Quadramet
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

QUADRAMET

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ciascun ml di soluzione contiene 1,3 GBq di Samario [¹⁵³Sm] lexidronam pentasodico alla data di riferimento (pari a 20 - 46 mcg/ml di samario per flacone)

L'attività specifica del Samario è di circa 28 - 65 MBq/mcg di Samario

Alla data di riferimento, ciascun flacone contiene da 2 a 4 GBq di Samario.

Il Samario-153 emette sia delle particelle beta di energia media che un fotone gamma visibile ed ha un’emivita fisica di 46,3 ore (1,93 giorni). Le emissioni della radiazione principale del samario-153 sono indicate nella Tabella 1.

TABELLA 1: DATI SULL’EMISSIONE DELLA RADIAZIONE PRINCIPALE DEL SAMARIO-153
Radiazione	Energia(keV)*	Quantità
Beta	640	30%
Beta	710	50%
Beta	810	20%
Gamma	103	29%
*   Per le emissioni beta sono indicate le energie massime, l’energia media della particelle beta è di 233 keV.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione per iniezioni.

Soluzione limpida, da incolore a color ambra chiara, con un pH compreso fra 7,0 e 8,5.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

QUADRAMET è indicato per l’attenuazione del dolore osseo nei pazienti con metastasi scheletriche osteoblastiche dolorose che captano, alla scintigrafia ossea, i bifosfonati marcati con tecnezio [^99mTc].

La presenza di metastasi osteoblastiche che captano, alla scintigrafia ossea, i bifosfonati marcati con tecnezio [^99mTc dovrà essere confermata prima dell’inizio della terapia.

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

QUADRAMET deve essere somministrato soltanto da parte di medici esperti nell’uso di radiofarmaci e dopo una completa valutazione oncologica del paziente da parte di un medico qualificato.

La dose consigliata di QUADRAMET è di 37 MBq per kg di peso corporeo e deve essere somministra mediante un’iniezione endovenosa lenta, in un catetere intravenoso della durata di un minuto. QUADRAMET non deve essere diluito prima dell’uso.

I pazienti che rispondono favorevolmente a QUADRAMET generalmente iniziano a risentire un miglioramento del dolore entro una settimana dall’inizio del trattamento. Il sollievo del dolore può durare da quatto settimane fino a quattro mesi. I pazienti che hanno una diminuzione del dolore possono essere incoraggiati a diminuire il loro consumo di analgesici oppiacei.

Una somministrazione ripetuta di QUADRAMET dovrà essere basata sulla risposta individuale del paziente al precedente trattamento e sui sintomi clinici. Dovrà essere rispettato un intervallo minimo di 8 settimane, a condizione che vi sia il recupero di un’adeguata funzione del midollo osseo.

I dati sulla sicurezza di dosaggi ripetuti del prodotto sono limitati e si basano sull’uso compassionevole del prodotto.

Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e sull’efficacia del prodotto in soggetti di età inferiore ai 18 anni.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

QUADRAMET è controindicato:

ipersensibilità al principio attivo (etilene diamino tetra metilene fosfonato (EDTMP) o fosfonati simili) o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6);

nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia o a radioterapia esterna di un emicorpo nelle precedenti 6 settimane.

QUADRAMET è usato solo come agente palliativo e non deve essere usato contemporaneamente ad una chemioterapia mielotossica in quanto può fare aumentare la mielotossicità.

Il prodotto non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri bifosfonati se alla scintigrafia ossea appare un’interferenza con il bifosfonato marcato con tecnezio [^99mTc].

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

In assenza di dati clinici, la dose iniettata deve essere adattata alla funzione renale.

L’uso di QUADRAMET non è consigliato in pazienti che presentano una funzione del midollo osseo compromessa da precedenti terapie o dalla malattia, a meno che i benefici della terapia non siano superiori ai rischi.

A causa della possibile soppressione del midollo osseo in seguito alla somministrazione del farmaco, l’emogramma dovrà essere controllato settimanalmente per un periodo di almeno 8 settimane, iniziando 2 settimane dopo la somministrazione di QUADRAMET, o fino al recupero di una sufficiente funzione del midollo osseo.

Il paziente dovrà ingerire (o ricevere per via endovenosa) un minimo di 500ml di liquidi prima dell’iniezione e dovrà essere invitato a urinare il più spesso possibile dopo l’iniezione alla scopo di minimizzare l’esposizione della vescica alle radiazioni.

Dato che la clearance del QUADRAMET è rapida, le precauzioni relative alla radioattività eliminata per via urinaria non dovranno essere prese al di là delle 6-12 ore successive alla somministrazione.

Nei pazienti incontinenti dovranno essere prese delle precauzioni particolari, quali la cateterizzazione delle vescica, durante le sei ore successive alla somministrazione allo scopo di minimizzare il rischio di contaminazione radioattiva degli indumenti, della biancheria da letto e dell’ambiente. Per gli altri pazienti, l’urina dovrà essere raccolta per almeno sei (6) ore.

Nei pazienti con ostruzione urinaria si dovrà procedere alla cateterizzazione vescicale.

I radiofarmaci devono essere ricevuti, usati e somministrati solo da persone autorizzate e in ambienti medici specialmente designati allo scopo. Il suo ricevimento, lo stoccaggio, l’uso, il trasferimento e l’eliminazione sono soggetti alla regolamentazione e ad appropriate autorizzazioni rilasciate dai competenti organismi locali ufficiali.

I radiofarmaci dovranno essere preparati dall’utilizzatore in modo da soddisfare sia i criteri di sicurezza radiologica che i requisiti di qualità farmaceutica. Dovranno essere prese le necessarie precauzioni di asepsi, secondo le Buone Pratiche di Fabbricazione per i farmaci.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

A causa della possibilità di effetti additivi sul midollo osseo, il trattamento non dovrebbe essere somministrato contemporaneamente alla chemioterapia o ad una radioterapia esterna. Il QUADRAMET può essere somministrato successivamente a questi trattamenti, dopo un periodo sufficiente per permettere un adeguato recupero della funzione del midollo osseo.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Il QUADRAMET è controindicato nelle donne in stato di gravidanza. Dovrà essere accuratamente evitata l’eventualità di una possibile gravidanza. Sarà necessario accertarsi che le donne in età di procreare ricevano una contraccezione efficace durante il trattamento e durante tutto il periodo del follow-up.

Non vi sono dati clinici disponibili sull’escrezione di QUADRAMET nel latte materno. Quindi se la somministrazione di QUADRAMET è considerata necessaria, il latte materno dovrà essere sostituito con latte artificiale, ed il latte materno dovrà essere eliminato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Nei pazienti in trattamento con QUADRAMET è stata osservata una diminuzione del numero di globuli bianchi e delle piastrine, e anemia. Negli studi clinici il numero dei globuli bianchi e delle piastrine diminuiva fino ad un massimo di circa il 40 -50 % dei valori basali 3 - 5 settimane dopo una dose, e generalmente ritornava ai valori precedenti il trattamento entro le 8 settimane successive al trattamento.

I rari pazienti che hanno avuto una tossicità ematopoietica di grado 3 o 4, avevano generalmente nell’anamnesi una recente radioterapia esterna o una chemioterapia o avevano una malattia rapidamente progressiva con probabile interessamento del midollo osseo.

Un piccolo numero di pazienti ha riferito un passeggero aumento del dolore osseo poco tempo dopo l’iniezione (reazione di esacerbazione). Questo aumento del dolore è generalmente moderato e autolimitato e si manifesta entro le 72 ore dall’iniezione. Queste reazioni rispondono generalmente alla somministrazione di analgesici.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità compresi rari casi di reazioni anafilattiche in seguito alla somministrazione di Quadramet.

In alcuni pazienti si sono verificate compressioni del midollo spinale o delle radici, una coagulazione intravasale disseminata e incidenti cerebrovascolari. Tali eventi possono essere in relazione con l’evoluzione della malattia dei pazienti. Quando sono presenti metastasi della colonna vertebrale a livello cervico-dorsale, non può essere escluso un aumento del rischio di compressione del midollo spinale.

La dose di radiazioni proveniente da un’esposizione a fini terapeutici può dare luogo ad un aumento dell’incidenza di tumori e mutazioni. E’ necessario assicurarsi che in tutti i casi i rischi della radiazione siano inferiori a quelli della malattia stessa.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Il prodotto deve essere somministrato solo da personale qualificato e in ambienti autorizzati. La possibilità di un sovradosaggio farmacologico è di conseguenza remota.

I rischi attesi sono associati ad un’accidentale somministrazione di un eccesso di radioattività. La dose di radiazioni al corpo può essere diminuita favorendo la diuresi e il frequente svuotamento della vescica.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaco terapeutico con effetto antalgico

Codice ATC: V10BX02

QUADRAMET ha un’affinità per il tessuto scheletrico e si concentra nelle aree ad alto turnover in stretta connessione con l’idrossiapatite; degli studi sul ratto hanno dimostrato che il QUADRAMET è rapidamente eliminato dal sangue e che si localizza nelle aree in crescita della matrice ossea ed in particolare negli strati di sostanza osteoide in via di mineralizzazione.

In studi clinici che utilizzano delle tecniche di immagine radiologica piana, si è visto che il QUADRAMET si accumula con un rapporto lesione/osso normale di circa 5 e lesione/tessuto molle di circa 6. Ne deriva quindi che le aree di interessamento metastatico possono accumulare delle quantità significativamente più grandi di QUADRAMET rispetto alle aree circostanti di osso normale.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Nei pazienti, il QUADRAMET viene rapidamente eliminato dal sangue. Trenta minuti dopo l’iniezione in 22 pazienti, rimaneva nel plasma solo il 9,6 ± 2,8 % della dose somministrata. Alla 4a e alla 24a ora la radioattività plasmatica era diminuita da 1,3 ± 0,7 % a 0,05 ± 0,03 %. L’escrezione urinaria avveniva essenzialmente durante le prime 4 ore (30,3 ± 13,5 %). A 12 ore il 35,3 ± 13,6 % della dose somministrata era stata escreta nelle urine. L’analisi di campioni di urine ritrovava che la radioattività era presente come complesso invariato. Nei pazienti con metastasi ossee diffuse vi era una minore escrezione urinaria, indipendentemente dalla quantità di radiofarmaco somministrato. In studi su 453 pazienti affetti da diversi tumori maligni primitivi, l’uptake scheletrico totale di QUADRAMET era del 65,5 ± 15,5 % della dose somministrata. E’ stata ritrovata una correlazione positiva tra l’uptake scheletrico ed il numero di siti metastatici. In contrasto, l’uptake scheletrico era inversamente proporzionale alla radioattività plasmatica a 30 minuti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I prodotti della radiolisi del Sm-EDTMP hanno dimostrato una tossicità renale nei ratti e nei cani con una dose massimale senza effetti di 2,5 mg/kg.

La somministrazione di dosi ripetute di samario [¹⁵³Sm]-EDTMP ai cani indica un leggero ritardo di recupero della depressione del midollo osseo e del ritorno alla norma dei parametri ematologici periferici rispetto a quanto succede in seguito alla somministrazione di una singola dose.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità e sulla mutagenicità del Sm-EDTMP radioattivo, ma vista la dose di radiazioni risultante dall’esposizione terapeutica, si deve ritenere che presenti un rischio genotossico e cancerogeno.

Il Sm-EDTMP non radioattivo non ha dimostrato alcun potenziale mutagenico in una serie di esami in vivo ed in vitro. Si sono osservati gli stessi risultati con il Sm-EDTMP arricchito con prodotti di degradazione della radiolisi.

In studi sul potenziale carcinogenico dell’EDTMP, si sono sviluppati, con alte dosi nei ratti, degli ostreosarcomi. In assenza di proprietà genotossiche, questi effetti possono essere imputati alle proprietà chelanti dell’EDTMP che provoca delle alterazioni del metabolismo osseo.

Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto di QUADRAMET sulla fertilità.

Dosimetria:

Le dosi stimate di radiazioni assorbite in media da un paziente adulto in seguito ad un’iniezione IV di QUADRAMET sono indicate nella Tabella 3. Le stime della quantità di radiazioni erano basate su studi clinici di biodistribuzione che utilizzavano metodi per il calcolo della dose di radiazioni messi a punto dal Medical Internal Radiation Dose (MIRD) Committee della Società di Medicina Nucleare.

Dato che QUADRAMET è escreto nelle urine, l’esposizione alla radiazione era basata su un intervallo di svuotamento vescicale di 4,8 ore. Le stime della dose di radiazione per il midollo e per l’osso assumevano come base che la radioattività è depositata alla superficie dell’osso, in accordo con gli autoradiogrammi di campioni ossei presi da pazienti ai quali era stato somministrato QUADRAMET.

La dose di radioattività assorbita da organi specifici, che possono non essere l’organo bersaglio della terapia, può essere influenzata in misura significativa dalle alterazioni patofisiologiche provocate dal processo della malattia. Questo dovrebbe essere tenuto presente nell’utilizzazione dei seguenti dati:

	TABELLA 2: DOSI DI RADIAZIONI ASSORBITE
Organo		Dose assorbita per attività iniettata (mGy/MBq)
Ghiandola surrenale		0,009
Cervello		0,011
Torace		0,003
Cistifellea		0,004
Parete del colon ascendente		0,005
Parete del colon discendente		0,010
Intestino tenue		0,006
Parete miocardica		0,005
Reni		0,018
Fegato		0,005
Polmoni		0,008
Muscolo		0,007
Ovaie		0,008
Pancreas		0,005
Midollo rosso		1,54
Superfici dell’osso		6,76
Pelle		0,004
Milza		0,004
Stomaco		0,004
Testicoli		0,005
Timo		0,004
Tiroide		0,007
Parete della vescica		0,973
Utero		0,011
Dose efficace (mSv/MBq)		0,307

Per questo prodotto la dose efficace equivalente risultante da un’attività iniettata di 2590 MBq (70 mCi) è di 796 mSv.

Per un’attività iniettata di 2590 MBq, la dose tipica di radiazione all’organo bersaglio, le metastasi ossee è di 86,5 Gy e la dose tipica di radiazione agli organi critici sono: superficie dell’osso normale 17,5 Gy, midollo rosso 4,0 Gy, parete della vescica 2,5 Gy, reni 0,047 Gy e ovaie 0,021 Gy.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

EDTMP totale (come EDTMP.H2O); calcio-EDTMP sale sodico (come Ca); sodio totale (come Na); acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Un giorno dal tempo di attività di riferimento indicato sull’etichetta.

Da usare entro 6 ore dallo scongelamento. Dopo lo scongelamento, non ricongelare.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

QUADRAMET è consegnato congelato in ghiaccio secco.

Conservare in freezer atemperatura compresa fra -10°C e -20°C nella confezione originale.

I procedimenti di conservazione devono essere in accordo alle norme nazionali per i materiali radioattivi.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flacone di vetro trasparente da 15 ml del tipo I della Farmacopea Europea, chiusa con un tappo di clorobutile/gomma ricoperto da uno strato di Teflon e da un sigillo flip-off di alluminio.

Ogni flacone contiene da 1,5 ml (2 GBq alla calibrazione) a 3,1 ml (4 GBq alla calibrazione) di soluzione iniettabile.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

La somministrazione di radiofarmaci crea dei rischi per le altre persone a causa delle radiazioni esterne o della contaminazione attraverso le urine, il vomito etc. Dovranno quindi essere adottate le necessarie misure di protezione dalle radiazioni secondo la regolamentazione nazionale. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

CIS bio international

Boîte Postale 32

F- 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex

FRANCIA

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AIC N. 033111016

EU/1/97/057/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 05.02.1998

Data dell'ultimo rinnovo: 05.02.2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Conforme alla decisione EMEA 12/12/2007