Non comune |
| Iperbilirubinemia | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Emorragia cutanea | Non comune |
| Alopecia | Non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Emartrosi | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | |
| Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Emorragia al sito di iniezione | Raro |
| Emorragia al sito di inserzione del catetere | Raro |
| Sanguinamento | Raro |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Emorragia traumatica | Non comune |
| Ematoma post-procedurale | Non comune |
| Emorragia post-procedurale | Non comune |
| Suppurazione post-procedurale | Non comune |
| Secrezione dalle ferite | Non comune |
| Emorragia al sito di incisione | Raro |
| Anemia post-operatoria | Raro |
| Procedure mediche e chirurgiche | |
| Drenaggio della ferita | Raro |
| Drenaggio post-procedurale | Raro |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sanguinamenti
A causa dell’attività farmacologica di dabigatran etexilato, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con dabigatran etexilato a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.
Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia da anticoagulanti nei pazienti con fattori di rischio predisponenti sono state riportate per dabigatran etexilato. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato, per i pazienti adulti è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9).
La tabella 11 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento durante il periodo di trattamento nell’indicazione primaria di prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio ei due studi clinici principali, in accordo alla dose.
Tabella 11 Numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento
|
Dabigatran etexilato 150 mg N (%) |
Dabigatran etexilato 220 mg N (%) |
Enoxaparina N (%) |
|
|---|---|---|---|
| Trattati | 1.866 (100,0) | 1.825 (100,0) | 1.848 (100,0) |
| Sanguinamento maggiore | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Qualsiasi sanguinamento | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocitosi e neutropenia
Durante l’uso post-approvazione di dabigatran etexilato sono state segnalate molto raramente agranulocitosi e neutropenia. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile determinarne la frequenza in modo attendibile. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di anni-paziente per l’aganulocitosi e a 5 eventi per milione di anni-paziente per la neutropenia.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici è stata studiata in due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108). In totale, sono stati trattati con dabigatran etexilato 328 pazienti pediatrici. I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all’età.
In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti.
In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella 12 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1.000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 12: Reazioni avverse
| Frequenza | |
|---|---|
| SOC / Termine preferito |
trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Anemia | Comune |
| Calo dell’emoglobina | Non comune |
| Trombocitopenia | Comune |
| Calo dell’ematocrito | Non comune |
| Neutropenia | Non comune |
| Agranulocitosi | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità al medicinale | Non comune |
| Rash cutaneo | Comune |
| Prurito | Non comune |
|---|---|
| Reazione anafilattica | Non nota |
| Angioedema | Non nota |
| Orticaria | Comune |
| Broncospasmo | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Emorragia intracranica | Non comune |
| Patologie vascolari | |
| Ematoma | Comune |
| Emorragia | Non nota |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Epistassi | Comune |
| Emottisi | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Emorragia gastrointestinale | Non comune |
| Dolore addominale | Non comune |
| Diarrea | Comune |
| Dispepsia | Comune |
| Nausea | Comune |
| Emorragia rettale | Non comune |
| Emorragia emorroidale | Non nota |
|
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea |
Non nota |
| Gastroesofagite | Non comune |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Comune |
| Vomito | Comune |
| Disfagia | Non comune |
| Patologie epatobiliari | |
|
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati |
Non nota |
| Aumento dell’alanina aminotransferasi | Non comune |
| Aumento dell’aspartato aminotransferasi | Non comune |
| Aumento degli enzimi epatici | Comune |
| Iperbilirubinemia | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Emorragia cutanea | Non comune |
| Alopecia | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Emartrosi | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
|
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria |
Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Emorragia al sito di iniezione | Non nota |
|
Emorragia al sito di inserzione del catetere |
Non nota |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Emorragia traumatica | Non comune |
| Emorragia al sito di incisione | Non nota |
Sanguinamenti
Nei due studi di fase III nell’indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore, pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore. La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d’età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fasce d’età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%). I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.
In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure, ad es. la dialisi.
L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatran etexilato. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).
Gestione delle complicazioni emorragiche
Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con dabigatran etexilato deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. In funzione del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.
Nelle situazioni in cui, per i pazienti adulti, si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di dabigatran. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).
Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.
In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto di coagulazione.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07.
Meccanismo d’azione
Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.
Poiché la trombina (serin proteasi) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.
Effetti farmacodinamici
Studi effettuati sugli animali in vivo ed ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.
Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.
Il Tempo di Trombina diluito (dTT), saggio calibrato quantitativo, è un test che fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. Quando il test dTT calibrato fornisce una concentrazione plasmatica di dabigatran al limite o al di sotto del limite di determinazione, deve essere preso in considerazione un ulteriore test di coagulazione quale il TT, l’ECT o l’aPTT.
L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina.
Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Sebbene valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, un elevato valore di aPTT indica che il paziente è scoagulato.
In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle (per i valori soglia di aPTT vedere paragrafo 4.4, tabella 4 sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento.
Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica
Allo stato stazionario (dopo 3 giorni) la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 220 mg di dabigatran etexilato, era di 70,8 ng/mL, con un intervallo pari a 35,2-162 ng/mL (25°-75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione (cioè 24 ore dopo una dose di dabigatran da 220 mg), era mediamente di 22,0 ng/mL, con un intervallo pari a 13,0-35,7 ng/mL (25°-75° percentile).
In uno studio dedicato esclusivamente a pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina CLCr 30-50 mL/min) trattati con dabigatran etexilato 150 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione, era mediamente di 47,5 ng/mL, con un intervallo pari a 29,6-72,2 ng/mL (25°-75° percentile).
Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno, il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente), era pari a 67 ng/mL (vedere paragrafi 4.4 e 4.9), il 90° percentile di aPTT al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente) era pari a 51 secondi, ovvero 1,3 volte il limite superiore della norma.
L’ECT non è stato misurato nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno.
Efficacia e sicurezza clinica
Origine etnica
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afro- americani, ispanici, giapponesi o cinesi.
Studi clinici nella profilassi di TEV a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione In 2 ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva maggiore (uno per intervento di sostituzione del ginocchio ed uno per intervento di sostituzione dell’anca) sono stati trattati con dabigatran etexilato 75 mg o 110 mg entro 1-4 ore dall’intervento e quindi con 150 o 220 mg una volta al giorno, essendo stata valutata normale l’emostasi, o con 40 mg di enoxaparina il giorno prima dell’intervento e quindi giornalmente. Nello studio RE-MODEL (sostituzione del ginocchio) la durata del trattamento è stata di 6-10 giorni e nello studio RE-NOVATE (sostituzione dell’anca) di 28 -35 giorni. Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2.076 (sostituzione del ginocchio) e 3.494 (sostituzione dell’anca) pazienti.
L’insieme di tutti gli episodi di TEV (che comprendeva embolia polmonare (EP), trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità per tutte le cause costituivano l’endpoint primario di entrambi gli studi.
L’insieme di tutti gli episodi maggiori di TEV (che comprendeva EP e TVP prossimale sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità correlata a TEV costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.
I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l’effetto antitrombotico di dabigatran etexilato 220 mg e 150 mg era statisticamente non inferiore a quello di enoxaparina sugli episodi di TEV totali e sulla mortalità per tutte le cause. La stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV e di mortalità correlata a TEV per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l’enoxaparina (tabella 13) Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV era lievemente migliore che con l’enoxaparina (tabella 13).
Gli studi clinici sono stati condotti in una popolazione di pazienti con età media > 65 anni.
Negli studi clinici di fase 3 non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia e sicurezza fra uomini e donne.
Della popolazione di pazienti che ha partecipato agli studi RE-MODEL e RE-NOVATE
(5.539 pazienti trattati), il 51% soffriva di ipertensione concomitante, il 9% di diabete concomitante, il 9% di coronaropatia concomitante e il 20% aveva una storia di insufficienza venosa. Nessuna di queste patologie ha mostrato di interferire sugli effetti di dabigatran sulla prevenzione di TEV o sulla frequenza di sanguinamento.
Dati relativi all’endpoint TEV maggiore e mortalità correlata a TEV erano omogenei rispetto all’endpoint primario di efficacia e sono indicati nella tabella 13.
I dati dell’endpoint TEV totale e mortalità per tutte le cause sono riportati nella tabella 14.
I dati degli endpoint di sanguinamenti giudicati maggiori sono elencati nella tabella 15 sotto riportata.
Tabella 13: Analisi di TEV maggiore e mortalità correlata a TEV durante il periodo di trattamento negli studi di chirurgia ortopedica RE-MODEL e RE-NOVATE
| Studio |
Dabigatran etexilato 220 mg |
Dabigatran etexilato 150 mg |
Enoxaparina 40 mg |
|---|---|---|---|
| RE-NOVATE (anca) | |||
| N | 909 | 888 | 917 |
| Incidenza (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
|
Rischio relativo rispetto a enoxaparina |
0,78 | 1,09 | |
| IC 95% | 0,48-1,27 | 0,70-1,70 | |
| RE-MODEL (ginocchio) | |||
| N | 506 | 527 | 511 |
| Incidenza (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
|
Rischio relativo rispetto a enoxaparina |
0,73 | 1,08 | |
| IC 95% | 0,36-1,47 | 0,58-2,01 | |
Tabella 14: Analisi di TEV totale e mortalità per tutte le cause durante il periodo di trattamento degli studi di chirurgia ortopedica RE-NOVATE e RE-MODEL
| Studio |
Dabigatran etexilato 220 mg |
Dabigatran etexilato 150 mg |
Enoxaparina 40 mg |
|---|---|---|---|
| RE-NOVATE (anca) | |||
| N | 880 | 874 | 897 |
| Incidenza (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
|
Rischio relativo rispetto a enoxaparina |
0,9 | 1,28 | |
| IC 95% | (0,63-1,29) | (0,93-1,78) | |
| RE-MODEL (ginocchio) | |||
| N | 503 | 526 | 512 |
| Incidenza (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
|
Rischio relativo rispetto a enoxaparina |
0,97 | 1,07 | |
| IC 95% | (0,82-1,13) | (0,92-1,25) | |
Tabella 15: Episodi di sanguinamento maggiore per trattamento nei singoli studi RE-MODEL e RE-NOVATE
| Studio |
Dabigatran etexilato 220 mg |
Dabigatran etexilato 150 mg |
Enoxaparina 40 mg |
|---|---|---|---|
| RE-NOVATE (anca) | |||
| Pazienti trattati N | 1.146 | 1.163 | 1.154 |
|
Numero di ESM N(%) |
23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL (ginocchio) | |||
| Pazienti trattati N | 679 | 703 | 694 |
|
Numero di ESM N(%) |
10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
Studi clinici nella profilassi di TEV a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione prevenzione primaria di episodi di TEV in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici
Lo studio DIVERSITY è stato condotto per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato rispetto alla terapia standard (standard of care, SOC) nel trattamento di TEV nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. Lo studio è stato disegnato come studio in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di non-inferiorità. I pazienti arruolati sono stati randomizzati secondo uno schema 2:1 a ricevere una formulazione adatta all’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato (dosi aggiustate in base al peso e all’età) o la SOC, costituita da eparine a basso peso molecolare (LMWH) o antagonisti della vitamina K (AVK) o fondaparinux (1 paziente di 12 anni di età). L’endpoint primario era un endpoint composito di pazienti con risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrenti e di mortalità correlata a TEV. I criteri di esclusione includevano meningite attiva, encefalite e ascesso intracranico in atto.
In totale, sono stati randomizzati 267 pazienti. Di questi, 176 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato e 90 pazienti in accordo alla SOC (1 paziente randomizzato non è stato trattato).
Centosessantotto pazienti avevano da 12 a meno di 18 anni di età, 64 pazienti da 2 a meno di 12 anni e 35 pazienti avevano un’età inferiore a 2 anni.
Dei 267 pazienti randomizzati, 81 pazienti (45,8%) del gruppo trattato con dabigatran etexilato e 38 pazienti (42,2%) del gruppo che ha ricevuto la SOC hanno soddisfatto i criteri per l’endpoint primario composito (risoluzione completa del trombo, assenzadi TEV ricorrente e di mortalità correlata a TEV). La corrispondente differenza delle percentuali ha dimostrato la non-inferiorità di dabigatran etexilato alla SOC. Risultati coerenti sono stati generalmente osservati anche in tutti i sottogruppi: non sono emerse differenze significative nell’effetto del trattamento tra i sottogruppi in base all’età, al sesso, alla provenienza geografica e alla presenza di determinati fattori di rischio. Per i 3 diversi strati di età, le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto l’endpoint primario di efficacia nei gruppi trattati rispettivamente con dabigatran etexilato e con la SOC sono state di 13/22 (59,1%) e 7/13 (53,8%) per i pazienti dalla nascita a < 2 anni, 21/43 (48,8%) e 12/21 (57,1) per i pazienti da 2 a < 12 anni e 47/112 (42,0%) e 19/56 (33,9%) per i pazienti da 12 a < 18 anni.
Sanguinamenti maggiori sono stati segnalati per 4 pazienti (2,3%) nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 2 pazienti (2,2%) nel gruppo trattato con la SOC. Non vi sono state differenze statisticamente significative del tempo al primo evento di sanguinamento maggiore. Trentotto pazienti (21,6%) nel braccio trattato con dabigatran etexilato e 22 pazienti (24,4%) nel braccio della SOC hanno sviluppato un qualsiasi sanguinamento, la maggior parte dei quali classificati come minori.
L’endpoint combinato di sanguinamento maggiore (ESM) o sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM) (durante il trattamento) è stato riportato per 6 (3,4%) pazienti nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 3 (3,3%) pazienti nel gruppo trattato con la SOC.
Per valutare la sicurezza di dabigatran etexilato nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni è stato condotto uno studio prospettico di coorte in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase III (1160.108). L’arruolamento allo studio era consentito a pazienti che necessitavano di un’ulteriore anticoagulazione a causa della presenza di un fattore di rischio clinico dopo il completamento del trattamento iniziale per TEV confermato (da almeno 3 mesi) o dopo il completamento dello studio DIVERSITY. I pazienti idonei hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione appropriata per l’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato fino alla risoluzione del fattore di rischio clinico o fino a un massimo di 12 mesi. Gli endpoint primari dello studio includevano la ricorrenza di TEV, sanguinamenti maggiori e minori e la mortalità (complessiva e correlata ad eventi trombotici o tromboembolici) a 6 e 12 mesi. Gli eventi sono stati aggiudicati da un comitato indipendente in cieco.
Complessivamente, 214 pazienti sono entrati nello studio; di questi, 162 pazienti nella fascia di età 1 (da 12 a meno di 18 anni), 43 pazienti nella fascia di età 2 (da 2 a meno di 12 anni) e 9 pazienti della fascia di età 3 (dalla nascita a meno di 2 anni). Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) hanno sviluppato un episodio di TEV ricorrente nei primi 12 mesi dopo l’inizio del trattamento.
Sanguinamenti durante il periodo di trattamento sono stati segnalati per 48 pazienti (22,5%) nei primi 12 mesi. La maggior parte dei sanguinamenti era minore. In 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento maggiore si è manifestato nei primi 12 mesi. Per 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento CRNM è stato segnalato nei primi 12 mesi. Non vi sono stati decessi durante il trattamento. Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) ha sviluppato una sindrome post-trombotica (PTS) o peggioramento di PTS nei primi 12 mesi.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%. Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5-2,0 ore dopo l’assunzione.
Assorbimento
Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.
Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.
La Cmax e l’AUC erano proporzionali alla dose.
Quando i pellet sono assunti privi della capsula di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% dopo una dose singola e del 37% allo stato stazionario rispetto alla formulazione di riferimento in capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
È stato osservato un basso legame (34-35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60-70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.
Biotrasformazione
Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radiomarcato per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%). L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.
Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 mL/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.
Eliminazione
Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12-14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 16.
Popolazioni speciali
Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari adulti con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 mL/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.
In un ristretto numero di volontari adulti con grave insufficienza renale (CLCr 10-30 mL/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Tabella 16: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa
|
velocità di filtrazione glomerulare (CLCr) [mL/min] |
emivita gMedia (gCV%; intervallo) [h] |
|---|---|
| ≥ 80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| ≥ 50-< 80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
| ≥ 30-< 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
L’esposizione a dabigatran (al tempo di valle e di picco) è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico prospettico in aperto randomizzato su pazienti affetti da FANV con compromissione renale grave (definita come clearance della creatinina [CLCr] pari a 15-30 mL/min) che assumevano dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno.
Questo regime posologico ha determinato una concentrazione media geometrica di valle di 155 ng/mL (gCV pari al 76,9%), misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva e una concentrazione media geometrica di picco di 202 ng/mL (gCV pari al 70,6%) misurata due ore dopo la somministrazione dell’ultima dose.
La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti adulti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 mL/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 mL/min che di 350-390 mL/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 mL/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.
Pazienti anziani
Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.
L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31% nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22% nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti adulti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Peso corporeo
Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I dati clinici disponibili in pazienti adulti di peso ≤ 50 kg sono limitati.
Genere
L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento posologico.
Origine etnica
Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran.
Popolazione pediatrica
La somministrazione orale di dabigatran etexilato in accordo all’algoritmo definito da protocollo ha determinato un’esposizione al medicinale nel range osservato negli adulti con TVP/EP. Sulla base dell’analisi dei dati aggregati di farmacocinetica degli studi DIVERSITY e 1160.108, le medie geometriche delle esposizioni al tempo di valle osservate erano pari rispettivamente a 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL e 99,1 ng/mL nei pazienti pediatrici con TEV da 0 a < 2 anni, da 2 a < 12 anni e da 12 a < 18 anni.
Interazioni farmacocinetiche
Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.
È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).
In uno studio di tossicità giovanile condotto in ratti Han Wistar, la mortalità è stata associata ad eventi di sanguinamento ad esposizioni simili a quelle con cui sono stati osservati sanguinamenti negli animali adulti. Nei ratti sia adulti sia giovani, la mortalità è ritenuta correlata all’attività farmacologica eccessiva di dabigatran associata a forze meccaniche esercitate durante la somministrazione e la manipolazione. I dati sulla tossicità giovanile non indicano né un’aumentata sensibilità alla tossicità né una tossicità specifica per gli animali giovani.
Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.
Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Acido tartarico Gomma arabica Ipromellosa Dimeticone 350 Talco Idrossipropilcellulosa Capsula Carragenina Potassio cloruro Titanio diossido Ipromellosa Inchiostro nero per stampa Gommalacca Ferro ossido nero Potassio idrossido
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Blister e flacone 3 anni Una volta aperto il flacone, il medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Blister Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flacone Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di alluminio divisibili per dose unitaria da 10 x 1 capsule rigide. Ogni confezione contiene 10, 30 o 60 capsule rigide.
Blister bianchi di alluminio divisibili per dose unitaria da 10 x 1 capsule rigide. Ogni confezione contiene 60 capsule rigide.
Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Quando si utilizzano le capsule di Pradaxa confezionate in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni: Un’unità del blister deve essere separata dal blister intero lungo la linea perforata.
Il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore deve essere sollevato e la capsula può essere estratta.
La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il foglio di alluminio del blister.
Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida.
Quando si utilizzano le capsule rigide confezionate in flacone, devono essere osservate le seguenti istruzioni: Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo.
Dopo aver estratto la capsula, il tappo deve essere subito riposizionato sul flacone ed il flacone deve essere chiuso fermamente.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004 EU/1/08/442/017
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008 Data del rinnovo più recente: 8 gennaio 2018
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/02/2023