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Timbro Approvato Verde

Pradaxa 75 Mg Capsule Rigide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

PRADAXA 75 MG CAPSULE RIGIDE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni capsula rigida contiene 75 mg di dabigatran etexilato (come mesilato).

Eccipienti: Ogni capsula rigida contiene 2 mg di giallo tramonto (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Capsula rigida.

Capsule con testa color blu chiaro opaco e corpo color crema opaco di misura 2 riempita con pellet di color giallognolo. Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R75”.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

Prevenzione di episodi di Tromboembolismo Venoso (TEV)

Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio

La dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1-4 ore dalla conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 10 giorni.

Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca

La dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1-4 ore dalla conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 28-35 giorni.

Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.

Insufficienza renale

Il trattamento con Pradaxa in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina (CLCr) < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L’esperienza clinica in pazienti con insufficienza renale moderata (CLCr 30-50 ml/min) è limitata. Questi pazienti devono essere trattati con cautela. La dose raccomandata è 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La funzionalità renale deve essere valutata calcolando la CLCr prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere pazienti con grave insufficienza renale (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Durante il trattamento la funzionalità renale deve essere valutata in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali, eccetera).

Uso concomitante di Pradaxa con potenti inibitori della P-glicoproteina (P-gp), come amiodarone, chinidina o verapamil

La dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg, assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg, in pazienti che ricevano contemporaneamente dabigatran etexilato e amiodarone, chinidina o verapamil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e questi medicinali devono essere assunti insieme.

Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con dabigatran etexilato e con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (> 75 anni) l’esperienza clinica è limitata. Questi pazienti devono essere trattati con cautela. La dose raccomandata è 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Dato che l’insufficienza renale può essere frequente negli anziani (età>75 anni), la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la CLCr prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere pazienti con grave insufficienza renale (cioè CLCr < 30 ml/min). Durante il trattamento la funzionalità renale deve essere valutata in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali, eccetera) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici in cui si valutava la prevenzione di TEV a seguito di interventi di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti, e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Peso

L’esperienza clinica relativa alla dose raccomandata, in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).

Genere

Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Switching

Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale

Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da Pradaxa ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa

Dabigatran etexilato deve essere somministrato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica nell’indicazione: prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.

L’uso di Pradaxa non è raccomandato in pazienti di età inferiore a 18 anni per la mancanza di dati di sicurezza ed efficacia in questa sottopopolazione.

Mancata assunzione di una dose

Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di dabigatran etexilato alla stessa ora del giorno successivo.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Modo di somministrazione

Pradaxa deve essere inghiottito intero con acqua, con o senza cibo.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

• Pazienti con grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min)

• Sanguinamento attivo clinicamente significativo

• Lesione organica a rischio di sanguinamento

• Alterazione spontanea o farmacologica dell’emostasi

• Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza.

• Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo e tacrolimus (vedere paragrafo 4.5)


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Insufficienza epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi dagli studi clinici controllati in cui si valutava la prevenzione di TEV a seguito di interventi di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione.

Rischio emorragico

Come tutti gli anticoagulanti, dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con dabigatran. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.

Fattori quali una ridotta funzionalità renale (30-50 ml/min CLCr), età ≥ 75 anni, basso peso corporeo < 50 kg, co-somministrazione di potenti inibitori della P-gp (ad es. amiodarone, chinidina o verapamil) sono associati ad un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).

L’uso di acido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo, che richiedano il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) o antagonisti dei recettori istaminici 2 (H2), aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale. La somministrazione di un IPP può essere presa in considerazione per prevenire il sanguinamento gastrointestinale.

Un’ attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere paragrafo 5.1).

La tabella 1 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

Fattori farmacodinamici e cinetici Età ≥ 75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran Maggiori:
Insufficienza renale moderata (CLCr 30-50 ml/min)
• Assunzione concomitante di inibitori della P-gp
Minori:
• Basso peso corporeo (< 50 kg)
Interazioni farmacodinamiche • ASA
• FANS
• Clopidogrel
Patologie/procedure con rischi emorragici speciali • Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
• Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
• Malattia GI ulcerativa attiva
• Recente sanguinamento GI
• Biopsia o trauma maggiore recente
• ICH (emorragia intracranica) recente
• Intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale o oftalmico
• Endocardite batterica

Può essere utile la valutazione dell’anticoagulazione correlata a dabigatran per evitare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.

Il test per la valutazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è ampiamente disponibile e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’anticoagulazione raggiunta con dabigatran. Nei pazienti con sanguinamento in atto o a rischio di sanguinamento, il test aPTT può essere un valido aiuto nella determinazione di un eccesso dell’attività anticoagulante. Tuttavia, il test aPTT ha una sensibilità limitata e non è adatto per una precisa quantificazione dell’effetto anticoagulante, specialmente in caso di elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Valori elevati di aPTT devono essere interpretati con cautela.

Se necessario, devono essere eseguiti test quantitativi maggiormente sensibili come il Tempo di Trombina (dTT), saggio calibrato per dabigatran su plasma diluito(vedere paragrafo 5.1).

I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Pradaxa (vedere paragrafo 4.3).

I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento indagata (vedere paragrafo 4.9).

Agenti che possono accrescere il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o devono essere somministrati con cautela con Pradaxa (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con induttori della P-gp

Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp (quali rifampicina, -Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Chirurgia e interventi

I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea del trattamento.

Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa.

Fase pre-operatoria

La tabella 2 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.

Funzionalità renale (CLCr in ml/min) Emivita stimata (ore) Sospensione di dabigatran prima della chirurgia elettiva
Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore Rischio standard
≥ 80 ~ 13 2 giorni prima 24 ore prima
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 giorni prima 1-2 giorni prima
≥ 30-< 50 ~ 18 4 giorni prima 2-3 giorni prima (> 48 ore)

Se è richiesto un intervento urgente, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Anestesia spinale/anestesia epidurale/iniezione lombare

Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di iniezione traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.

Pazienti in fase post-operatoria con un aumentato rischio di sanguinamento

I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con insufficienza renale moderata (CLCr 30-50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento può riprendere dopo che sia stata raggiunta una emostasi normale.

Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici

I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.

Chirurgia per frattura dell’anca

Non sono disponibili dati sull’uso di Pradaxa in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.

Coloranti

Pradaxa capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

I seguenti trattamenti non sono stati studiati e possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa: ENF, eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina, fondaparinux, desirudina, agenti trombolitici, antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, destrano, sulfinpirazone, rivaroxaban e antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).

L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Clopidogrel: in uno studio di fase I in volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).

ASA: l’effetto della somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e ASA sul rischio di sanguinamento è stato studiato in pazienti con fibrillazione atriale in uno studio di fase II nel quale era applicata una co-somministrazione randomizzata di ASA. Sulla base di un’analisi di regressione logistica, la co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

FANS: i FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione nel periodo perioperatorio hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a dabigatran etexilato. L’uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran che con warfarin. Pertanto, a causa del rischio di emorragia, soprattutto con FANS con emivita di eliminazione > 12 ore, si raccomanda la stretta osservazione di segni di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

EBPM: l’uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anti-coagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.

Interazioni del trasportatore

Inibitori della P-gp

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con forti inibitori della P-gp (quali amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo e claritromicina) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Il ketoconazolo somministrato per via sistemica, la ciclosporina, l’itraconazolo e il tacrolimus sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). Gli altri inibitori potenti della P-gp (ad. es amiodarone, chinidina o verapamil) devono essere utilizzati con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ketoconazolo: Il ketoconazolo dopo una dose singola di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente del 138% e del 135%, e rispettivamente del 153% e del 149%, dopo dosi multiple di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. Il tempo al picco, l’emi-vita terminale e il tempo medio di permanenza non sono stati alterati dal ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante con ketoconazolo sistemico è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Amiodarone: Quando Pradaxa è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente. Il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chiarito. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione con il farmaco può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva di anca o ginocchio, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg se siano trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e amiodarone (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a amiodarone, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Chinidina: La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media del 53% e del 56%, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva di anca o ginocchio, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg se siano trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e con chinidina (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a chinidina, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Verapamil: Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 180% e dell’AUC di circa il 150%). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa il 90% e dell’AUC di circa il 70%) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cm ax di circa il 60% e aumento dell’AUC di circa il 50%).

Pertanto, è richiesto un attento controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran è co-somministrato con verapamil. Nei pazienti con funzionalità renale normale dopo l’intervento chirurgico di sostituzione di anca o ginocchio, trattati con dabigatran etexilato e verapamil contemporaneamente, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti come 2 capsule da 75 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione renale moderata, trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e verapamil, deve essere valutata una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a verapamil, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 10% e aumento dell’AUC di circa il 20%). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore (vedere paragrafo 4.4).

Claritromicina: Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa il 19% e della Cmax di circa il 15% senza alcuna conseguenza sulla sicurezza clinica. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con dabigatran, non può essere esclusa un’interazione clinicamente significativa quando associato a claritromicina. Pertanto, deve essere effettuato un attento controllo quando dabigatran etexilato è associato alla claritromicina e particolarmente in caso di sanguinamento, soprattutto in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

I seguenti potenti inibitori della P-gp non sono stati studiati clinicamente, ma sulla base dei dati in vitro è atteso un effetto simile a quello del ketoconazolo:

Itraconazolo, tacrolimus e ciclosporina, che sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

Non sono disponibili né dati clinici né dati in vitro per posaconazolo, il cui uso in associazione a Pradaxa non è raccomandato. Riguardo alla co-somministrazione di Pradaxa e dronedarone sono disponibili dati clinici insufficienti e la loro associazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Induttori della P-gp

La somministrazione concomitante di un induttore della P-gp (quale rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) può ridurre le concentrazioni di dabigatran e deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Rifampicina: La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.

Altre sostanze che influiscono sulla P-gp

Gli inibitori della proteasi quali ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati non sono raccomandati per il trattamento concomitante con Pradaxa.

Substrato della P-gp

Digossina: In uno studio condotto su 24 pazienti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate né modifiche sulla digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran.

pH gastrico

Pantoprazolo: Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica - tempo di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha manifestato di ridurre l’efficacia di Pradaxa.

Ranitidina: La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Pradaxa in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con debigatran etexilato. Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.

Allattamento

Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento.

L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo.

Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in forma di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Un totale di 10.084 pazienti sono stati trattati in 4 studi di prevenzione di TEV attivamente controllati con almeno un dosaggio del medicinale in studio. Di questi pazienti 5.419 sono stati trattati con 150 o 220 mg di Pradaxa al giorno, mentre 389 hanno ricevuto dosi inferiori a 150 mg al giorno e 1.168 dosi superiori a 220 mg al giorno.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono i sanguinamenti che si sono verificati in un totale di circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori (inclusi i sanguinamenti della ferita) è inferiore al 2%.

Sebbene sia avvenuto raramente negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Reazioni avverse

La tabella 3 mostra le reazioni avverse ordinate per SOC e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

SOC/Termini preferiti Dabigatran etexilato 150 mg Dabigatran etexilato 220 mg
Numero di pazienti trattati 2.737 2.682
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia Comune Comune
Trombocitopenia Non comune Non comune
Calo dell’emoglobina Comune Comune
Calo dell’ematocrito Non comune Non comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale Non comune Non comune
Prurito Non comune Non comune
Rash cutaneo Non comune Non comune
Orticaria Raro Raro
Broncospasmo Non nota Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica Non comune Non comune
Patologie vascolari
Ematoma Non comune Non comune
Emorragia Non comune Non comune
Emorragie dalle ferite Non comune Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi Comune Comune
Emottisi Non comune Non comune
Patologie gastrointestinali
Emorragia gastrointestinale Comune Comune
Emorragia rettale Non comune Non comune
Emorragia emorroidale Non comune Non comune
Dolore addominale Comune Comune
Diarrea Comune Comune
Dispepsia Comune Comune
Nausea Comune Comune
Ulcera gastrointestinale Non comune Non comune
Gastroesofagite Non comune Non comune
Malattia da reflusso gastroesofageo Non comune Non comune
Vomito Non comune Non comune
Disfagia Non comune Non comune
Patologie epatobiliari
Aumento dell’alanina aminotransferasi Non comune Non comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi Non comune Non comune
Funzionalità epatica alterata/Test di funzionalità epatica alterati Comune Comune
Aumento degli enzimi epatici Non comune Non comune
Iperbilirubinemia Non comune Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea Non comune Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi Non comune Non comune
Patologie renali e urinarie
Ematuria Non comune Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione Raro Raro
Emorragia al sito di inserzione del catetere Raro Raro
Sanguinamento Raro Raro
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia al sito di incisione Non comune Non comune
Emorragia traumatica Non comune Non comune
Ematoma post-procedurale Non comune Non comune
Emorragia post-procedurale Non comune Non comune
Anemia post-operatoria Non comune Non comune
Suppurazione post-procedurale Non comune Non comune
Secrezione dalle ferite Non comune Non comune
Procedure mediche e chirurgiche
Drenaggio della ferita Raro Raro
Drenaggio post-procedurale Raro Raro

Sanguinamento

La tabella 4 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificati eventi di sanguinamento durante il periodo di trattamento di prevenzione di TEV nei due studi clinici principali, in accordo alla dose.

  Dabigatran etexilato 150 mg N (%) Dabigatran etexilato 220 mg N (%) Enoxaparina N (%)
Trattati 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0)
Sanguinamento Maggiore 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Qualsiasi sanguinamento 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Le definizioni di eventi maggiori di sanguinamento negli studi RE-NOVATE e RE-MODEL erano le seguenti:

• sanguinamento fatale

• sanguinamento clinicamente manifesto ed associato ad un calo di emoglobina ≥ 20 g/l (corrispondente a 1,24 mmoli/l) entrambi in eccesso rispetto a quanto atteso

• sanguinamento clinicamente manifesto in eccesso rispetto a quanto atteso e che ha richiesto una trasfusione ≥ 2 unità di eritrociti o di sangue intero in eccesso rispetto a quanto atteso

• sanguinamento sintomatico retroperitoneale, intracranico, intraoculare o intraspinale

• sanguinamento che abbia richiesto la sospensione del trattamento

• sanguinamento che abbia richiesto un nuovo intervento.

È stato richiesto un test oggettivo per un sanguinamento retroperitoneale (scansione agli ultrasuoni o Tomografia Computerizzata (TC)) e per un sanguinamento intraspinale (TC o Risonanza Magnetica per Immagini).


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.

In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui sia state intraprese altre misure ad es. la dialisi.

L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Pradaxa. Non esiste un antidoto specifico per dabigatran. Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.

Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.

Poiché la trombina (proteasi della serina) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.

Studi effettuati sugli animali in-vivo e ex-vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.

Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II.

Allo stato stazionario (dopo 3 giorni) la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 220 mg di dabigatran etexilato, era di 70,8 ng/ml, con un intervallo pari a 35,2-162 ng/ml (25°-75° percentile).

La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione (cioè 24 ore dopo una dose di dabigatran da 220 mg), era mediamente di 22,0 ng/ml, con un intervallo pari a 13,0-35,7 ng/ml (25°-75° percentile) (vedere paragrafo 4.4).

Se si utilizza il test del tempo di trombina per dabigatran, concentrazioni di dabigatran superiori a 200 ng/ml, misurate al tempo di valle dopo la somministrazione di 150 mg due volte in un giorno (10-16 ore dopo la dose precedente), sono associate ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.9).

Origini etniche

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Studi clinici nella profilassi del Tromboembolismo Venoso (TEV) a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione

In 2 ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti destinati a chirurgia ortopedica maggiore (uno per intervento di sostituzione del ginocchio ed uno per intervento di sostituzione dell’anca) sono stati trattati con Pradaxa 75 mg o 110 mg entro 1-4 ore dall’intervento e quindi con 150 o 220 mg al giorno, essendo stata valutata normale l’emostasi o con 40 mg di enoxaparina il giorno prima dell’intervento e quindi giornalmente.

Nello studio RE-MODEL (sostituzione del ginocchio) la durata del trattamento è stata di 6 - 10 giorni e nello studio RE-NOVATE (sostituzione dell’anca) di 28 -35 giorni. Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2076 (sostituzione del ginocchio) e 3494 (sostituzione dell’anca) pazienti.

L’insieme di tutti gli episodi di TEV (che comprendeva EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità per tutte le cause costituivano l’endpoint primario di entrambi gli studi.

L’insieme di tutti gli episodi maggiori di TEV (che comprendeva EP, TVP prossimale sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità correlata a TEV costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l’effetto antitrombotico di Pradaxa 220 mg e 150 mg era statisticamente non inferiore a quello di enoxaparina sui TEV totali e sulla mortalità per tutte le cause. La stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV e di mortalità correlata a TEV per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l’enoxaparina (tabella 5). Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV era lievemente migliore che con l’enoxaparina (tabella 5).

Gli studi clinici sono stati condotti in una popolazione di pazienti con età media > 65 anni.

Negli studi clinici di fase 3 non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia e sicurezza fra uomini e donne.

Della popolazione di pazienti che ha partecipato agli studi RE-MODEL e RE-NOVATE (5539 pazienti trattati), il 51% soffriva di ipertensione concomitante, il 9% di diabete concomitante, il 9% di coronaropatia e il 20% aveva una storia di insufficienza venosa. Nessuna di queste patologie ha mostrato di interferire sugli effetti di dabigatran sulla prevenzione di TEV o sulla frequenza di sanguinamento.

Dati relativi all’endpoint TEV maggiore e mortalità correlata a TEV erano omogenei rispetto all’endpoint primario di efficacia e sono indicati nella tabella 5.

I dati dell’endpoint per il TEV totale e la mortalità per tutte le cause sono riportati nella tabella 6.

I dati degli endpoint di sanguinamenti giudicati maggiori sono elencati nella tabella 7 sotto riportata.

Tabella 5: Analisi di TEV maggiore e mortalità correlata a TEV durante il periodo di trattamento negli studi di chirurgia ortopedica RE-MODEL e RE-NOVATE

Studio Dabigatran etexilato 220 mg Dabigatran etexilato 150 mg Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
N 909 888 917
Incidenza (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Rischio relativo rispetto enoxaparina 0,78 1,09  
95% IC 0,48, 1,27 0,70, 1,70  
RE-MODEL (ginocchio)
N 506 527 511
Incidenza (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Rischio relativo rispetto enoxaparina 0,73 1,08  
95% IC 0,36, 1,47 0,58, 2,01  

Tabella 6:Analisi di TEV totale e mortalità per tutte le cause durante il periodo di trattamento degli studi di chirurgia ortopedica RE-NOVATE e RE-MODEL

Studio Dabigatran etexilato 220 mg Dabigatran etexilato 150 mg Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
N 880 874 897
Incidenza (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Rischio relativo rispetto enoxaparina 0,9 1,28  
95% IC (0,63, 1,29) (0,93, 1,78)  
RE-MODEL (ginocchio)
N 503 526 512
Incidenza (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Rischio relativo rispetto enoxaparina 0,97 1,07  
95% IC (0,82, 1,13) (0,92, 1,25)  

Tabella 7: Episodi di sanguinamento maggiore (ESM) a seguito del trattamento nei singoli studi RE-MODEL e RE-NOVATE

Studio Dabigatran etexilato 220 mg Dabigatran etexilato 150 mg Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
Pazienti trattati N 1146 1163 1154
Numero di ESM N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (ginocchio)
Pazienti trattati N 679 703 694
Numero di ESM N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di episodi tromboembolici nella indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%.

Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5 - 2,0 ore dopo l’assunzione.

Assorbimento

Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.

Quando i pellet sono assunti privi della capsula di (idrossipropilmetilcellulosa) HPMC, la biodisponibilità orale può aumentare del 75% rispetto alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato. Perciò i pazienti devono essere avvisati di non aprire le capsule e di non assumerne il solo contenuto (per es. sparso sul cibo o versato in una bevanda) (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

È stato osservato un basso legame (34-35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60-70 l supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.

La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo erano proporzionali alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12 - 14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 8.

Metabolismo ed eliminazione

Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radioattivo per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%). L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.

Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.

In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale (CLCr 10 - 30 ml/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 8: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa.

velocità di filtrazione glomerulare (CLCr) [ml/min] gMedia (gCV%; intervallo) emivita [h]
≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
≥ 30-< 50 18,4 (18,5%; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.

L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31% nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa di circa il 22% nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Insufficienza epatica

Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Peso corporeo

Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I dati disponibili in pazienti di peso ≤ 50 kg sono limitati.

Genere

L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento posologico.

Origine etnica

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di dabigatran.

Interazioni farmacocinetiche

Il pro-farmaco dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp, ma non dabigatran. Per questo motivo sono state studiate le terapie concomitanti con inibitori del trasportatore P-gp (amiodarone, verapamil, claritromicina, chinidina e ketoconazolo) e con induttori (rifampicina) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta e genotossicità.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.

È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Contenuto della capsula

• Acido tartarico

• Gomma arabica

• Ipromellosa

• Dimeticone 350

• Talco

• Idrossipropilcellulosa

Capsula

• Carragenina

• Potassio Cloruro

• Titanio Diossido

• Indigo Carminio (E132)

• Giallo tramonto (E110)

• Ipromellosa

• Acqua depurata

Inchiostro nero per stampa

• Gommalacca

• Alcool N-butilico

• Alcool isopropilico

• Etanolo denaturato industriale

• Ferro ossido nero (E172)

• Acqua depurata

• Glicole propilenico


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Blister e flacone: 3 anni

Una volta aperto il flacone, il prodotto medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Blister

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Flacone

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Confezioni contenenti 1, 3 o 6 blister strip di alluminio, divisibili per dose singola (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1). Il blister consiste in uno strato superiore di alluminio rivestito da copolimeri acrilati di polivinilcloruro-polivinilacetato (PVCAC acrilati) a contatto con il prodotto e in uno strato inferiore di alluminio rivestito da polivinilcloruro (PVC) a contatto con il prodotto.

Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Quando si utilizza Pradaxa confezionato in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

• La capsula rigida deve essere estratta dal blister sollevando il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore.

• La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il blister.

• Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida.

Quando si utilizzano le capsule confezionate in flacone, devono essere osservare le seguenti istruzioni:

• Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Boehringer Ingelheim International GmbH

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/08/442/001

038451011

EU/1/08/442/002

038451023

EU/1/08/442/003

038451035

EU/1/08/442/004

038451047


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

9 febbraio 2012


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